Syndrome hépato­rénal : définition, physiopathologie, diagnostic et prise en charge

Le syndrome hépatorénal est une complication grave et fréquente, décrite chez les patients atteints de cirrhose hépatique. Dans sa forme sévère, il est caractérisé par une insuffisance rénale aiguë d’origine fonctionnelle. Cependant, il s’agit le plus souvent d’un diagnostic d’exclusion. La physiopathologie, qui n’est pas encore totalement claire, repose sur une vasodilatation splanchnique associée à une vasoconstriction systémique et rénale avec une rétention hydrosodée secondaire et une dysfonction cardiaque progressive. Parmi les alternatives thérapeutiques, l’administration d’albumine associée à des vasoconstricteurs intraveineux, terlipressine ou noradrénaline, est recommandée. Toutefois la question d’une transplantation hépatique doit se poser en raison de l’impact de cette pathologie sur la survie. Au vu de l’atteinte rénale et de la défaillance souvent multiorganique, une prise en charge multidisciplinaire est nécessaire.

1. Définition

Le syndrome hépato­rénal est défini par une insuffisance rénale fonctionnelle potentiellement réversible, survenant chez un patient atteint de cirrhose hépatique sans maladie rénale préalable. Autrement dit, il s’agit d’une diminution du débit de filtration glomérulaire sans hypovolémie et sans anomalie histologique rénale, qui survient chez les malades ayant une maladie chronique du foie, une insuffisance hépatocellulaire sévère et une hypertension portale.  Le tableau du syndrome hépatorénal se traduit par une insuffisance rénale fonctionnelle ne régressant pas après expansion volémique et sans autre cause évidente qu’une insuffisance hépatocellulaire sévère.  Sa physiopathologie fait intervenir une vasoconstriction rénale intense avec ischémie corticale.

2. Physiopathologie

La pathogénie du syndrome hépatorénal a connu plusieurs hypothèses depuis sa découverte dans les années 1930: (1) l’hypothèse du sous-remplissage artériel, (2) l’hypothèse du trop-plein et (3) l’hypothèse de la vasodilatation périphérique.

2.1. L’hypothèse du sous-remplissage artériel : C’est la théorie classique ancienne qui stipule qu’au début de la cirrhose, il existe une résorption lymphatique de l’hyperfiltration capillaire dans les sinusoïdes hépatiques, provoquée par l’hypertension portale. Au fur et à mesure de la décompensation de la cirrhose, un 3^ème secteur se crée par l’accumulation de la lymphe sous forme d’ascite et avec déshydratation du secteur plasmatique (hypovolémie) à l’origine de la dysfonction rénale. Il apparaît donc logiquement que dans ce cas, la volémie et l’index cardiaque devraient être diminués et les résistances périphériques augmentées. Or, dans la cirrhose, qu’il y ait ascite ou non, c’est tout le contraire qui est constaté : la volémie et l’index cardiaque sont tous les deux constamment augmentés, les résistances périphériques sont diminuées (vasodilatation) et le volume plasmatique ne varie pas pendant la formation ou la perte spontanée d’ascite. Ces faits vont donc à l’encontre de cette théorie, ce qui fait qu’elle n’est pas enseignée dans l’explication de la physiopathologie du syndrome hépato­rénal.

2.2. Hypothèse du trop plein : A la différence de l’hypothèse du sous remplissage, cette théorie suppose qu’il existe une rétention hydro-électrolytique primaire due à la dysfonction rénale apparaissant simultanément avec la cirrhose. C’est alors que cette rétention serait à l’origine de l’expansion de la volémie plasmatique qui entrainerait hypertension portale et ensuite ascite. On a découvert par la suite qu’il existait une vasodilatation artériolaire systémique qui précède la rétention hydrosodée, ce qui fait que cette théorie est caduc.

2.3. Hypothèse de la vasodilatation périphérique : C’est la théorie la plus reconnue car c’est celle qui correspond le mieux aux constatations biologiques, cliniques et expérimentales. Cette théorie spécifie que le syndrome hépato­rénal résulte d’un effondrement de la perfusion rénale lié aux effets conjoints d’une intense vasoconstriction des artères rénales et d’une diminution du débit sanguin rénal faisant suite à une vasodilatation artérielle des territoires splanchniques et systémiques. Le shunt porto-systémique provoquée par l’hypertension portale empêche la dégradation des vasodilatateurs systémiques comme le glucagon, l’adrénomédulline, le monoxyde d’azote et le PGI2 (prostaglandine I2 ou prostacycline), ce qui a pour conséquence une vasodilatation et une augmentation du débit splanchnique. Cela provoque alors une hypovolémie systémique et une sécrétion réflexe des systèmes vasoconstricteurs notamment le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), le système sympathique et, à minima, la sécrétion de vasopressine (hormone antidiurétique, ADH). Ces systèmes vasoconstricteurs provoquent une diminution extrême de la perfusion rénale et du débit de filtration glomérulaire (DFG) sans altération des fonctions tubulaires, à l’inverse de ce qui est observé dans la nécrose tubulaire aiguë. N’étant pas qu’impliqués dans la vasoconstriction, ces systèmes, lorsque stimulés, vont être également responsable d’une rétention hydrosodée pouvant aggraver l’hyponatrémie chronique mentionnée plus haut. On rentre alors dans un cycle pernicieux ou le syndrome hépato­rénal aggrave l’hyponatrémie et où l’hyponatrémie favorisera la décompensation de la cirrhose et entrainera une altération de la fonction rénale.

Chez l’animal, l’hypertension portale induite par la perfusion intrahépatique de glutamine provoque un phénomène réflexe sympathique responsable d’une diminution précoce du débit sanguin rénal et de la filtration glomérulaire. Aussi, Le syndrome hépato­rénal survenant essentiellement chez les patients ayant une insuffisance hépatocellulaire, la sévérité de l’insuffisance hépatocellulaire s’avère intervenir dans la pathogénie du syndrome hépato­rénal car une altération modérée de la fonction hépatique ne semble pas pouvoir être responsable d’un syndrome hépato­rénal.

