Les grands syndromes hépatiques sont : le syndrome de cholestase hépatique, le syndrome de cytolyse hépatique, le syndrome mésenchymateux, le syndrome d’insuffisance hépato-cellulaire, le syndrome hépato-rénal, le syndrome hépato-pulmonaire … Ces syndromes complètent et précisent les syndromes cliniques hépatiques. Ils sont diversement associés au cours d’une maladie hépatique. C’est l’expression de l’atteinte (prédominance d’un syndrome sur l’autre) qui permet de s’orienter dans le diagnostic. Cet article en présente la physiopathologie, la démarche diagnostic et la pertinence clinique.
1. Le syndrome de cytolyse hépatique
Il traduit une atteinte de la membrane hépatocytaire. Cette atteinte peut être une destruction de la membrane qui définit la nécrose hépatocytaire ou une augmentation de la perméabilité membranaire. Par conséquent, les substances normalement contenues dans l’hépatocyte vont être relarguées dans les sinusoïdes et leur concentration dans le sang périphérique va augmenter. Les substances dosées en clinique et qui permettent d’apprécier l’existence et l’intensité de la cytolyse sont les transaminases. Les signes sont:
1.1. L’élévation des transaminases sériques : Les transaminases (ou amino-transférases) sont des enzymes hépatocytaires dont la fonction est de catalyser des réactions de transfert d’un groupe aminé d’un acide alpha-aminé à un acide alpha-cétonique. Il existe 2 transaminases dont le coenzyme est la vitamine B6 (phosphate de pyridoxal) : l’ASAT (Aspartate-Amino-Transférase) et l’ALAT (Alanine Amino-Transférase). Le taux des transaminases revient rapidement à la normale lorsque la cause de l’atteinte hépatocytaire est supprimée. La demi-vie de l’ASAT est plus courte que celle de l’ALAT.
Certaines notions importantes sont à bien connaître pour interpréter les variations du taux sérique des transaminases et comprendre la valeur diagnostique du rapport ASAT/ALAT . La première est que le foie contient plus d’ALAT que d’ASAT. Ainsi, la cytolyse qui accompagne les maladies de foie prédomine habituellement en ALAT. Il y a deux exceptions importantes à cette règle (1) lorsque la cytolyse est provoquée par un excès de consommation de boissons alcoolisées(on parle d’hépatite alcoolique), la cytolyse prédomine en ASAT. Le rapport ASAT/ALAT est> 1, et (2) lorsqu’une maladie hépatique est au stade de cirrhose, et ceci quelle que soit l’étiologie de la maladie hépatique, la cytolyse peut devenir prédominante en ASAT.
Mais les ASAT ne sont pas spécifiquement hépatocytaires. D’autres cellules contiennent des ASAT, en quantité toutefois inférieure à celle contenue dans les hépatocytes. Il s’agit surtout des cellules musculaires, notamment myocardiques : Les cellules musculaires contiennent plus d’ASAT que d’ALAT. Il faut donc savoir évoquer la nature musculaire (Les causes de cytolyse musculaire peuvent être variées (écrasements prolongés de la masse musculaire, myopathies endocriniennes révélant notamment une hypothyroïdie, myopathies génétiques, infarctus du myocarde…) d’une cytolyse lors des élévations modérées des transaminases qui prédominent en ASAT. En cas de difficulté diagnostique, il faut doser des enzymes spécifiques des cellules musculaires comme la créatine kinase (élevée dans les maladies musculaires et normale dans les atteintes hépatiques).
En pratique, une élévation importante des transaminases (supérieure à 10 fois la limite supérieure des valeurs normales du laboratoire) témoigne d’une cytolyse hépatique. Si le rapport ASAT/ALAT> 1, il faut évoquer une hépatite alcoolique ou une atteinte des régions centrolobulaires par des mécanismes vasculaires. Et en cas d’élévation modérée des transaminases, il faut prendre garde à une élévation qui prédomine sur les ASAT. Il peut s’agir d’une cytolyse hépatique provoquée par l’alcool ou survenant sur une maladie au stade de cirrhose. Il peut aussi s’agir d’une élévation des transaminases d’origine musculaire. En cas de doute il faut doser la créatine kinase.
