Activités armées sur le territoire de la RDC (RDC vs Uganda) : Aperçu de l’affaire

La prostaglandine E2 (PGE2) est un médiateur lipidique dérivé de l’acide gras arachidonique. En tant que facteur inflammatoire essentiel, la PGE2 a un impact critique sur la régulation immunitaire via la voie des récepteurs prostanoïdes E (EP). Les cellules T, y compris les sous-ensembles de cellules T CD4+ et CD8+, jouent un rôle crucial dans la réponse immunitaire adaptative. Des études antérieures ont montré que la PGE2 est impliquée dans la régulation de la différenciation des cellules T CD4+ et de la production de cytokines inflammatoires via la voie des récepteurs EP, affectant ainsi le développement de maladies médiées par les cellules T CD4+. Dans cette revue, nous résumons la voie de signalisation de la PGE2 et décrivons la relation entre la PGE2 et la différenciation des cellules T. Par conséquent, cette revue peut fournir des preuves importantes pour les thérapies immunitaires et peut même promouvoir le développement de biomédicaments.

Voir l’article original : Yang An, Jiameng Yao, Xiaoyin Niu, “The Signaling Pathway of PGE2 and Its Regulatory Role in T Cell Differentiation”, Mediators of Inflammation, vol. 2021, 9087816, 2021. DOI : 10.1155/2021/9087816

La prostaglandine (PG) est une famille de médiateurs lipidiques dérivés de l’acide gras arachidonique (AA). En raison des différences dans leurs structures moléculaires, les PG ont été classés en neuf groupes, dont PGA, PGB, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI et PGJ. Parmi ces molécules, la PGE₂ est une sorte de facteur inflammatoire qui a été intensivement étudié. Bien que la PGE₂ ait une demi-vie courte et un taux de dégradation de 90 % dans la circulation pulmonaire [1], elle joue un rôle important dans la médiation de l’inflammation et de multiples processus physiologiques [2]. La PGE₂ fonctionne grâce aux récepteurs prostanoïdes E (EP), qui comprennent quatre types de récepteurs couplés aux protéines G liés à la membrane, nommés EP1 à EP4, médiateurs de la voie de signalisation multiple. À ce jour, une série d’études a démontré que la PGE₂ régule la différenciation, la maturation et l’activation des cellules immunitaires, en particulier des cellules T [3, 4].

En tant que composants essentiels du système immunitaire adaptatif, les lymphocytes T sont principalement divisés en lymphocytes T auxiliaires CD4⁺ (Th) et en lymphocytes T cytotoxiques CD8⁺ (CTL) [5]. Après stimulation, les cellules T CD4⁺ peuvent se différencier en une variété de sous-ensembles effecteurs, y compris les cellules Th1 classiques et les cellules Th2, les cellules Th17 définies par la suite, les cellules folliculaires auxiliaires T (Tfh) et les cellules T régulatrices induites (iTreg). Les cellules Th1 sont caractérisées par leur sécrétion d’IFN-γ et sont impliquées dans l’immunité cellulaire, tandis que les cellules Th2 produisent de l’IL-4, IL-5, IL-10 et IL-13 et sont nécessaires à l’immunité humorale et aux réactions allergiques.

Les cellules Th17 sécrètent principalement IL-17A, IL-17F, IL-21 et IL-22 et médient la réponse inflammatoire. Les cellules Tfh sont un nouveau sous-ensemble de cellules T auxiliaires qui produisent de l’IL-21 et régulent la maturation des réponses des cellules B. Les cellules Treg sont caractérisées par l’expression du facteur de transcription forkhead (Foxp3) et jouent un rôle essentiel dans le maintien de l’homéostasie immunitaire en supprimant ces réponses des lymphocytes T effecteurs [6]. Les CTL jouent leur rôle en tuant directement les cellules infectées et les cellules cancéreuses. Dans cette revue, nous fournissons un aperçu général du métabolisme de la PGE₂, des voies de signalisation des EP et du rôle régulateur de la PGE₂ dans la différenciation des cellules T.

I. Synthèse et métabolisme de PGE₂

Les prostaglandines sont dérivées de l’AA et synthétisées principalement par la voie de la cyclooxygénase (COX) (Figure 1). Lorsque les cellules sont endommagées ou stimulées, l’AA est libéré des phospholipides de la membrane plasmique [7]. Les AA libres peuvent être modifiés en prostaglandines ou en leucotriènes [8]. Pour la synthèse des prostaglandines, l’AA libéré des membranes est oxydé par les enzymes cyclooxygénases COX-1 et COX-2 [9,10]. L’effet enzymatique des enzymes COX sur l’AA implique deux étapes, l’une est l’oxydation de l’AA pour former la prostaglandine G₂ (PGG₂), et l’autre est la réduction de PGG₂ pour former la prostaglandine H2 (PGH₂). Selon les enzymes spécifiques, la PGH₂ peut être modifiée en cinq prostaglandines différentes, dont PGD₂, PGI₂, PGF_2α, PGE₂ et le thromboxane A₂ (TXA₂) [2,7]. La synthèse de PGE₂ via COX est médiée par trois enzymes distinctes, la PGE synthase cytosolique (cPGES), la PGE synthase-1 microsomale (mPGES-1) et la mPGES-2 [2].

