Structure et Fonctions et utilisation clinique de l’Albumine

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L’albumine est la protéine la plus abondante du plasma chez les vertébrés. C’est une des premières protéines à avoir été identifiée. La variation de la concentration sanguine en albumine est utilisée depuis longtemps comme critère de diagnostic pour les maladies rénales et hépatiques mais aussi pour la malnutrition. Elle était également utilisée en chirurgie pour traiter les chocs et traumatismes. Les fonctions de l’albumine sont très variées et sont principalement liées à son large panel de ligands avec lesquels elle est capable d’interagir.


Étant l’une des protéines les plus abondantes chez l’homme et d’autres mammifères, l’albumine joue un rôle crucial dans le transport de diverses molécules endogènes et exogènes et le maintien de la pression osmotique colloïde du sang. Ce n’est pas seulement le participant passif mais aussi le participant actif des processus pharmacocinétiques et toxicocinétiques possédant un certain nombre d’activités enzymatiques. Un groupe thiol libre de la molécule d’albumine détermine la participation de la protéine aux réactions d’oxydoréduction. Son activité ne se limite pas à l’interaction avec d’autres molécules entrant dans le sang : son interaction avec les cellules du sang, les vaisseaux sanguins et aussi en dehors du lit vasculaire est d’une grande importance physiologique. Cette entrée contient des données sur les propriétés enzymatiques, inflammatoires et antioxydantes de l’albumine sérique.

I. Propriétés de l’Albumine

1. Structure générale

C’est en 1975 que la séquence peptidique complète de l’albumine a été reportée. L’albumine a une masse moléculaire de 66 438 Da et se compose d’une unique chaîne polypeptidique de 585 acides aminés. C’est une protéine non glycosylée contrairement à la plupart des protéines plasmatiques. En cristallographie aux rayons X, elle a une forme de cœur ou de triangle équilatéral de 80 Å avec une épaisseur d’environ 30 Å. Avec ses 17 ponts disulfures, elle s’organise en trois domaines, possédant chacun deux sous-domaines A et B. Les sous-domaines sont formés de trois hélices alpha séparés par des brins simples. Les domaines adjacents sont connectés entre eux par des portions hélicoïdales.

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https://www.mdpi.com/encyclopedia/encyclopedia-01-00009/article_deploy/html/images/encyclopedia-01-00009-g001.pngFigure 1. La structure de l’albumine sérique. Les domaines I, II et III sont représentés respectivement en violet, bleu et vert ; Chaque domaine se compose de deux sous-domaines A et B. La molécule d’albumine ne contient pas de feuillets , les hélices sont présentées sous forme de cylindres. Pour créer la figure, une structure tridimensionnelle d’albumine sérique humaine de la base de données PDB, code 3JQZ, qui a été utilisée (Hein, K.L. et al, 2010).

L’albumine humaine possède 35 résidus cystéine, dont une seule, en position 34 ne forme pas de pont disulfure (Figure 1). Cette cystéine présente donc un groupement thiol libre (-SH), qui compte quantitativement pour 80% des thiols du plasma. Ce thiol de l’albumine est majoritairement sous forme réduite, avec une très faible proportion sous forme disulfure en liaison avec d’autres petites molécules possédant un groupement thiol telles que des cystéines ou du glutathion. La forme dimérique de l’albumine, formée par pontage des Cys34 de deux monomères, est un marqueur du stress oxydant.

2. Synthèse de l’Albumine

L’albumine humaine est synthétisée à partir d’un gène unique situé sur le chromosome 4, dont les deux allèles s’expriment de manière codominante. Il existe un rare polymorphisme génétique de l’albumine, mais les variants qui en résultent sont bénins, et n’entraînent donc pas de pathologie. L’albumine représente plus de 60% des protéines plasmatiques avec une valeur moyenne de 42 g/L et variant entre 35 et 50 g/L. Chaque jour, entre 10 et 15 g d’albumine est synthétisée au niveau des polysomes des hépatocytes. Parmi toutes les protéines synthétisées par le foie, l’albumine en représente 10%. Entre 60 et 70% de l’albumine synthétisée est distribuée dans les tissus, tels que les muscles et la peau, le reste étant retenu au niveau plasmatique. La durée de vie de l’albumine est de 21 jours en moyenne. Les modifications de l’albumine, par exemple par glycation peuvent favoriser sa dégradation par les lysosomes.