3. Diagnostic

3.1. Facteurs déclencheurs du syndrome hépato­rénal

Rarement observé en l’absence de facteur déclenchant, le syndrome hépato­rénal se développe le plus souvent au décours d’une dysfonction circulatoire avec hypoperfusion rénale. Les causes possibles de cette situation sont souvent (1) les hémorragies digestives, (2) les infections bactériennes, notamment les infections du liquide d’ascite, (3) l’administration de médicaments néphrotoxiques tels que les aminosides ou les anti-inflammatoires non stéroïdiens, ainsi que (4) les paracentèses supérieures à 5 litres (dans le cas où elles ne sont pas compensées par une perfusion de soluté de remplissage). Les épisodes hémorragiques, classiquement les épisodes d’hémorragie gastro-intestinale, ou même les infections bactériennes sont responsables d’une baisse de pression artérielle associée à une hypoperfusion tissulaire secondaire qui, si évoluant de manière chronique, est responsable d’une nécrose tubulaire aigüe. Ainsi, la difficulté de différencier la nécrose tubulaire aigüe avec un syndrome hépato­rénal fait qu’il est compliqué de déterminer l’incidence d’un syndrome hépato­rénal apparu suite à une épisode hémorragique. Enfin, il n’existe aucun argument solide pour retenir comme étiologie possible de syndrome hépatorénal, la déplétion volémique induite par un abus de diurétiques ou des pertes liquidiennes extrarénales.

3.2. Classification du syndrome hépato­rénal

Le syndrome hépato­rénal est divisé en deux groupes : le syndrome hépato­rénal de type 1 et le syndrome hépato­rénal de type 2. La progression de ces deux types sont bien différents, puisque le type 1 est plus agressif, d’évolution très rapide alors que le type 2 est au contraire de progression plus lente ce qui permet une meilleure prise en charge. Cependant, bien que le diagnostic différentiel des deux types repose principalement sur la durée de progression de l’effondrement rénal, la ou les différence(s) pathophysiologique(s) entre le syndrome hépato­rénal de type 1 et le syndrome hépato­rénal de type 2 n’est (ne sont) pas clairement identifiée(s) à ce jour.

A. Le syndrome hépato­rénal de type I : c’est une élévation en moins de 15 jours de la créatinine jusqu’à un taux supérieur à 221 μmol/l (25 mg/l). Les valeurs normales de la créatininémie se trouvant entre 40 et 110 μmol/l, ceci correspondant donc à une augmentation de plus de 100% de la concentration de créatinine dans le sang par rapport au taux normal. Il s’agit donc d’une hypoperfusion rénale sévère aigüe qui apparaît suite au dérèglement des mécanismes compensateurs circulatoires comme notamment le débit cardiaque qui a tendance à baisser. Bien que ce type de syndrome hépato­rénal puisse être la conséquence d’un événement déclencheur comme une infection telle qu’une péritonite, une pneumonie ou une infection urinaire, il a plutôt tendance à apparaître spontanément. Ce type de syndrome hépato­rénal se trouve dans un contexte d’ascite réfractaire, c’est-à-dire un volume d’ascite qui diminue suite à la prise de fortes doses de diurétiques, comme la prise d’un diurétique épargneur potassique telle la spironolactone (à 400 mg par jour) associé à un diurétique de l’anse comme le furosémide (à raison de 160 mg). Cette effondrement rénal aigüe rend un très faible pronostic de survie puisque seulement 10% des patients sont encore en vie 90 jours après que le diagnostic de syndrome hépato­rénal de type 1 ait été posé.

B. Le syndrome hépato­rénal de type 2 : Représentant la dernière réponse aux anomalies hémodynamiques survenant durant la cirrhose, le syndrome hépato­rénal de type 2 voit un taux de créatinine qui augmente progressivement en restant généralement autour des 1.5 – 2.0 mg/dL soit 130 – 180 μmol/l. En cas de syndrome hépato­rénal de type I, le débit de filtration glomérulaire est < 20 ml/mn et le taux moyen de créatinine approximativement à 356 μmol/l à l’inverse du syndrome hépato­rénal de type II où débit de filtration glomérulaire et taux moyen de créatinine sont aux environs de respectivement 40 ml/mn et de 178 μmol/l. Ce type de syndrome hépato­rénal se développe généralement de manière graduelle, sans facteur déclenchant comme c’est le cas avec dans le type 1. L’une des principales différences avec le syndrome hépato­rénal de type 1 vient de l’ascite qui est non réfractaire dans le cas d’un syndrome hépato­rénal de type 2. Ainsi, la prise de fortes doses des mêmes diurétiques précédemment cités n’entraîne aucun changement sur le volume d’ascite du patient. Bien que le type 2 du syndrome hépato­rénal a lui une médiane de survie est de 50% à 5 mois et de 20% à 1 an, il est quand même à noter que ce type de syndrome hépato­rénal peut, à la suite d’un facteur déclencheur, prédisposer à la survenue du type 1 du syndrome hépato­rénal ce qui peut résulter en une dégénérescence rénale rapide et un état clinique qui peut se dégrader de manière subitement importante.