Figure 1. Le processus de synthèse de PGE₂. L’acide arachidonique est libéré de la membrane par la phospholipase A₂. Les cyclooxygénases (COX-1 et COX-2) produisent de la prostaglandine H₂ (PGH₂) à partir de l’acide arachidonique. La PGH₂ est produite par la prostaglandine synthase pour produire PGI₂, PGD₂, PGE₂ et PGF_2α.

Presque tous les types de cellules et de tissus peuvent sécréter des PG. Cependant, lorsque les PG sont sécrétées, elles sont rapidement dégradées par le poumon ou le foie. Le poumon est le principal organe impliqué dans le métabolisme de la PGE₂ [11, 12]. Le métabolisme de la PGE₂ se produit principalement via trois mécanismes, conduisant au métabolite inactif : (i) la 15-hydroxyprostaglandine déshydrogénase (15-PGDH) convertit un groupe 15-hydroxyle en un groupe céto pour le métabolisme ; (ii) la 9-cétoréductase réduit la 9-cétone en hydroxyle; et (iii) une chaîne latérale est inactivée par -oxydation et/ou ω-hydroxylation. Les métabolites finaux de la PGE₂ sont éliminés du corps dans les urines. Les effets de la PGE₂ sont régulés par l’équilibre entre sa synthèse régulée par la COX-2 et la dégradation induite par la 15-PGDH [13].

1. Signalisation PGE₂ et récepteurs EP

Une fois la PGE₂ synthétisée dans le cytoplasme, elle diffuse hors de la cellule par diffusion facilitée. La PGE₂ étant rapidement dégradée, elle se distingue des hormones typiques qui agissent sur des tissus cibles distants mais ne peuvent être produites et libérées que localement. Après avoir été sécrété par les cellules, le médiateur lipidique se lie aux récepteurs membranaires, active les voies de signalisation en aval et exerce des effets biologiques [14].

La PGE₂ émet des signaux via quatre récepteurs couplés aux protéines G morphologiquement distincts, à savoir EP1, EP2, EP3 et EP4, et déclenche des voies de signalisation divergentes (Figure 2), assurant ainsi la médiation de ses diverses fonctions biologiques. Les ARNm des récepteurs EP présentent également des schémas d’expression différents dans un certain nombre de tissus, et l’activation de chaque sous-type de récepteur conduit à des conséquences fonctionnelles distinctes [15]. EP3 et EP4 sont des récepteurs de haute affinité et sont exprimés dans tous les tissus humains, alors que l’activation de EP1 et EP2 ne se produit que dans quelques organes et nécessite des niveaux significativement plus élevés de PGE₂ [16].

_{Figure 2. La voie de signalisation de la PGE2: Le diagramme schématique montre la voie de signalisation en aval de PGE2. Le médiateur lipidique active ou inhibe la cellule cible via quatre récepteurs EP, EP1, EP2, EP3 et EP4. Différents récepteurs activent différentes voies de signalisation qui sont connectées dans un réseau dans la cellule et coopèrent les unes avec les autres dans les processus vitaux.}

Les récepteurs EP sont également exprimés sur diverses membranes cellulaires immunitaires. EP2 et EP4 sont les principaux récepteurs de PGE₂ impliqués dans la régulation de la différenciation des cellules T CD4⁺ [17]. En se couplant avec la protéine G activée, il stimule l’adénylate cyclase (AC) pour activer la voie de signalisation AMPc/protéine kinase A (PKA)/protéine de liaison à l’élément sensible à l’AMPc (CREB) et les molécules en aval pour participer à la médiation des réponses pro-inflammatoires et à l’inhibition Activité PGE₂ [18]. Il est bien connu que la transduction du signal clair des EP est bénéfique pour les stratégies thérapeutiques contre les maladies liées au système immunitaire.

2.2. Récepteur EP1

Chez l’homme, le récepteur EP1 a la plus faible affinité pour la PGE₂ [19] et se couple à une sous-unité alpha Gq (Gαq). La PGE₂ peut entraîner une contraction des muscles lisses à travers ce complexe. Le récepteur EP1 unique humain se compose de 402 résidus d’acides aminés, tandis que le récepteur EP1 unique de rat se compose de 405 résidus d’acides aminés. Le récepteur EP1 possède 7 domaines transmembranaires hydrophiles. Un résidu arginine existe dans le 7ème domaine, et ce résidu est un site de liaison PGE important. La phosphorylation de la PGE₂ dépend de la protéine kinase dépendante de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et de la protéine kinase C (PKC).

La sous-unité Gαq active la phosphoinositide-phospholipase C (PLC) et conduit finalement à une élévation du Ca²⁺ intracellulaire et à l’activation de la PKC, médiant la transcription du gène par l’activation du facteur nucléaire des cellules T activées (NFAT), du facteur nucléaire-kappaB (NF -κB), et les voies de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) [16]. L’ARNm du récepteur EP1 est fortement exprimé dans les reins, les poumons et l’estomac [15]. Il n’a pas été démontré que EP1 joue un rôle significatif dans l’immunité innée mais participe au contrôle de la différenciation des cellules T [2, 4].