3. Fonctions de l’Albumine

A. Le maintien de la pression oncotique

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L’albumine a plusieurs rôles au sein de l’organisme. Sa première fonction est d’assurer 80% de la pression oncotique du plasma (pression osmotique qui attire l’eau vers les protéines). D’une part, elle contribue avec les autres globulines à la pression de van’t Hoff (pression osmotique exercée par les protéines) par sa masse. D’autre part, elle assure par son faible point isoélectrique, la quasi-totalité de l’effet Donnan (pression osmotique due aux charges électriques portées par les protéines) par sa charge négative. Cette charge négative attire le sodium et permet également à l’albumine de retenir l’eau.

L’albumine jouerait également le rôle de tampon du pH plasmatique, mais cette affirmation a été ensuite contredite par d’autres auteurs. L’albumine peut aussi agir sur l’intégrité vasculaire. En effet, elle peut se fixer à la matrice interstitielle et au sous-endothélium vasculaire. Elle peut ainsi diminuer le passage de différentes substances (ions, peptides, acides gras) à travers l’endothélium, mais aussi de manière indirecte en retenant certaines molécules (espèces oxydantes, métaux, sodium…). Outre cette action sur la perméabilité vasculaire, cette capacité de liaison à un large panel de molécules confère à l’albumine de nombreuses autres fonctions, telles que le transport, la détoxification ou encore la défense antioxydante.

B. La liaison aux différends ligands

Les nombreuses fonctions de l’albumine, dont ses rôles de protection de transport sont dus à sa capacité à lier une multitude de petites molécules. On la compare souvent à une éponge ou un bateau marchand de la circulation sanguine. L’albumine a une structure flexible qui lui permet de s’adapter à plusieurs ligands qui se lie au niveau de nombreux sites localisés dans ses trois domaines. Elle interagit avec un large spectre de composés endogènes et exogènes, hydrophobes pour les plus affins. Les acides gras, les ions métalliques, certains métabolites, et médicaments font partie de ces composé. Les deux principaux sites de liaison de l’albumine à ses ligands sont situés dans les cavités hydrophobes des sous-domaines IIA et IIIA, respectivement connus sous le nom de sites de Sudlow I et II. La structure tertiaire de l’albumine humaine cristallisée est illustrée ci-après.

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Le site I lie généralement les molécules hétérocycliques ainsi que les acides dicarboxyliques. Ce site s’adapte à la liaison de plusieurs composés, dont plusieurs médicaments, avec une affinité relativement haute. Il est assez large et peut accueillir des composés tels que la bilirubine et les porphyrines. Le site II en revanche est plus petit et moins flexible, avec des liaisons plus stéréospécifiques. L’albumine peut également lier des molécules de manière covalente par sa Cystéine 34. Il peut s’agir de petites molécules thiolées comme vu précédemment, ou des médicaments qui se lient en formant un pont disulfure.

C. Rôle protecteur

C.1. La sequestration des molécules toxiques

La bilirubine est un pigment jaune orangé toxique formé par la dégradation de l’hémoglobine dans la rate par l’hème-oxygénase. L’albumine a un rôle clé dans le transport et la séquestration de la bilirubine qu’elle lie sur un site primaire dans le sous-domaine IIA (Ka de l’ordre de 108 M-1) et deux sites secondaires au niveau des sous-domaines IB et IIIA. La bilirubine est donc transportée par l’albumine jusqu’au foie où elle sera dégradée et excrétée dans la bile. La liaison de la bilirubine à l’albumine permet sa photo-isomérisation et lui enlève ainsi son caractère neurotoxique. L’hématine, combinaison de la protoporphyrine de l’hémoglobine avec un atome de fer à l’état ferrique, est aussi transportée par l’albumine et libérée au niveau du foie pour sa dégradation, en cas de saturation de son transporteur l’hémopexine.

De nombreuses toxines exogènes sont également séquestrées par l’albumine. Certaines se lient de manière covalente à l’albumine qui les rend ainsi inoffensives. C’est par exemple le cas du benzène qui devient un groupement S-phényl en se liant à la Cys34 de l’albumine. De façon similaire, l’aflatoxine G1, une toxine de champignons cancérigène pour l’homme retrouvée dans les produits agricoles, se lie aux lysines de l’albumine.