3.3. Critères et stratégies diagnostic du syndrome hépatorénal

Étant la complication de la cirrhose avec le plus mauvais pronostic, la guérison spontanée du syndrome hépato­rénal est exceptionnelle et doit faire remettre en cause le diagnostic. Outre le degré d’insuffisance hépatocellulaire qui est à caractériser, il est tout d’abord déterminant de diagnostiquer le type de syndrome hépato­rénal car selon le type, le pronostique ainsi que la prise en charge seront bien différents. Ainsi, un patient atteint d’un syndrome hépato­rénal de type II, type ayant le meilleur pronostique, aura une médiane de survie pouvant atteindre 6 mois alors qu’un syndrome hépato­rénal de type I se trouve aux alentours de 2 semaines. Devant ces faits, il devient évident qu’avant tout diagnostic de syndrome hépatorénal, de nombreux prélèvements infectieux doivent être réalisés afin de pouvoir traiter toute infection bactérienne concomitante à la dégradation de l’insuffisance rénale. Dans le cas où celle-ci ne s’améliorerait pas suite aux traitements antibiotiques, il est bien sur possible d’évoquer une éventuelle résistance aux antibiotiques utilisés et de continuer à traiter l’infection par une autre stratégie thérapeutique. Parallèlement à cela, il faut également être sûr qu’une insuffisance à priori observée chez un patient cirrhotique ne vienne pas d’une cause directement volémique.

Ainsi, tout diurétique doit être arrêté et une recherche approfondie de pertes liquidiennes ainsi qu’un test de remplissage par voie intraveineuse de 1,5 litres de sérum salé isotonique sont recommandés. Dans l’hypothèse où toutes ces stratégies diagnostics soient effectivement négatives, un diagnostic de syndrome hépato­rénal peut alors être éventuellement posé. Afin de répertorier le type de syndrome hépatorénal et ainsi d’améliorer la qualité de la prise en charge des patients, des critères diagnostiques majeurs et mineurs du syndrome hépato­rénal ont été décrétés.

Les critères majeurs, indispensables au diagnostic de syndrome hépato­rénal, sont les suivants : (1) une insuffisance hépatique chronique ou aiguë associée à une hypertension portale ; (2) une filtration glomérulaire (DFG) effondrée avec un taux de créatinine > 15 mg/l (133 μmol/l) ou une clairance de la créatinine < 40 ml/mn ; (3) l’absence de situations potentiellement responsables d’une nécrose tubulaire aiguë telles qu’un état de choc, des pertes liquidiennes excessives, une infection bactérienne évolutive ou une prise chronique de médicaments néphrotoxiques (AINS, aminosides et surtout les diurétiques pouvant être utilisés dans le traitement de l’ascite) ; (4) l’absence d’amélioration de la fonction rénale après un remplissage par 1,5 litres de sérum salé isotonique ; (5) une protéinurie < 0,5 g/24 heures et (6) une échographie rénale normale.

Les critères mineurs sont : (1) une diurèse < 500 ml/24 heures ; (2) une natriurèse < 10 mmol/24 heures (valeur normale : 100-300 mmol/24h) ; (3) une osmolarité urinaire > osmolarité plasmatique ; (4) une hématurie < 50 éléments /ml3 et (5) une natrémie < 130 mmol/l.

Malgré ces critères et comme mentionné plus haut, la différenciation du syndrome hépato­rénal d’une nécrose tubulaire aiguë reste difficile car celle-ci peut également apparaître à la suite d’un syndrome hépato­rénal et la concentration urinaire de sodium (natriurie) est de peu d’utilité. En effet, dans le syndrome hépato­rénal, bien que la fonction tubulaire soit préservée, le sodium urinaire est généralement assez bas (plus ou moins de 10 mEq/L pour des valeurs normales oscillant entre 100 à 300 mEq/L) ce qui est également vrai dans la nécrose tubulaire aiguë. Ainsi, le diagnostic différentiel d’un syndrome hépatorénal par rapport à une nécrose tubulaire aiguë se fait par rapport au contexte clinique : une insuffisance rénale survenant au tout début d’un choc septique ou suite à une péritonite ou bien au décours immédiat de la prise de médicaments néphrotoxiques doit orienter le diagnostic vers un syndrome hépato­rénal et non pas d’une nécrose tubulaire aigüe. Étant donné que la synthèse de l’urée et la masse musculaire sont réduites lors d’insuffisance hépatocellulaire chronique, l’altération de la fonction rénale des cirrhotiques est difficile à évaluer et est fréquemment sous-estimée. La filtration glomérulaire peut être très diminuée avec une créatininémie normale et le calcul de la clairance de la créatinine surestime toujours la filtration glomérulaire.

Même si elle est fréquente, une insuffisance rénale doit être considérée comme péjorative en ce qui concerne la survie des patients cirrhotiques. A titre d’exemple, l’insuffisance rénale est un facteur prédictif indépendant de la mortalité au décours d’une hémorragie digestive par rupture de varices œsophagiennes. Bien que l’insuffisance rénale ou hépatique peuvent être directement responsables du décès, les patients ayant un syndrome hépato­rénal meurent principalement d’infections bactériennes de type pneumopathie, infection de liquide d’ascite ou septicémie qui aggravent d’autant plus l’insuffisance rénale préexistante.

4. Traitement

4.1. Traitement préventif du syndrome hépatorénal

A. Infection du liquide d’ascite : Il est tout d’abord important de déterminer s’il s’agit d’une ascite réfractaire ou d’une ascite non réfractaire. En effet, l’administration de diurétiques ainsi qu’un régime pauvre en sodium peut permettre, en tout cas pour un temps, de réduire, voire éliminer la présence de l’ascite et donc directement la possibilité d’une infection. Cependant, une tolérance de ce traitement apparaît chez une large proportion des patients cirrhotiques, qui développe alors une ascite non réfractaire qui doit alors être ponctionné régulièrement en association avec des perfusions d’albumine. Cependant, une ascite non réfractaire qui a donc tendance à augmenter de volume peut être susceptible d’être infecté surtout dans le contexte d’immunodépression causé par l’état cirrhotique. Cela peut alors être un facteur déclenchant du syndrome hépato­rénal comme mentionné plus haut. Le liquide d’ascite peut être infecté par plusieurs agents, en particulier bactériens, ce qui fait que le traitement de référence de l’infection se fait par antibiothérapie en fonction de l’agent bactérien mis en cause (culture du liquide d’ascite).