2.3. Récepteur EP2

Le récepteur EP2 humain est constitué de 358 acides aminés [20]. Ce récepteur est couplé à une sous-unité alpha Gs (Gαs). La longue queue C-terminale du récepteur EP1 contient de la sérine et de la thréonine, dont la phosphorylation dépend de la protéine kinase dépendante de l’AMPc [15, 21]. Les protéines Gs conduisent à une augmentation de l’AMPc et à l’activation de la PKA. Une concentration élevée d’AMPc intracellulaire peut également activer à la fois la PKA et la protéine d’échange directement activée par l’AMPc (EPAC). Ensuite, EPAC phosphoryle le facteur de transcription CREB [22]. De plus, la signalisation du récepteur EP2 conduit à l’inhibition de la glycogène synthase kinase-3 (GSK-3), qui inhibe la translocation de la β-caténine dans le noyau [21].

Le récepteur EP2 participe à la plupart des effets immunorégulateurs de la PGE₂ dans les réponses immunitaires innées et adaptatives. Par exemple, la PGE₂ dans le surnageant des cellules cancéreuses de la thyroïde inhibe l’activité des cellules NK via les récepteurs EP2 et EP4 [23]. De plus, la PGE₂ favorise la croissance des neurites et supprime la prolifération cellulaire en activant le sous-type de récepteur EP2, et la voie de signalisation de l’AMPc est impliquée dans la différenciation induite par la PGE₂ des cellules NSC-34 [24].

2.4. Récepteur EP3

Le récepteur EP3, composé de 365 résidus d’acides aminés, est un récepteur EP abondamment et largement exprimé [15]. EP3 contient également deux sites de phosphorylation de protéine kinase dépendante de l’AMPc. EP3 est le seul récepteur EP qui comprend plusieurs variantes (α, β et γ). Lors de la transcription de la séquence codante EP3, plusieurs types de spliceosomes d’ARNm sont produits. La différenciation de ces spliceosomes entraîne une modification de la queue C-terminale [25]. Il convient de noter que ces variants ont une affinité similaire pour la PGE₂, mais ils ont des voies de transduction du signal, des modèles d’expression relatifs et des propriétés de désensibilisation différents [2]. EP3α et EP3β sont couplés à Gi et inhibent l’adénylyl cyclase (AC) ou cAMP, tandis que EP3γ est couplé à Gs ou Gi et stimule la production d’AMPc. Par conséquent, une concentration élevée de PGE₂ inhibe AC, tandis qu’une faible concentration de PGE₂ active AC [26].

L’ARNm EP3 peut être détecté dans presque tous les tissus. La signalisation EP3 participe à de nombreux processus métaboliques. L’inhibition sélective d’EP3 pourrait être une approche potentielle pour réduire la douleur neuropathique chronique [27]. De plus, il a été rapporté que la signalisation EP3 est induite dans les placentas associée à des pertes de grossesse récurrentes inexpliquées [28].

2.5. Récepteur EP4

Le récepteur EP4 signale par une voie similaire à celle du récepteur EP2. Le récepteur EP4 est constitué de 513 acides aminés. Semblable à EP2, EP4 se couple à la protéine Gαs et active la voie cAMP/PKA. L’AMPc est rapidement dégradé par la phosphodiestérase pour limiter la durée du signal. La PKA phosphoryle ensuite les protéines cibles dans les cellules [29]. EP2 présente une sensibilité plus élevée et peut augmenter plus efficacement l’AMPc. Cependant, le récepteur EP4 a une plus grande affinité pour la PGE₂ que le récepteur EP2 [21]. Par rapport à EP2, EP4 remplit la fonction remarquable d’activer les voies de signalisation de la phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K). La phosphorylation qui s’ensuit est médiée par des récepteurs kinases couplés à G ou par la capacité de se lier à la protéine Gi [30, 31]. De plus, EP4 stimule également l’activation non canonique des voies PI3K-Akt (également connue sous le nom de protéine kinase B) et de la kinase régulée extracellulaire (ERK) [16, 29].

Parmi les quatre types de récepteurs EP, le maintien d’EP4 a reçu beaucoup d’attention [32]. L’interaction PGE₂-EP4 provoque une expansion des cellules souches spécifiques du muscle en déclenchant une voie cAMP/pCREB qui active le facteur de transcription induisant la prolifération Nurr1 [33]. En outre, l’activation d’EP4 peut médier de nombreuses réponses cellulaires, telles que la promotion de l’angiogenèse, de la prolifération, de la motilité et des métastases ou le retard de l’apoptose des cellules tumorales [32].

2.6. Effets de la PGE₂ sur les sous-ensembles de cellules T

La PGE₂ exerce de nombreux rôles immunorégulateurs complexes dans des conditions physiologiques et physiopathologiques [34, 35]. La PGE₂ influence la différenciation des cellules T effectrices, telles que Th1, Th2, Th17, Treg, Tfh et CTL [3] (Figure 3).