C.2. Fonction antioxydante

Les espèces oxydantes et réductrices sont toutes deux nécessaires au maintien de l’homéostasie redox, indispensable à la survie des cellules. Lors de la respiration mitochondriale, l’oxygène est l’accepteur final des électrons, à partir duquel se forment des composés fortement oxydants, appelées espèces réactives de l’oxygène (ERO) ou ROS (reactive oxygen species en anglais). Il s’agit du peroxyde d’hydrogène (H2O2) ou des espèces radicalaires telles que l’anion superoxyde ou le radical hydroxyle.

Il existe d’autres pro-oxydants appelées espèces réactives de l’azote (RNS en anglais), telles que le monoxyde d’azote NO produit par des enzymes telles que la NAPDH oxydase ou l’oxyde nitrique synthases (NOS en anglais). La défense antioxydante se compose principalement du glutathion (un tripeptide comportant une cystéine, noté GSH dans sa forme réduite), mais aussi d’enzymes que sont la superoxyde dismutase (SOD), la catalase, l’hème oxygénase, et la peroxydase. L’albumine intervient plutôt comme un antioxydant de type «scavenger» qui va limiter les dommages causés par les ROS et RNS. Ces propriétés antioxydantes s’expliquent par la configuration tertiaire spécifique de la protéine ainsi que sa structure primaire L’oxyde nitrique peut se fixer à la cystéine 34 par addition électrophile de sa forme nitrosonium (NO+).

On voit ainsi qu’en liant des composés oxydants, l’albumine participe à la défense antioxydante mais elle possède également une fonction de protection en retenant des composés nocifs. L’extrémité N-terminale de l’albumine lie les ions Cu(II) mais aussi les ions Fe(II), qui peuvent, s’ils sont libres, participer à la formation d’espèces radicalaires très délétères. Ce rôle de scavenger, est également lié aux résidus méthionine de l’albumine, sensibles à l’oxydation, et formant le plus souvent la méthionine sulfoxyde.

En liant les acides gras polyinsaturés, l’albumine permet également de limiter indirectement les dommages oxydatifs (Figure 2). La Cys34 de l’albumine est considérée comme le facteur prépondérant de la propriété antioxydante. Elle peut aussi être oxydée par ces composés qui vont alors induire la formation d’un acide sulfonique ou sulfinique de manière irréversible. La Cys34 est un bon indicateur pour l’évaluation du stress oxydatif au sein de la circulation.

Albumine dans les états infectieux graves - ScienceDirect

Figure 2. Les principaux sites de l’albumineLes sites impliqués dans son activité antioxydante (Met et extrémité N-ter en bleu), et les sites impliqués dans la liaison aux acides gras polyinsaturés (en violet). © Roche, M. et al, 2008.

D. Fonction de Transport

D.1. Liaisons aux molécules endogènes

Outre sa fonction de séquestration, l’albumine transporte d’autres molécules. Les acides gras à longue chaîne figurent parmi les ligands naturels de l’albumine les plus affins. Ils se lient au niveau de 7 sites différents avec des affinités (Ka) de l’ordre de 107 à 108 M-1. Trois d’entre eux se situent dans les sites de Sudlow. En particulier, la région de l’albumine englobant les résidus 377 à 582, comprenant une partie du domaine II et l’ensemble du domaine III, est considérée comme le principal site de liaison pour les acides gras à longue chaîne. Plus précisément, le rôle clé de R410 (Site de Sudlow II) et K525 (domaine IIIB) pour la liaison des acides gras a été rapporté. L’acide gras majoritaire lié à l’albumine est l’acide palmitique. Les interactions hydrophobes sont les principales forces impliquées dans la liaison de l’albumine aux molécules organiques anioniques telles que les acides gras.

Ces liaisons s’accompagnent d’une faible variation d’enthalpie, et d’une augmentation de l’entropie, probablement due à la libération de l’eau lors de la formation du complexe anion-protéine. De par sa capacité de liaison aux acides gras, l’albumine a un rôle régulateur dans la lipolyse. Elle active notamment la libération d’arachidonate par les macrophages. La thyroxine (T4) une hormone thyroïdienne, ainsi que les hormones stéroïdiennes telles que le cortisol, la progestérone, la testostérone ou l’aldostérone sont également transportées par l’albumine. L’albumine assure également le transport de minéraux (calcium, magnésium, chlorure, zinc, cuivre II) et vitamines (C, D3, B9, B12).