Parmi les germes souvent retrouvés se trouve Streptococcus pneumoniae qui est responsable des infections d’ascite et indirectement d’autres infections comme des péritonites. Il est traité classiquement par des céphalosporines de 3 génération tel le céfotaxime. L’association céfotaxime–albumine par perfusion à raison de 1,5 g/kg le jour du diagnostic puis 1 g/kg à la quarante-huitième heure qui joue ici le rôle d’expansion volémique permet une réduction de survenue de risque de syndrome hépato­rénal et de la mortalité à 3 mois. L’une des raisons est que l’activité rénine plasmatique diminue plus rapidement chez les patients traités par l’association céfotaxime et expansion volémique par perfusion d’albumine. L’Association Française de Formation Continue en Hépato-gastro-entérologie suggère toutefois que l’expansion volémique doit être réservée aux patients présentant soit un taux de bilirubine > 40 mg/l soit un taux de créatinine > 10 mg/l.

Se faisant en milieu hospitalier, la paracentèse peut être sujette à une infection nosocomiale à l’origine de l’infection d’ascite. Lorsque l’on se situe dans ce cas de figure le traitement peut être différent de l’utilisation de C3G dû à la présence avérée de bactéries résistantes et l’on peut être amené à recourir aux quinolones, ou à des associations de molécules comme l’association amoxicilline/acide clavulanique, tazobactam/pipéracilline ou encore méropénèmes avec plus ou moins un glycopeptide.

B. Hémorragie digestive : Après une hémorragie digestive par rupture de varices œsophagiennes, les bactéries d’origine gastrique peuvent être susceptible de provoquer des bactériémies ainsi que des infections du liquide d’ascite et par voie de conséquence l’apparition d’un syndrome hépato­rénal. Ainsi, l’utilisation de l’antibioprophylaxie en situation de ruptures de varices œsophagiennes baisse la mortalité. Le schéma le plus simple et le moins coûteux est la Norfloxacine 2x400mg/jour per os pendant 7 jours. Cependant, la Ceftriaxone à raison de 1g/jr//7jrs par voie IV est plus efficace que la Norfloxacine dans la prévention des infections sévères suite à une hémorragie digestive.

C. La paracentèse d’ascite : La paracentèse consiste en une ponction de liquide d’ascite à 3-4 cm au-dessous de l’ombilic ou à l’union du tiers latéral avec le tiers moyen de la ligne spino-ombilicale vers la gauche (au niveau des fosses iliaques gauche ou droite). Le côté gauche est préféré parce que le colon sigmoïde est mobile et s’enfuit de l’aiguille, à la différence du cæcum qui est fixe (à droite). Chez les patients atteints d’ascites très volumineuse, la ponction peut être effectuée dans presque tout endroit sur la paroi abdominale antérieure (mais même dans ce cas, on doit éviter les zones avec (1) des veines sous-cutanées dilatées (la circulation collatérale), (2) les infections (des folliculites, la cellulite), (3) des hématomes, (4) des cicatrices postopératoires. S’il n’y a qu’une petite quantité de liquide ascitique ou si le fluide est sclérosé, la meilleure méthode de guidage est de l’effectuer la paracentèse sous le contrôle de l’échographie.

La paracentèse permet, dans le cadre d’une ascite non réfractaire, d’effectuer une réduction volémique et ainsi de soulager le patient de l’inconfort abdominale. La paracentèse permet également d’éviter au maximum le risque infectieux causé par l’état cirrhotique et éviter les retentissements pulmonaires dû à l’infiltration de l’ascite au niveau des poumons. Elle a enfin un but diagnostic ou il sera possible d’analyser biologiquement le liquide d’ascite et de mettre en évidence une éventuelle infection (culture du liquide d’ascite). Après paracentèse > 2 litres, l’expansion volémique par des solutés de remplissage diminue le risque de dysfonction circulatoire et doit être systématiquement réalisée. Pour les paracentèses > 5 litres, l’expansion volémique réduit le risque de développer un syndrome hépato­rénal et l’albumine serait supérieure aux autres substances colloïdes.

D. Hépatite alcoolique aiguë : Chez les patients atteints d‘hépatite alcoolique aiguë, le syndrome hépato­rénal est une complication fréquente qui, en absence de transplantation hépatique, est responsable d’une mortalité de plus de 90% à 3 mois. L‘hépatite alcoolique aiguë étant un syndrome chronique d’inflammation hépatique dû à l’alcool, l’arrêt de ce dernier peut se suffire à arrêter l’inflammation et à une amélioration de l’état biologique et clinique du patient dans les stades modérés d’hépatite alcoolique aiguë. Cependant, étant donné que plus de 40% des patients atteints d’hépatite alcoolique aiguë meurent dans les 6 mois après l’apparition des symptômes, il est nécessaire de mettre une prise en charge médicamenteuse appropriée permettant de réduire l’état d’inflammation hépatique.

Ainsi, une fois que le diagnostic et le grade de sévérité de l’hépatite alcoolique aiguë sont caractérisés, le traitement de 1ère intention est la prise de 40mg de Prednisolone pendant 4 semaines. Les corticostéroïdes induisant une réponse biologique précoce dans 76% des cas, les études ont montré que cette réponse biologique précoce permettaient d’améliorer la survie globale et d’éviter la survenue du syndrome hépato­rénal. En conséquence, il est vraisemblable que la corticothérapie puisse diminuer le risque de syndrome hépato­rénal. Cependant, l’utilisation de la corticothérapie n’est pas toujours recommandée et la prise de Prednisolone n’est pas sans contrainte. Agissant notamment sur le système immunitaire, la corticothérapie doit être associée à une surveillance accrue du patient au niveau infectieux. En effet, les infections apparaissent chez presque 25% des patients traités par Prednisolone au long cours, ce qui représente un mauvais diagnostic, surtout chez dans les stades sévères d’hépatite alcoolique aiguë. Aussi, la réponse à la corticothérapie étant différente selon le sexe et l’âge, elle peut avoir tendance à diminuer avec le temps du aux phénomènes de tolérance pouvant apparaître. L’utilisation de la théophylline en association avec la Prednisolone augmente l’efficacité de cette dernière.