Figure 3 : Régulation des sous-ensembles de cellules T par PGE₂. PGE₂ active la différenciation des cellules Th1 en diminuant les niveaux d’AMPc ; La PGE₂ peut améliorer le rapport IL-4/IFN-γ dans la culture de cellules T CD4⁺ et régule la polarisation des cellules T CD4⁺ vers les cellules Th2 ; La PGE₂ favorise la différenciation des cellules T CD4⁺ naïves en cellules Th17 via le récepteur EP2 ou EP4 et la voie de l’AMPc ; PGE₂ peut favoriser la différenciation de Tfh ; PGE₂ supprime la voie EP/cAMP/PKA et inhibe la différenciation des cellules Treg ; La PGE₂ inhibe l’activité antivirale des CTL et la survie des patients recevant une immunothérapie anticancéreuse.

2.7. Cellules PGE₂ et Th1

Les cellules Th1 sécrètent principalement l’IFN-γ, l’IL-2 et le TNF-α, médiant les réponses immunitaires cellulaires et jouant un rôle régulateur clé dans la résistance aux infections bactériennes et virales. T-bet est le facteur de transcription clé de ce sous-ensemble de cellules T. Des expériences antérieures ont indiqué que la différenciation Th1 médiée par EP2 et EP4 est inhibée par les inhibiteurs de PI3K [36]. Cette voie de signalisation peut diminuer le niveau d’AMPc puis réduire l’inhibition médiée par l’AMPc des lymphocytes T, indiquant que la PGE₂ pourrait activer la différenciation des cellules Th1. D’autres recherches ont suggéré que la PGE₂ inhibe sélectivement la différenciation des cellules T CD4⁺ naïves en cellules Th1 et ont noté que la PGE₂ peut également diminuer la production d’IL-12 par les monocytes ou les cellules dendritiques, conduisant à un effet sur la prolifération et la différenciation des cellules Th1 [37,38].

2.8. Cellules PGE₂ et Th2

Les cellules Th2, qui médient l’immunité humorale, sécrètent principalement IL-4, IL-5, IL-10 et IL-13. GATA-3 est considéré comme le facteur de transcription crucial des cellules Th2, activant automatiquement son expression et entraînant des changements épigénétiques dans le groupe de cytokines Th2 (gènes IL4, IL5 et IL13) tout en supprimant les facteurs essentiels à la régulation de la voie Th1, tels que le transducteur de signal et activateur du facteur de transcription 4 (STAT4) et de la chaîne IL-12Rb2 [39]. La PGE₂ inhibe la production d’IL-4 et d’IL-5 par les clones Th2 [40]. Plus tard, Bao et al. ont découvert que la PGE₂ peut améliorer le rapport IL-4/IFN-γ dans la culture de cellules T CD4⁺ et polariser les cellules T CD4⁺ vers les cellules Th2 [41]. Ainsi, l’effet promoteur de la PGE₂ active principalement la différenciation des cellules Th2 via l’inhibition des cellules Th1.

9. Cellules PGE₂ et Th17

La différenciation des cellules Th17 nécessite RORγt, un facteur de transcription induit par le TGF-β en combinaison avec les cytokines pro-inflammatoires IL-6, IL-21 et IL-23, qui activent toutes la phosphorylation de STAT3. La différenciation des cellules T CD4⁺ naïves en cellules Th17 est médiée par le récepteur EP2 ou/et EP4 conduisant à la production d’AMPc. De plus, la PGE₂ augmente les concentrations d’IL-23R et d’IL-1βR. L’AMPc et d’autres cytokines induisent l’expression d’IL-23R via le récepteur EP2 [17,42].

Klasen et al. ont constaté que le niveau d’expression d’EP4 est significativement augmenté dans les cellules Th17 de patients atteints de spondylarthrite ankylosante (SA) par rapport à ceux d’individus sains ou de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) et que le niveau d’expression d’EP4 dans les cellules Th17 de patients atteints de SA a une corrélation positive avec l’activité de la maladie [43]. Lee et al. ont déclaré que la signalisation EP2/EP4 intrinsèque aux cellules T est essentielle dans la génération de cellules Th17 pathogènes induites par l’IL-23 et dans la pathogenèse du psoriasis [44].

10. Cellules PGE₂ et Tfh

Les cellules Tfh sont définies comme des cellules CD4⁺ T auxiliaires qui expriment CD40L, le récepteur de chimiokine 5 (CXCR5), la mort programmée 1 (PD-1) et un costimulateur de cellules T inductibles (ICOS). Bcl-6 est le facteur de transcription caractéristique des cellules Tfh [45]. Les cellules Tfh migrent dans les follicules et interagissent avec les cellules B spécifiques de l’antigène pour soutenir leur différenciation en cellules B mémoire ou en plasmocytes [46]. Les cellules Tfh peuvent sécréter l’IL-21, qui se lie à l’IL-21R à la surface des cellules B, aide à l’activation et à la prolifération des cellules B et induit la production d’auto-anticorps. L’IL-21 est un puissant facteur de différenciation pour les cellules B. Les anomalies ou l’hyperactivité des cellules Tfh peuvent provoquer un dysfonctionnement du système immunitaire, entraînant la survenue de maladies auto-immunes [47].