1.2. Élévation des variables sériques de charge en fer : Il s’agit d’une élévation du fer sérique, de la saturation de la transferrine, et de la ferritinémie. Ces perturbations sont facilement explicables lorsqu’on sait que le foie est un site de stockage préférentiel du fer dans l’organisme. Le fer sérique est transporté dans le sérum par une protéine qui est la transferrine. Chaque molécule de transferrine peut fixer 2 atomes de fer. Le pourcentage de sites de la transferrine occupés par le fer définit le coefficient de saturation de la transferrine qui est normalement inférieur à 45%. Lorsque le fer sérique augmente, la saturation de la transferrine augmente. La ferritine est une protéine de stockage du fer. Chaque molécule de ferritine peut fixer 4500 atomes de fer.
1.3. L’élévation de la LDH : La LDH (lactate-déhydrogénase) est une enzyme fréquemment dosée pour rechercher une hémolyse. Le dosage de l’enzyme total est ininterprétable pour rechercher une hémolyse lorsqu’il existe une cytolyse hépatique. L’hépatocyte contient essentiellement l’isoenzyme LDH5 de la LDH.
1.4. Elévation de la γ-GT : La γ-GT est une enzyme hépatocytaire qui augmente en cas de choléstase. Cependant, son activité sérique augmente fréquemment de façon modérée en cas de cytolyse en l’absence de toute choléstase.
2. Le syndrome de cholestase hépatique
Le syndrome de cholestase ne témoigne pas d’une atteinte de la membrane hépatocytaire mais d’une atteinte des mécanismes d’excrétion biliaire. Il faut d’emblée prendre conscience du fait que les conséquences biologiques du syndrome de choléstase qui définissent le syndrome biologique de choléstase sont les mêmes quel que soit le niveau d’atteinte biliaire. Il peut s’agir (1) d’un obstacle sur les voies biliaires macroscopiques (on parle de choléstase obstructive) tels que peuvent le réaliser, et/ou (2) d’une atteinte cellulaire touchant les cellules épithéliales des voies biliaires interlobulaires ou le pôle biliaire des hépatocytes (choléstase non obstructive). Sur le plan physiopathologique, les conséquences de la choléstase sont en rapport d’une part avec l’accumulation dans l’hépatocyte et par voie de conséquence (reflux dans le sang sinusoïdal) dans le sang périphérique, des substances normalement excrétées par voie biliaire et d’autre part avec la diminution de ces substances dans la lumière digestive. On note alors :
2.1. Une augmentation de la bilirubine conjuguée sérique : Les globules rouges ont une durée de vie limitée à environ 120 jours. Lorsque leur membrane a vieilli, ils sont détruits au niveau du système réticulohistiocytaire (rate, moëlle osseuse). L’hémoglobine est transformé à ce niveau en bilirubine non conjuguée (ou bilirubine «libre»). Cette bilirubine n’est pas hydrosoluble. Elle est fixée sur des transporteurs protéiques (et notamment l’albumine) qui lui permettent d’être véhiculée dans le sang pour être amenée au foie. Le foie capte, conjugue (avec l’acide glycuronique) la bilirubine pour la rendre hydrosoluble, et l’excrète au pôle biliaire de l’hépatocyte. Les étapes hépatocytaires du métabolisme de la bilirubine sont actives et consomment de l’énergie. En cas de choléstase, les mécanismes qui sont atteints sont ceux de l’excrétion biliaire. Les étapes de captation et de conjugaison ne sont pas touchées. L’hyperbilirubinémie porte donc sur la bilirubine conjuguée. Le taux normal de bilirubine dans le sang est inférieur à 17 Kmol/l. Lorsqu’il dépasse 35Kmoles/l, survient un ictère clinique qui devient franc lorsque le taux est supérieur à 50 Kmol/l. L’ictère est inconstant dans les choléstases. Lorsqu’il est présent on parle de cholestase ictérique. Lorsqu’il est absent on parle de choléstase anictérique.