Une autre molécule également utilisée dans l’hépatite alcoolique aiguë afin d’augmenter la survie et de limiter l’apparition du syndrome hépato­rénal est la pentoxifylline à raison de 400mg trois fois par jour. Ce médicament vient en seconde intention dans des cas où la corticothérapie est contre-indiquée : épisode infectieux (sepsis, péritonite, …), hémorragies digestives, une insuffisance rénale ou encore une mauvaise régulation métabolique. Cependant, c’est la transplantation hépatique qui permet la rémission complète de l’hépatite alcoolique aiguë et elle doit être envisagée à chaque diagnostic d’hépatite alcoolique aiguë grave.

4.2. Les modalités thérapeutiques inefficaces

Le syndrome hépato­rénal se définissant comme une insuffisance rénale aiguë fonctionnelle, des essais cliniques sur l’épuration extra-rénale du sang ont été réalisées mais ne se sont pas montrés conclusives. Ainsi, bien qu’elle pourrait en théorie servir à lutter contre les risques d’acidose métabolique, d’hyperkaliémie et d’hyperuricémie, aucune preuve clinique ne montre que l’hémodialyse permet l’amélioration de la survie des patients atteints de syndrome hépato­rénal. Ceci vient du fait que d’une part elle est souvent mal tolérée sur le plan hémodynamique et d’autre part elle ne permet pas de lutter contre les thrombocytopénies et les encéphalopathies qui sont des facteurs majeurs d’aggravation de la cirrhose. Cependant, la dialyse péritonéale peut être une bonne option dans le traitement des complications de la cirrhose (ascite) sans forcément exposer les patients aux complications de l’hémodialyse.

4.3. Traitement de fond du syndrome hépato­rénal

A. Les traitements vasoactifs : Durant la dernière décennie, le pronostic du syndrome hépato­rénal a été considérablement amélioré par l’utilisation de drogues vasoactives. La réponse au traitement définie par une normalisation ou une diminution supérieure à 20% de la créatininémie est devenue un déterminant pronostique majeur de la survie à court terme. Cependant, l’utilisation de substances vasodilatatrices telles que la dopamine, les prostaglandines ou les antagonistes des récepteurs de l’endothéline n’est pas efficace dans le traitement du syndrome hépato­rénal. En effet, ces substances n’ont aucun effet sur l’activité de la rénine, de la vasopressine plasmatique ou encore du glucagon plasmatique. Ainsi, il existe encore des substances in-vivo exerçant leur action vasconstrictive antagonisant les effets vasodilatateurs de la dopamine ou de l’Ambrisentan par exemple.

D’autres traitements vasoactifs comme des inhibiteurs de glucagon tels que l’octréotide en monothérapie par exemple n’ont pas d’effets sur le syndrome hépato­rénal. On se doit cependant d’être prudent quant à l’utilisation de l’octréotide. En effet, il a été montré qu’il existait une diminution, médiée en partie par le glucagon, de la sensibilité des artères périphériques aux substances endogènes comme la somatostatine qui permet la régulation du débit et de la pression portale. Le glucagon agirait alors comme inhibiteur de la somatostatine sur la veine porte. Or, l’octréotide est un inhibiteur de la sécrétion du glucagon et permet de rétablir en partie la réactivité des artères aux substances vasoconstrictrices. Ainsi, bien que dénué d’effets sur le syndrome hépato­rénal, on verra alors que son effet clinique peut être intéressant en bithérapie.

A.1. Les vasoconstricteurs agissant sur les récepteurs adrénérgiques : Il existe quatre récepteurs adrénergiques différents : le récepteur α-1 adrénergique, α-2 adrénergique, β-1 adrénergique et β-2 adrénergique. Se trouvant dans différents endroits du corps (vaisseaux, cœur, bronches, …), la stimulation de ces récepteurs par les catécholamines endogènes peut avoir des effets opposés selon les récepteurs stimulés. Ainsi, dans notre cas, la vasoconstriction se retrouve lors de la stimulation des récepteurs adrénérgiques α-1 (et plus minoritairement par les α-2) alors que la stimulation des récepteurs β-2 aura plus tendance à provoquer la dilatation de ces vaisseaux.

■ La Midodrine : La midodrine est un agoniste α-adrénergique périphérique exerçant un effet sympathomimétique. Cet effet alpha-stimulant augmente les résistances périphériques par vasoconstriction au niveau veineux et artériel ce qui a pour conséquence une augmentation de la pression artérielle.  Administrée per os, la midodrine est absorbée au niveau intestinal et est métabolisée au niveau hépatique en desglymidodrine, qui est le métabolite actif. Commercialisée à la base pour réguler les hypotensions orthostatiques, la midodrine se révèle également efficace dans l’augmentation du volume de sang circulant et de la perfusion rénale en augmentant la pression artérielle et splanchnique. Cependant, l’administration orale de midodrine en monothérapie chez des patients avec ascite permet également de diminuer l’activité rénine plasmatique et les taux de NO sans malheureusement avoir d’effet sur la clairance de la créatinine, le débit de filtration glomérulaire et la diurèse.