Une étude récente a montré que la PGE₂ peut faciliter le changement de classe d’anticorps dans les cellules B en induisant la différenciation des cellules Tfh [48]. Nous avons récemment découvert que la concentration sérique du métabolite de la prostaglandine E (PGEM) et la proportion de cellules Tfh sont augmentées dans le modèle murin d’arthrite induite par le collagène par rapport à celles des souris de type sauvage. De plus, il existe une corrélation positive entre la concentration de PGEM sérique et la population de cellules Tfh chez les patients atteints de PR, suggérant que la PGE₂ agit comme un régulateur positif du processus de différenciation Tfh [1]. Cependant, le mécanisme sous-jacent à la régulation de la différenciation de la Tfh par la PGE₂ reste à explorer.

11. Cellules PGE₂ et Treg

Les Tregs sont des cellules immunosuppressives qui participent principalement à l’homéostasie immunitaire en agissant comme une barrière majeure à une immunité efficace contre les tumeurs et en stérilisant l’immunité contre les infections virales chroniques [35]. La chaîne de l’IL-2 liée à la membrane est un marqueur des cellules Treg. Il existe deux cytokines essentielles, à savoir l’IL-2 et le TGF-β, qui entraînent la différenciation des cellules Treg des cellules T naïves. L’IL-2R est nécessaire à la fois pour la génération thymique et périphérique des cellules Treg.

Le TGF-β inhibe le recrutement de Dnmt1, la clé de maintenance de l’ADN méthyltransférase dont l’activité conduit probablement à l’extinction du gène Foxp3 nouvellement induit [49]. Foxp3 est un facteur de transcription spécifique qui régule le développement des cellules Treg et est essentiel pour la fonction immunosuppressive des cellules Treg, qui est initialement considérée comme un marqueur spécifique des cellules Treg. Il a été rapporté que la PGE₂ favorise la croissance des cellules Treg chez l’homme et la souris via le récepteur EP2 ou EP4 [50]. Étant donné que la PGE₂ peut supprimer efficacement la voie EP/cAMP/PKA, elle inhibe également la différenciation des cellules Treg. Il convient de mentionner que la signalisation PGE₂ via EP2 exprimée sur des cellules T CD4⁺ naïves humaines supprime la différenciation des Treg in vitro via la voie de signalisation cAMP-PKA [3].

Cependant, lorsque les UV ont été utilisés pour induire une réaction immunosuppressive, la PGE₂ a facilité une augmentation du nombre de cellules Treg. De plus, Kitipong et al. ont montré l’altération de l’effet immunosuppresseur des UV avec un antagoniste d’EP4 et l’inversion de l’altération de l’immunosuppression induite par l’indométacine par un agoniste d’EP4. Notamment, le traitement par un agoniste EP4 seul, sans irradiation UV, n’entraîne pas d’immunosuppression [50]. De plus, la PGE₂ inhibe l’expression et la production d’IL-27 en activant les cellules dendritiques conventionnelles in vivo et in vitro, inhibant ainsi la différenciation induite par l’IL-27 et la production d’IL-10 de CD4⁺CD49b⁺LAG-3⁺Foxp3^–Tr1 murins cellules [51]. Le déséquilibre Th17/Treg pourrait jouer un rôle dans la progression des maladies auto-immunes telles que la PR [52]; par conséquent, PGE₂ devrait devenir l’une des directions thérapeutiques.

12. CTL PGE₂ et CD8⁺

Les CTL, qui proviennent de cellules T CD8⁺ naïves, peuvent reconnaître spécifiquement les peptides antigéniques endogènes (c’est-à-dire le complexe MHC I) et induire l’apoptose des cellules cibles. Li et al. ont montré que le dysfonctionnement des lymphocytes T CD8⁺ est en corrélation avec les niveaux de PGE₂ chez les patients atteints d’hépatite B chronique. Les patients avec des niveaux élevés de PGE₂ avaient plus de cellules T CD8⁺ avec une expression de granzyme B remarquablement faible et une expression de perforine légèrement faible ; ces protéines sont deux molécules effectrices importantes pour l’activité antivirale des cellules T CD8⁺ chez les patients atteints d’hépatite B chronique [53]. Chen et al. ont montré que la PGE₂ supprime la fonction CTL spécifique à l’antigène épuisée et favorise l’apoptose des CTL.

La comodulation de la signalisation PGE₂ et PD-1 peut représenter une avenue thérapeutique puissante pour le traitement des infections virales chroniques [54]. Kim et al. ont démontré que l’expression élevée de mPGES1 est associée à une faible infiltration de cellules T CD8⁺ dans les mélanomes et à une faible survie des patients [55]. Cependant, les résultats concrets concernant la relation entre la différenciation PGE₂ et CTL font encore défaut. Notamment, des cellules T CD4⁺ ayant une activité cytotoxique (CTL CD4⁺) ont été observées dans diverses réponses immunitaires. Ces cellules sont caractérisées par leur capacité à sécréter le granzyme B et la perforine et à tuer les cellules cibles d’une manière restreinte au CMH de classe II. Les CTL CD4⁺ semblent être dérivés de différents types de cellules T CD4⁺, et plusieurs différences ont été observées au cours de leur différenciation [56]. Très probablement, la différenciation des CTL CD4⁺ peut être influencée par la PGE₂.