D.2. Le transport des médicaments

Outre le transport de molécules endogènes, l’albumine lie également des molécules exogènes, et améliore ainsi leur biodistribution et leur biodisponibilité. C’est notamment le cas de certains médicaments. En retenant ces derniers dans la circulation, l’albumine permet de contrôler leur concentration en forme libre et active, jouant ainsi un rôle de réservoir qui permet leur action prolongée. Certains peuvent se lier de manière covalente à la Cys34 de l’albumine tels que le cisplatine utilisé dans le traitement du cancer, la D-pénicillamine (un antirhumatismal) et la N-acétyl-cystéine prescrite en cas de bronchite.

L’albumine transporte également la warfarine (anticoagulant), la pénicilline (antibiotique), ou le diazépam (anxiolytique et sédatif). La liaison de ces molécules à l’albumine étant réversible, elle permet de réguler leur absorption, leur distribution, leur métabolisme, leur excrétion ou leur toxicité. Concernant les traitements antidiabétiques, nous avons abordé précédemment le cas de l’insuline détémir, du liraglutide ou du sémaglutide qui se lient à l’albumine via leur acide gras et sont de cette façon libérés progressivement dans la circulation, prolongeant ainsi leur durée de vie et d’action.

Certains contextes peuvent favoriser des modifications structurales et fonctionnelles de l’albumine, tels que le tabagisme, le vieillissement, certaines maladies neurodégénératives, ou l’insuffisance rénale du fait de l’accumulation de substances nocives. Dans le cas du diabète, c’est la glycation, qui est le principal phénomène affectant l’intégrité structurale et fonctionnelle de l’albumine, induisant notamment une altération de ses propriétés de liaison à plusieurs ligands.

II. Albumine et maladies

Le lien entre le taux d’albumine et les maladies est de plus en plus étudié. Par exemple, une hypoalbuminémie est associée à un risque plus élevé d’apparition de maladies cardiovasculaires. Des études ont également montré qu’un taux d’albumine supérieur à 48 g/L est associé à une mortalité six fois moindre par rapport à un taux inférieur à 40g/L. Cette correspondance entre taux d’albumine et santé montre bien le rôle essentiel de cette abondante protéine qui assure une multitude de fonctions bénéfiques au sein de l’organisme. Dans la bisalbuminémie, on visualise une double bande à l’électrophorèse: il n’y a pas de conséquence clinique.  L’analbuminémie est une affection héréditaire rare. La concentration en calcium total est liée au taux d’albumine, son transporteur: l’hypoalbuminémie entraîne donc une hypocalcémie: le Calcium total est diminué, le Calcium ionisé est inchangé.

En clinique humaine, on n’observe pas d’augmentation du taux de l’albumine si ce n’est, de manière transitoire, dans les états d’hémoconcentration. La diminution du taux d’albumine s’observe dans les atteintes hépatiques (diminution de la synthèse), les états de dénutrition (apports insuffisants en protéines), dans les situations d’expansion des liquides biologiques (œdèmes, ascite) ainsi qu’au cours de pertes (syndrome néphrotique, brûlures étendues,..). Elle peut aussi résulter d’une perte importante due à une néphrose ou une gastroentéropathie. Au cours de la grossesse, le taux d’albumine plasmatique diminue par effet d’hémodilution.

III. Glycation de l’Albumine

L’albumine, de par son abondance dans le plasma, est très exposée à la glycation induite par le glucose ou autres composés réducteurs du sang. Le taux d’albumine glyquée est d’environ 10% en situation physiologique mais peut doubler voire tripler chez les personnes diabétiques.

1. Les modifications structurales de l’Albumine glyquée

Lors de la glycation, un certain nombre d’unités glucose ou d’autres espèces réductrices s’ajoutent secondairement au niveau des résidus de l’albumine, augmentant sa masse moléculaire globale. Les résidus de l’albumine concernés par la glycation sont les lysines et les arginines mais aussi la Cys34 du fait de leur caractère nucléophile. En particulier, la lysine 525 apparaît comme un site privilégié de la glycation, bien qu’elle ne soit que très peu exposée en surface. Les lysines en position 199, 281 et 439 sont également des sites principaux de la glycation in vivo. La glycation de l’albumine par le methylglyoxal cible plutôt les arginines. Il se forme alors un hydroimidazolone. L’arginine 410 est le site majeur de la réactivité du methylglyoxal. Il existe également des sites mineurs tels que les arginines 114, 160, 186, 208, 428.