Les modalités de prise de ce médicament sont régulées et doivent être respectées. En effet, il est maintenant conseillé de le prendre 4 heures minimum avant le coucher, afin d’éviter d’importantes poussées hypertensives en décubitus. Elle est bien évidemment contre-indiquée avec les autres sympathomimétiques alpha directs (qu’ils soient pris per os ou par voie nasale) comme les médicaments à base d’éphédrine, pseudoéphédrine, méthylphénidate, phényléphrine, etc… Il est d’autant plus conseillé de faire attention à ces interactions car certains de ces sympathomimétiques alphas directs peuvent être acheter sans ordonnance dans la prise en charge des rhinites. Outre les effets indésirables de type vasodilatation avec apparition de flush, ou encore les éruptions cutanées, la midodrine, par son effet alpha stimulant, provoque une bradycardie réflexe qui doit être surveillée chez tout patient traité par midodrine que ça soit dans le cadre d’une hypertension orthostatique ou un syndrome hépato­rénal. Le risque d’angine de poitrine et de cardiopathie ischémique a également été identifié et doit désormais être pris en compte chez ces patients.

L’association midodrine-albumine-octréotide améliore significativement le syndrome hépato­rénal. Cela s’explique par le fait que dans l’association midodrine-albumine-octréotide, il y a d’une part une diminution de l’activité rénine plasmatique et des concentrations plasmatiques de l’aldostérone et de l’hormone antidiurétique et d’autre part une amélioration de l’hémodynamique systémique et rénale et du débit de filtration glomérulaire. Dans la pratique courante, la midodrine est ainsi toujours utilisée en association avec l’octréotide et l’albumine. Elle est généralement utilisée chez les patients en début de syndrome hépato­rénal de type 1 chez qui la pression artérielle est continuellement basse (pression systolique <90 mmHg).

■ La noradrénaline :  La noradrénaline a pour cible les récepteurs alpha sur qui elle a une action très puissante mais peut également se fixer sur les récepteurs bêta 1. Elle provoque une vasoconstriction généralisée, à l’exception des coronaires qu’elle dilate de façon indirecte par augmentation de la consommation d’oxygène. La hausse tensionnelle instantanée qui résulte de son administration est de 1,5 fois plus intense que celle de l’adrénaline. A l’instar de la midodrine, on remarque un groupement éthanolamine qui est encore une fois le pharmacophore de la molécule, précédé d’un noyau benzénique permettant d’augmenter la stabilité. Les groupements hydroxyles en méta et para permettent l’effet agoniste sur les récepteurs adrénergiques et le groupement méthyl en bout de chaîne justifie la faible spécificité de la noradrénaline et sa capacité à se lier aux récepteurs alpha et béta 1. Dans le cas du syndrome hépato­rénal, la noradrénaline est capable d’induire une importante vasoconstriction au niveau splanchnique ce qui permet une meilleure circulation sanguine et ainsi améliorer la perfusion rénale et le débit de filtration glomérulaire. L’utilisation de noradrénaline ou de la terlipressine chez le sujet atteint d’un syndrome hépato­rénal (tout type confondu) ne montre pas de différence significative sur la réversibilité du syndrome hépato­rénal ainsi que sur la mortalité à J30. Cependant, il apparaît que la noradrénaline est imputée de moins d’effets secondaires que la terlipressine et que comme cette première est moins chère et plus disponible que la terlipressine, elle est une bonne option thérapeutique dans la prise en charge du syndrome hépato­rénal.

A.2. Les vasoconstricteurs agissant sur les récepteurs à la vasopressine : La vasopressine ((CYFQNCPRG-NH₂, AVP) est un peptide de 9 acides aminés (CYFQNCPRG) synthétisé dans l’hypothalamus (de même que l’oxytocine (CYIQNCPLG-NH₂, OT)). C’est une hormone antidiurétique qui possède un pont disulfure et qui cible 3 récepteurs, qui sont les récepteurs de la vasopressine V1a, V1b et V2. Le récepteur V1a présent au niveau cellules musculaires lisses possède un rôle vasoconstricteur et sera donc le récepteur principalement ciblé dans le traitement du syndrome hépato­rénal. Quant aux autres récepteurs, le récepteur V1b est localisé au niveau de l’antéhypophyse et permet de réguler la sécrétion d’ACTH en fonction du taux d’ADH sérique et le récepteur V2 est, lui, retrouvé au niveau du rein et est responsable de l’effet antidiurétique de la vasopressine.

■ L’Ornipressine : L’ornipressine est un agoniste des récepteurs à la vasopressine V1, notamment des récepteurs V1a qui sont situés au niveau des muscles lisses, agissant au niveau splanchnique. Elle apparaît donc être une bonne option thérapeutique dans la prise en charge du syndrome hépato­rénal ; cependant, il apparaît que cette molécule a des effets secondaires d’ordre ischémiques qui peuvent être graves ce qui fait que son utilisation est limitée. Structurellement, la seule différence se retrouvant entre la vasopressine de l’ornipressine vient de la lysine qui ne se retrouve que dans l’ornipressine. En effet, dans la vasopressine la lysine est remplacé par un autre acide aminé basique, l’arginine, qui, chimiquement, doit conférer à la molécule une basicité et une polarité plus importantes que pour l’ornipressine.

De faibles doses d’ornipressine (à raison de 2 UI/L) ont montré leur efficacité dans le traitement des hypotensions survenant lors d’une anesthésie générale ou épidurale, sans qu’apparaissent les effets secondaires graves de type ischémiques ou de décalage du segment S-T. Cependant, dans le cadre du syndrome hépato­rénal de type 1, des études ont utilisé l’ornipressine en perfusion continue à 6 UI/h et ont été témoins d’accidents ischémiques importants. Ainsi, bien que ces essais montrent que l’ornipressine prise de manière prolongée apportait une réelle amélioration de la fonction rénale et pouvait permettre la réversibilité du syndrome hépato­rénal de type 1, les accidents ischémiques apparaissant en moyenne au bout du 6ème jour de traitement forçaient l’arrêt du traitement par ornipressine dans 50% des cas.