II. Conclusions et perspectives futures

Dans cette revue, nous mettons en évidence les rôles immunorégulateurs du médiateur lipidique PGE₂ dans le contrôle de la différenciation des cellules T. Le dérèglement de la différenciation des lymphocytes T conduit à la survenue de diverses maladies. Bien que la PGE₂ exerce des effets sur différents sous-ensembles de cellules T CD4⁺, son rôle dans les cellules Tfh et les cellules T CD8⁺ n’est pas bien connu. Les interactions sophistiquées entre la PGE₂ et les cellules T doivent encore être étudiées plus avant.

Différentes cellules peuvent sécréter ce médiateur lipidique, alors que toutes les cellules peuvent générer des réponses à la signalisation de la PGE₂ via les récepteurs EP. Surtout, l’étude des voies de signalisation de la PGE₂ peut contribuer à élucider davantage la pathogenèse des maladies, et le ciblage de la PGE₂ peut être utilisé pour développer des thérapies personnalisées pour la PR, la SA, la douleur neuropathique, les tumeurs, l’inflammation, etc. La PGE₂ peut être considérée comme le point d’intersection de différents systèmes humains. Ainsi, la compréhension de la voie de la PGE₂ donnerait de nouvelles perspectives pour la conception de thérapies plus efficaces pour les maladies immunitaires.