2.2. Augmentation de la concentration sérique des «enzymes de cholestase» : Les enzymes de choléstase sont les enzymes dont l’activité sérique augmente en cas de choléstase. Elles sont au nombre de 3 : phosphatases alcalines, 5’-nucléotidases et gamma-glutamyltranspeptidases (γ-GT) :
A. Les phosphatases alcalines : En immunohistochimie, la phosphatase alcaline est localisée dans les microvillosités des canalicules biliaires et au pôle sinusoïdal des hépatocytes.Les phosphatases alcalines sont des enzymes que l’on retrouve également dans le placenta(expliquant l’élévation de leur activité chez la femme enceinte), et dans l’os où elles jouent un rôle important dans le métabolisme (expliquant leur élévation chez l’enfant en période de croissance et dans certaines maladies osseuses). Un fractionnement en iso-enzymes spécifiques de tissus est possible mais n’est pas utilisé en pratique courante.
B. La 5’-nucléotidase : La 5’ nucléotidase est une phosphatase alcaline particulière. Elle est plus spécifique du foie (absence d’origine osseuse) mais elle ne doit pas être utilisée en routine car elle son dosage coûte cher et sa sensibilité est inférieure à celle des γ GTT.
C. La γ-GT : La γ-glutamyl-transpeptidase (γ-GT) est une glycoprotéine principalement trouvée dans les membranes des cellules ayant une activité importante de sécrétion et d’absorption. Le rein et le pancréas sont les 2 organes les plus riches en activité γ GT. La concentration hépatique en γ-GT est faible (5 à 10% de l’activité rénale) localisée essentiellement dans les cellules des canaux biliaires et au niveau des 2 pôles de l’hépatocyte. Cependant, du fait du poids du foie, on peut considérer que le foie contient dans l’organisme la plus forte quantité de γ-GT. Le rôle physiologique de la γ-GT est mal connu (catalyse des réactions de transpeptidation). La concentration biliaire de la γ-GT est envion 100 fois plus importante que la concentration dans le sérum normal. L’élévation des γ GT est le test le plus sensible de cholestase. Il y a cependant des situations où les γ-GT sont élevées en l’absence de cholestase, il s’agit surtout de phénomènes d’induction enzymatique : il s’agit d’une augmentation de la synthèse des γ-GT sous l’influence de substances dites «inductrices» qui sont essentiellement l’alcool et certains médicaments. La γ-GT est également fréquemment augmentée dans l’hyperthyroïdie.
L’augmentation des γ-GT sous l’influence d’une consommation excessive d’alcool est fréquemment utilisée comme marqueur d’alcoolisme. Une prise aiguë d’alcool ne modifie pas le taux de la γ-GT qui n’est élevée que lorsque l’excès d’alcool est chronique. Il faut bien avoir à l’esprit que ce marqueur n’est pas sensible (de nombreux buveurs excessifs ont des valeurs normales) ni spécifique de l’alcoolisme. Lors de l’arrêt de la prise d’alcool, les γ-GT se normalisent en 4 à 8 semaines. Le repérage de l’alcoolisme doit faire appel à l’interrogatoire (du patient et de l’entourage), à l’examen clinique, à la recherche des autres anomalies biologiques évocatrices (macrocytose, élévation de la transferrine déficiente en carbohydrates (CDT pour carbohydrate déficient transferrine) et prédominance en ASAT de la cytolyse). Aucun signe biologique n’est spécifique et c’est le groupement de ces signes qui doit attirer l’attention.
En pratique, le dosage conjoint des phosphatases alcalines et des γ-GT est utilisé pour rechercher une cholestase. L’élévation conjointe de ces 2 enzymes est spécifique de la cholestase. Il faut faire attention en cas d’élévation isolée de l’une des deux enzymes (1) une élévation isolée des phosphatases alcalines est habituellement en rapport avec une maladie osseuse (car l’élévation des γ-GT est plus sensible dans la cholestase que celle des phosphatases alcalines), et (2) une élévation isolée des γ-GT doit faire rechercher une induction enzymatique (consommation excessive non reconnue de boissons alcoolisées ou prise médicamenteuse).