La glycoxydation qui combine la glycation et des processus oxydatifs affecte également la Cys34 de l’albumine. La structure tertiaire de l’albumine est également altérée par la glycation. Après 3 semaines d’incubation de l’albumine avec du glucose (35 mM), le repliement peut être altéré et on observe alors une forme proche de l’état appelé « globule fondu » correspondant à une certaine désorganisation du repliement. La formation d’agrégats de haut poids moléculaire permet la stabilisation de la forme glyquée de l’albumine. Cette augmentation de la stabilité de la protéine due à la glycation pourrait avoir un impact sur sa durée de vie et augmenter le temps de résidence de l’albumine glyquée dans le système circulatoire.

Toutes ces modifications peuvent affecter les nombreuses fonctions de l’albumine, qui contribuent au maintien de l’homéostasie. Chez les personnes diabétiques, le taux élevé d’albumine glyquée, est associée aux nombreuses complications du diabète (maladies rénales, ou cardiovasculaires).

2. Conséquences physiologiques de la glycation de l’Albumine

En affectant sa structure, la glycation peut impacter de façon plus ou moins sévère les différentes propriétés de l’albumine selon les sites concernés par la modification. Cette glycation, augmentée dans la physiopathologie du diabète altère notamment les capacités antioxydantes de l’albumine. En effet, la Cys34, élément clé de cette fonction antioxydante, est également sensible à la glycation et à la glycoxydation. Cette altération de la capacité antioxydante due à la glycation de l’albumine chez les personnes diabétiques peut être prévenue par la metformine, qui est le traitement oral le plus courant.

La glycation de l’albumine intervient dans la pathogénèse des complications rénales, micro- et macrovasculaires associées au diabète. De manière plus générale, les AGE de l’albumine, comme les autres AGE, constituent un facteur majeur du risque cardiovasculaire en induisant notamment une dysfonction endothéliale, une rigidification des vaisseaux due à l’altération du collagène, un stress oxydant et une inflammation dues à l’activation des récepteurs RAGE.  Ainsi, la glycation fait basculer l’albumine d’un rôle protecteur à un rôle délétère. Les modifications structurales de l’albumine par la glycation affectent également ces propriétés de transport de ligands endogènes et exogènes.

3. Effets de la glycation de l’Albumine sur son interaction avec les ligands

La capacité de liaison de l’albumine à ses ligands dépend de la structure particulière de ces nombreux sites de liaison. La fixation d’un sucre au niveau de ces derniers peut modifier la conformation mais aussi la flexibilité des domaines et altérer ainsi les propriétés de liaison de l’albumine. De plus, les changements conformationnels retrouvés chez les AGE peuvent entraîner une réduction de l’accessibilité des sites situés à l’origine en surface.
Ainsi, l’albumine voit son affinité pour plusieurs ligands drastiquement diminuée par la glycation. Il s’agit par exemple des acides gras à longue chaîne et de la bilirubine. L’altération de l’affinité de l’albumine pour plusieurs ligands après glycation in vivo ou in vitro montre que les principaux résidus glyqués tels que les lysines 199 ou 525 sont impliqués dans ces liaisons.

En effet, ces résidus sont situés à proximité des sites connus de liaison aux médicaments notamment les sites de Sudlow. Par exemple, la glycation diminue l’affinité de l’albumine pour le kétoprofène, un anti-inflammatoire non stéroïdien qui se lie sélectivement au niveau du site de Sudlow II mais aussi au site I.  Les formes glyquées de l’albumine présentent également une affinité réduite pour le tolbutamide et l’ibuprofène dans les sites I et II. L’albumine glyquée, in vivo ou in vitro avec du glucose ou du methylglyoxal présente également une baisse de son affinité pour la warfarine et le kétoprofène.

En affectant sa structure primaire et tertiaire, la glycation de l’albumine altère ses propriétés d’interaction avec ses ligands. L’albumine n’est pas la seule protéine ayant une fonction de transport plasmatique. Par exemple l’hémoglobine transporte le dioxygène sur les ions ferreux de ses quatre groupements prosthétiques, la transferrine transporte le fer. Un autre transport, celui du cholestérol, est assuré par les lipoprotéines qui circulent dans le plasma, comme cela a été décrit précédemment. Parmi celles-ci, les HDL présentent le plus grand intérêt thérapeutique car elles sont antiathérogènes. Les propriétés des HDL sont très majoritairement attribuées à l’apolipoprotéine A1 (ou ApoA1), principale protéine qui les compose. L’ApoA1 est une protéine très importante dans la structure et la fonction des HDL, et est également sujette à la glycation chez le sujet diabétique.

Références

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