Références

1. G. Rao, Y.-z. Xu, H. Yang, S. Bing, and N. Xiaoyin, “Expression of PGE₂ and its correlation with Tfh in mice with collagen-induced arthritis(in Chinese),” Current Immunology, vol. 37, no. 4, pp. 301–307, 2017. View at: Google Scholar
2. G. J. Martínez-Colón and B. B. Moore, “Prostaglandin E2 as a regulator of immunity to pathogens,” Pharmacology & Therapeutics, vol. 185, pp. 135–146, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
3. H. Li, H. Y. Chen, W. X. Liu et al., “Prostaglandin E₂ restrains human Treg cell differentiation via E prostanoid receptor 2-protein kinase A signaling,” Immunology Letters, vol. 191, pp. 63–72, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
4. V. Sreeramkumar, M. Fresno, and N. Cuesta, “Prostaglandin E2and T cells: friends or foes?” Immunology and Cell Biology, vol. 90, no. 6, pp. 579–586, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
5. N. A. Reilly, E. Lutgens, J. Kuiper, B. T. Heijmans, and J. Wouter Jukema, “Effects of fatty acids on T cell function: role in atherosclerosis,” Nature Reviews. Cardiology, vol. 18, no. 12, pp. 824–837, 2021. View at: Publisher Site | Google Scholar
6. L. Zhou, M. M. Chong, and D. R. Littman, “Plasticity of CD4+ T cell lineage differentiation,” Immunity, vol. 30, no. 5, pp. 646–655, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
7. E. A. Dennis and P. C. Norris, “Eicosanoid storm in infection and inflammation,” Nature Reviews Immunology, vol. 15, pp. 511–523, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
8. D. Wang and R. N. Dubois, “Eicosanoids and cancer,” Progress in Clinical and Biological Research, vol. 10, pp. 687–697, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
9. W. L. Smith and D. L. Dewitt, “Biochemistry of prostaglandin endoperoxide H synthase-1 and synthase-2 and their differential susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drugs,” Seminars in Nephrology, vol. 15, pp. 179–194, 1995. View at: Google Scholar
10. C. D. Funk, “Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology,” Science, vol. 294, no. 5548, pp. 1871–1875, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
11. R. Gui-Hua and N. Xiao-Yin, “PGE₂ and its regulation on CD4⁺T cell differentiation(in Chinese),” Current Immunology, vol. 37, no. 1, pp. 55–58, 2017. View at: Google Scholar
12. P. J. Piper, J. R. Vane, and J. H. Wyllie, “Inactivation of prostaglandins by the lungs,” Nature, vol. 225, pp. 600–604, 1970. View at: Google Scholar
13. K. Pawel, “Regulation of immune responses by prostaglandin E2,” Journal of Immunology, vol. 188, pp. 21–28, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
14. Y. Su, E. K. Jackson, and E. Gorelik, “Receptor desensitization and blockade of the suppressive effects of prostaglandin E(2) and adenosine on the cytotoxic activity of human melanoma-infiltrating T lymphocytes,” Cancer Immunology, Immunotherapy, vol. 60, pp. 111–122, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
15. R. M. Breyer, C. K. Bagdassarian, S. A. Myers, and M. D. Breyer, “Prostanoid receptors: subtypes and signaling,” Annual Review of Pharmacology and Toxicology, vol. 41, pp. 661–690, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
16. G. O’Callaghan and A. Houston, “Prostaglandin E2 and the EP receptors in malignancy: possible therapeutic targets?” British Journal of Pharmacology, vol. 172, pp. 5239–5250, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
17. K. Boniface, K. S. Bak-Jensen, Y. Li et al., “Prostaglandin E2 regulates Th17 cell differentiation and function through cyclic AMP and EP2/EP4 receptor signaling,” The Journal of Experimental Medicine, vol. 206, no. 3, pp. 535–548, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
18. R. H. Malty, A. Hudmon, J. C. Fehrenbacher, and M. R. Vasko, “Long-term exposure to PGE₂ causes homologous desensitization of receptor-mediated activation of protein kinase a,” Journal of Neuroinflammation, vol. 13, p. 181, 2016. View at: Publisher Site | Google Scholar
19. I. Dey, M. Lejeune, and K. Chadee, “Prostaglandin E2 receptor distribution and function in the gastrointestinal tract,” British Journal of Pharmacology, vol. 149, pp. 611–623, 2010. View at: Google Scholar
20. L. Bastien, N. Sawyer, R. Grygorczyk, K. M. Metters, and M. Adam, “Cloning, functional expression, and characterization of the human prostaglandin E2 receptor EP2 subtype,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 269, pp. 11873–11877, 1994. View at: Google Scholar
21. J. W. Regan, “EP2 and EP4 prostanoid receptor signaling,” Life Sciences, vol. 74, pp. 143–153, 2003. View at: Google Scholar
22. X. Cheng, Z. T. Ji, and F. Mei, “Epac and PKA: a tale of two intracellular cAMP receptors,” Acta Biochimica et Biophysica Sinica, vol. 40, pp. 651–662, 2010. View at: Google Scholar
23. A. Park, Y. Lee, M. S. Kim et al., “Prostaglandin E2 secreted by thyroid cancer cells contributes to immune escape through the suppression of natural killer (NK) cell cytotoxicity and NK cell differentiation,” Frontiers in Immunology, vol. 9, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
24. H. Nango, Y. Kosuge, H. Miyagishi, K. Sugawa, Y. Ito, and K. Ishige, “Prostaglandin E2 facilitates neurite outgrowth in a motor neuron-like cell line, NSC-34,” Journal of Pharmacological Sciences, vol. 135, no. 2, pp. 64–71, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
25. Y. Sugimoto and S. Narumiya, “Prostaglandin E receptors,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 282, 2007. View at: Google Scholar
26. A. Irie, Y. Sugimoto, T. Namba et al., “Third isoform of the prostaglandin-E-receptor EP3 subtype with different C-terminal tail coupling to both stimulation and inhibition of adenylate cyclase,” European Journal of Biochemistry, vol. 217, no. 1, pp. 313–318, 1993. View at: Publisher Site | Google Scholar
27. E. M. Treutlein, K. Kern, A. Weigert et al., “EP3/CCL2 axis in trauma-induced neuropathy,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 293, no. 25, pp. 9685–9695, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
28. Y. Ye et al., “Prostaglandin E2 receptor 3 signaling is induced in placentas with unexplained recurrent pregnancy losses,” Endocrine Connections, vol. 7, pp. 749–761, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
29. M. Majumder, P. Nandi, A. Omar, K. C. Ugwuagbo, and P. K. Lala, “EP4 as a therapeutic target for aggressive human breast cancer,” International Journal of Molecular Sciences, vol. 19, p. 1019, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
30. D. Sakata, C. Yao, and S. Narumiya, “Prostaglandin E2, an immunoactivator,” Journal of Pharmacological Sciences, vol. 112, pp. 1–5, 2010. View at: Google Scholar