■ La Terlipressine : Autre analogue de la vasopressine, la terlipressine est le traitement de référence dans le syndrome hépato­rénal. C’est une hormone qui agit en baissant la pression portale chez le patient cirrhotique par vasoconstriction du territoire portal. Antagoniste des récepteurs V1 et V2, elle agit de manière similaire à l’ornipressine au niveau splanchnique en rajoutant à cela un effet antidiurétique s’avérant bénéfique chez le patient atteint d’un syndrome hépato­rénal. A la différence de la midodrine, aucune activation hépatique de la terlipressine n’est nécessaire, son activation en lysine-vasopressine, hormone biologiquement active, étant assurée par les endopeptidases plasmatiques et tissulaires. La libération de la lysine-vasopressine suite à l’injection de terlipressine persiste pendant au moins 180 minutes et moins de 1% de terlipressine inchangée est retrouvée dans les urines. Structurellement, la terlipressine contient la lysine qu’on retrouve dans l’ornipressine à la place de l’arginine retrouvée elle dans la vasopressine, et on remarque en plus 3 glycines  qui sont clivés par les endopeptidases lors de la métabolisation de la terlipressine. Cela fait donc de la terlipressine plus une pro-hormone à proprement parler qu’une hormone.

En plus du syndrome hépato­rénal de type 1, la terlipressine est également indiquée dans la prise en charge de la rupture des varices œsophagiennes grâce à sa forte action vasoconstrictrice, en attente de ligatures des varices par endoscopie. Cette même action vasoconstrictrice contre-indique la prise de ce principe actif chez les patients ayant des antécédents cardiologiques graves tels qu’une AOMI, un syndrome coronarien, un AVC ou encore une arythmie. De plus, une attention toute particulière doit être portée à la co-administration de médicaments de type béta-bloquants non cardio-sélectifs avec la terlipressine car celle-ci peut augmenter les risques d’hypotension provoqués par les béta-bloquants.

L’amélioration hémodynamique sous terlipressine est associée à une augmentation du DFG et une désactivation des hormones vasoconstrictrices et hypernatrémiques (comme par exemple la noradrénaline ou la rénine) tout en ayant également une réduction de l’activité du SRAA permettant d’augmenter la natriurèse. Cet effet natriurétique de la terlipressine est d’autant plus accru par la diminution de l’activité sympathique de la noradrénaline, la diminution de la sécrétion de rénine, et l’augmentation de la sécrétion du peptide atrial natriurétique. Une forte activité sympathique active les récepteurs α-1 adrénergique qui vont alors être responsable d’une vasoconstriction de l’artère rénal contribuant à la diminution du débit sanguin et à l’augmentation de la réabsorption sodique ainsi que de la sécrétion de rénine suite à la stimulation des cellules juxtaglomérulaires. Tout cela semble donc être antagonisé par la terlipressine. De plus, la sécrétion du peptide atrial natriurétique augmente la réponse aux analogues de la vasopressine et aux principes actifs alpha-stimulants ; le mécanisme de libération du peptide atrial natriurétique par le cœur étant principalement facilité par une augmentation du volume sanguin circulant et par les pressions de remplissage des atriums.

Chez des patients avec syndrome hépato­rénal de type I, l’administration intraveineuse de terlipressine améliore la fonction rénale et pourrait être utilisée en attente d’une transplantation. La terlipressine doit être en association avec une expanseur volémique, notamment l’albumine, et l’effet estompé se retrouve uniquement dans le syndrome hépato­rénal de type 1 et pas dans le type 2. L’administration intraveineuse de la terlipressine à la dose de 1 mg ou de 2 mg toutes les 6 heures permet une diminution de la créatininémie à moins de 130 μmol/L en 48 heures. L’administration de terlipressine dès le début du syndrome hépato­rénal augmente les chances de rétablissement du syndrome hépato­rénal alors que lorsque les patients ont des taux de créatinine sérique de plus de 490 μmol/L, c’est-à-dire une importante insuffisance rénale, la terlipressine n’a aucun effet significatif sur le rétablissement de la fonction rénale.

A.3. Les vaptans : C’est une classe de médicaments agissant sur les récepteurs à la vasopressine, développée dans le traitement des hyponatrémies causées par l’insuffisance cardiaque, du syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH et dans la cirrhose et ses complications. Alors que certains principes actifs, comme le relcovaptan par exemple, ont montré une efficacité dans la prise en charge du syndrome de Raynaud, des dysménorrhées et des tocolyses par antagonisation des récepteurs V1a, ce sont globalement tous des antagonistes non peptidiques des récepteurs V2 efficaces dans le traitement des hyponatrémies euvolémiques ou hypervolémiques. Les vaptans permettent d’antagoniser les taux importants de vasopressine sérique retrouvés durant la cirrhose décompensée.

B. Le shunt intrahépatique transjugulaire (TIPS) : Le rationnel ayant conduit à l’évaluation du TIPS dans le traitement du syndrome hépato­rénal sont les diminutions de pression portale et d’activité des systèmes vasoconstricteurs et l’augmentation de la filtration glomérulaire observées chez 60% des patients ayant une ascite réfractaire traitée par TIPS. Une évaluation de cette technique après réversion du syndrome hépato­rénal de type 1 par traitement médicamenteux, classiquement par la terlipressine, met en évidence: (1) l’absence de récidive de syndrome hépato­rénal chez les patient en ayant bénéficié, (2) une amélioration de la fonction rénale chez les patients atteints de syndrome hépato­rénal de type I ou II, (3) et une prolongation de la survie. Le TIPS doit cependant être proposé à postériori d’un traitement médical du syndrome hépato­rénal. En effet, il existe 3 conditions contre-indiquant le TIPS chez le patient cirrhotique : une concentration en bilirubine > 15 mg/dl (250 μmol/l), un score de Child ≥ 12 ou encore la présence d’une encéphalopathie hépatique. Or, ces conditions sont souvent retrouvées chez les patients présentant un syndrome hépato­rénal dans le cadre d’une cirrhose ce qui en fait des patients non éligibles au TIPS. Ainsi, chez les patients présentant un syndrome hépato­rénal de type I, les malades reçoivent souvent d’abord l’association midodrine-octréotide-albumine puis dans un second temps, pour les patients répondeurs au traitement vasoconstricteur sans contre-indication, la mise en place du TIPS. Ce protocole rend possible une diminution du gradient de pression sus-hépatique ainsi qu’une amélioration de la clairance de la créatinine et de la natriurèse.