31. F. Hiromichi, X. Wei, and J. W. Regan, “Prostaglandin E2 induced functional expression of early growth response factor-1 by EP4, but not EP2, prostanoid receptors via the phosphatidylinositol 3-kinase and extracellular signal-regulated kinases,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 278, pp. 12151–12156, 2003. View at: Google Scholar
32. V. Konya, G. Marsche, R. Schuligoi, and A. Heinemann, “E-type prostanoid receptor 4 (EP4) in disease and therapy,” Pharmacology & Therapeutics, vol. 138, pp. 485–502, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
33. A. T. V. Ho, A. R. Palla, M. R. Blake et al., “Prostaglandin E2 is essential for efficacious skeletal muscle stem-cell function, augmenting regeneration and strength,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 114, article 201705420, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
34. C. Yao, T. Hirata, K. Soontrapa, X. Ma, H. Takemori, and S. Narumiya, “Prostaglandin E₂ promotes Th1 differentiation via synergistic amplification of IL-12 signalling by cAMP and PI3-kinase,” Nature Communications, vol. 4, no. 1, p. 1685, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
35. G. M. Delgoffe, S. R. Woo, M. E. Turnis et al., “Stability and function of regulatory T cells is maintained by a neuropilin-1-semaphorin-4a axis,” Nature, vol. 501, no. 7466, pp. 252–256, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
36. C. Yao, D. Sakata, Y. Esaki et al., “Prostaglandin E₂-EP4 signaling promotes immune inflammation through T_H1 cell differentiation and T_H17 cell expansion,” Nature Medicine, vol. 15, no. 6, pp. 633–640, 2009. View at: Publisher Site | Google Scholar
37. D. Fabricius, M. Neubauer, B. Mandel et al., “Prostaglandin E2Inhibits IFN-α secretion and Th1 costimulation by human plasmacytoid dendritic cells via E-prostanoid 2 and E-prostanoid 4 receptor engagement,” Journal of Immunology, vol. 184, no. 2, pp. 677–684, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
38. P. Kaliński, P. L. Vieira, J. H. Schuitemaker, E. C. de Jong, and M. L. Kapsenberg, “Prostaglandin E2 is a selective inducer of interleukin-12 p40 (IL-12p40) production and an inhibitor of bioactive IL-12p70 heterodimer,” Blood, vol. 97, no. 11, pp. 3466–3469, 2001. View at: Publisher Site | Google Scholar
39. C. T. Weaver, L. E. Harrington, P. R. Mangan, M. Gavrieli, and K. M. Murphy, “Th17: an effector CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties,” Immunity, vol. 24, pp. 677–688, 2006. View at: Google Scholar
40. M. Betz and B. S. Fox, “Prostaglandin E2 inhibits production of Th1 lymphokines but not of Th2 lymphokines,” Journal of Immunology, vol. 146, pp. 108–113, 1991. View at: Google Scholar
41. Y. S. Bao, P. Zhang, R. J. Xie et al., “The regulation of CD4⁺ T cell immune responses toward Th2 cell development by prostaglandin E2,” International Immunopharmacology, vol. 11, no. 10, pp. 1599–1605, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
42. J. S. Samuels, L. Holland, M. López et al., “Prostaglandin E2 and IL-23 interconnects STAT3 and RoRγ pathways to initiate Th17 CD4⁺ T-cell development during rheumatoid arthritis,” Inflammation Research, vol. 67, no. 7, pp. 589–596, 2018. View at: Publisher Site | Google Scholar
43. C. Klasen, A. Meyer, P. S. Wittekind, I. Waqué, S. Nabhani, and D. M. Kofler, “Prostaglandin receptor EP4 expression by Th17 cells is associated with high disease activity in ankylosing spondylitis,” Arthritis Research & Therapy, vol. 21, p. 159, 2019. View at: Publisher Site | Google Scholar
44. J. Lee, T. Aoki, D. Thumkeo, R. Siriwach, C. Yao, and S. Narumiya, “T cell-intrinsic prostaglandin E2-EP2/EP4 signaling is critical in pathogenic TH17 cell-driven inflammation,” Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 143, no. 2, pp. 631–643, 2019. View at: Publisher Site | Google Scholar
45. B. Moser, “CXCR5, the defining marker for follicular B helper T (TFH) cells,” Frontiers in Immunology, vol. 6, p. 296, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
46. S. G. Tangye, C. S. Ma, B. Robert, and E. K. Deenick, “The good, the bad and the ugly – TFH cells in human health and disease,” Nature Reviews Immunology, vol. 13, pp. 412–426, 2013. View at: Publisher Site | Google Scholar
47. J. S. Weinstein, S. G. Hernandez, and J. Craft, “T cells that promote B-cell maturation in systemic autoimmunity,” Immunological Reviews, vol. 247, pp. 160–171, 2012. View at: Publisher Site | Google Scholar
48. J. Tan, X. Jin, R. Zhao, X. Wei, Y. Liu, and X. Kong, “Beneficial effect of T follicular helper cells on antibody class switching of B cells in prostate cancer,” Oncology Reports, vol. 33, no. 3, pp. 1512–1518, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
49. R. L. Dan and A. Y. Rudensky, “Th17 and regulatory T cells in mediating and restraining inflammation,” Cell, vol. 140, pp. 845–858, 2010. View at: Publisher Site | Google Scholar
50. S. Kitipong et al., “Prostaglandin E2-prostaglandin E receptor subtype 4 (EP4) signaling mediates UV irradiation-induced systemic immunosuppression,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 108, pp. 6668–6673, 2011. View at: Publisher Site | Google Scholar
51. K. M. Hooper, W. Kong, and D. Ganea, “Prostaglandin E2 inhibits Tr1 cell differentiation through suppression of c-Maf,” PLoS One, vol. 12, no. 6, article e0179184, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar
52. M. Noack and P. Miossec, “Th17 and regulatory T cell balance in autoimmune and inflammatory diseases,” Autoimmunity Reviews, vol. 13, no. 6, pp. 668–677, 2014. View at: Google Scholar
53. X. Li, T. Xie, L. Gao, C. Ma, and X. Liang, “Prostaglandin E2 facilitates hepatitis B virus replication by impairing CTL function,” Molecular Immunology, vol. 103, pp. 243–250, 2018. View at: Google Scholar
54. J. Chen, C. Perry, Y. C. Tsui et al., “Prostaglandin E2 and programmed cell death 1 signaling coordinately impair CTL function and survival during chronic viral infection,” Nature Medicine, vol. 21, pp. 327–334, 2015. View at: Publisher Site | Google Scholar
55. S. H. Kim, J. Roszik, S. N. Cho et al., “The COX2 effector microsomal PGE₂PGE₂ synthase 1 is a regulator of immunosuppression in cutaneous melanoma,” Clinical Cancer Research, vol. 25, no. 5, pp. 1650–1663, 2019. View at: Publisher Site | Google Scholar
56. A. Takeuchi and T. Saito, “CD4 CTL, a cytotoxic subset of CD4(+) T cells, their differentiation and function”, Frontiers in Immunology, vol. 8, p. 194, 2017. View at: Publisher Site | Google Scholar

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