La natriurèse ainsi que la créatinémie s’améliorent de manière significative au bout de 4 semaines après la pose du TIPS jusqu’à pouvoir se normaliser au bout de 6 à 12 mois lorsqu’il y a une prise concomitante de diurétiques. D’autres paramètres biologiques comme le volume urinaire, le DFG et la natrémie s’améliorent également petit à petit ce qui permet d’avoir une amélioration de la pression artérielle ainsi que de l’hyponatrémie. Une régulation hormonale se fait : l’activité de la rénine plasmatique, la concentration sérique d’aldostérone et de noradrénaline baissent. La baisse moins importante de la concentration en noradrénaline pourrait venir du fait que lors de la pose du TIPS, une rapide augmentation de la perfusion rénale est observée ce qui peut déclencher en retour un reflex porto-rénal à l’origine d’une sécrétion endogène de noradrénaline. Le TIPS a également un effet sur l’activité cardiaque, la précharge étant augmentée suite à la pose du stent. Cela augmente la pression de la veine cave supérieure ainsi que de l’atrium droit. Ceci a donc pour effet d’augmenter de manière conséquente le débit cardiaque de et de diminuer les résistance périphériques.

C. Transplantation hépatique : En dépit d’une amélioration importante de la fonction rénale, la survie des patients répondeurs aux traitements vasoconstricteurs reste faible. Le syndrome hépato­rénal a été longtemps considéré comme une contre-indication de la transplantation hépatique en raison d’une mortalité élevée et d’un taux excessif d’insuffisance rénale organique en postopératoire. Cependant, la transplantation au décours d’un épisode de syndrome hépato­rénal, sous réserve de taux acceptables de morbidité et mortalité, pourrait être une option thérapeutique attractive. De nos jours, la transplantation hépatique est considérée comme le seul traitement du syndrome hépato­rénal qui améliore la survie à long terme. Le remplacement du foie cirrhotique permet le rétablissement de la circulation splanchnique et de la perfusion rénale ce qui permet le rétablissement de la fonction rénale avec diminution de l’activité de la rénine plasmatique dans les quelques jours suivant la transplantation. Alors que l’amélioration de la fonction rénale est corrélée aux résultats de la transplantation, les patients ayant un syndrome hépato­rénal ont une survie plus importante que les patients transplantés n’ayant pas de syndrome hépato­rénal. Cela pourrait venir de l’évaluation de la cirrhose et de celle du syndrome hépato­rénal qui sont différentes et remet donc en cause les critères de priorités vis-à-vis des personnes éligibles à recevoir une transplantation hépatique (voir plus bas). C’est ainsi qu’approximativement 80% des patients atteints d’un syndrome hépato­rénal de type 1 sont encore en vie 5 ans après la transplantation.

Le traitement par vasoconstricteurs, que ça soit par vasoconstriction alpha dépendante ou par analogue de la vasopressine, n’affecte pas le résultat de la transplantation hépatique bien qu’elle permet une meilleure fonction rénale. Une étude comparant l’effet de la terlipressine associée à l’albumine par rapport à un placebo associé lui aussi à l’albumine chez des patients transplantés n’a trouvé aucune différence sur la médiane de survie des transplantés recevant le traitement avec celle des transplantés ayant reçu le placebo. Cependant, il apparait que le traitement par analogue de la vasopressine apporte un effet notable sur le rétablissement rénal. En conclusion, il est donc recommandé de commencer un traitement par terlipressine avant une transplantation hépatique afin d’avoir une réversion de la dysfonction rénale et ainsi traiter efficacement le syndrome hépatorénal et l’état cirrhotique.

Chez des patients présentant une complication rénale de type insuffisance rénale chronique, nécrose tubulaire aiguë, ou d’une affection parenchymateuse, une bi-transplantation hépatique et rénale peut être indiquée. Bien que cette procédure présente d’importants risques chez le receveur, la transplantation rénale peut être une bonne option thérapeutique chez les patients ne présentant pas un important rétablissement de la fonction rénale suite à la transplantation hépatique. Une période de 60 jours post-transplantation hépatique paraît être raisonnable quant à la normalisation de la fonction rénale, auquel cas une transplantation rénale pourra être envisagée à la suite d’un examen rénal approfondi.

5. Évaluation du syndrome hépato­rénal

Facile à utiliser et bon indicateur du stade cirrhotique, le score de Child-Pugh reste encore le score le plus couramment utilisé pour évaluer le pronostic et le risque chirurgical des patients atteints de maladie chronique du foie. Cependant, ce score contient des paramètres limitants qui sont difficiles à évaluer de manière objective ; ainsi la détermination du volume d’ascite ou celle du stade de l’encéphalopathie sont sujets à la subjectivité du clinicien et à ses méthodes de mesure. De même, ce score ne prend pas en compte l’atteinte rénale ce qui fait de lui un score peu fiable si l’on veut évaluer l’importance d’un syndrome hépato­rénal et de son traitement. Ainsi, un autre score a été développé afin de confirmer l’influence délétère de l’insuffisance rénale chez le cirrhotique. Il s’agit du Model End Stage Liver Disease (MELD) qui se base sur des paramètres objectifs, reproductibles et rendant compte d’une échelle de gravité continue de l’insuffisance hépatocellulaire. Le score MELD combine 3 variables pronostiques indépendantes : (1) le taux de créatinine, (2) l’INR, (3) le taux de bilirubine.

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