2.3. L’Hypercholestérolémie : Une hypercholestérolémie est fréquemment rencontrée en cas de choléstase chronique. Ceci n’est bien sûr pas spécifique de la choléstase car il y a de nombreuses étiologies d’hypercholestérolémie.
2.5. L’élévation des acides biliaires sériques : Une élévation des acides biliaires sériques est fréquente car il s’agit de composés à élimination biliaire mais leur dosage n’est pas de réalisation courante.
2.6. La stéatorrhée : une stéatorrhée (augmentation de la teneur en lipides des graisses) peut se voir. Elle traduit le défaut d’absorption des graisses secondaire au déficit de sécrétion d’acides biliaires. Le rôle physiologique essentiel des acides biliaires est l’émulsion des graisses, ce qui permet l’action de la lipase pancréatique. Outre le déficit en vitamine K, il peut exister des déficits en vitamine D (pouvant provoquer une ostéomalacie), en vitamine A (qui se traduit par des troubles de la vision nocturne), en vitamine E (pouvant être responsable de désordres neurologiques chez l’enfant).
2.7. L’allongement du temps de Quick, corrigé par l’injection deVitamine K, avec un facteur V normal : La coagulation du sang met en jeu de nombreux facteurs agissant en cascade les uns sur les autres et qui conduisent à la formation du caillot. Parmi les facteurs de coagulation, le fibrinogène (facteur I), les facteurs II, V, VII, IX et X sont synthétisés par le foie. La vitamine K est nécessaire à cette synthèse, sauf pour le facteur V. La coagulation du sang s’exprime par des temps de coagulation (TC). En fonction des étapes que l’on veut étudier, il existe plusieurs temps réalisés dans des conditions différentes. Le temps de Quick explore les facteurs à synthèse hépatique. En cas de déficit de synthèse de l’un de ces facteurs, la coagulation se fait mal et le temps de Quick s’allonge. Le temps de Quick est exprimé en secondes. Il peut aussi être exprimé sous la forme d’un rapport entre Temps de Quick d’un témoin sain/Temps de Quick du malade : c’est le taux de prothrombine (TP). Si le temps de Quick du malade est normal, le TP est voisin de 100%. Si le temps de Quick du malade est allongé, le TP diminue: il est considéré comme pathologique lorsqu’il est inférieur à 70%. La cholestase provoque une carence en vitamine K car les sels biliaires sont nécessaires à l’absorption des graisses et la vitamine K est une vitamine liposoluble. Ainsi, lorsque les réserves en vitamine K sont épuisées, il y a une diminution de la synthèse des facteurs hépatiques (qui épargne le facteur V) et donc une diminution du TP. L’administration sous-cutanée de vitamine K16 corrige le défaut de coagulation et donc normalise le TP en 48 heures. Le dosage séparé du facteur V (normal lorsque la cause de la chute du TP est une carence en vitamine K) peut être utile au diagnostic.
3. Le syndrome d’insuffisance hépato-cellulaire
Il peut se définir comme l’atteinte des fonctions actives du foie. Il procède essentiellement de l’atteinte des fonctions de synthèse hépatique. Les signes sont sont :
3.1. L’Hypoalbuminémie : L’albumine, dont la synthèse est spécifiquement hépatique, est la protéine sérique la plus abondante(40 g/l). en raison de sa longue demi-vie (21 jours), l’hypoalbuminémie n’est pas un marqueur précoce et ne permet pas de suivre l’évolution à court terme de l’insuffisance hépatocellulaire. Bien entendu,une hypoalbuminémie ne signifie pas nécessairement la présence d’une insuffisance hépatocellulaire et il y a plusieurs causes d’hypoalbuminémie (carence alimentaire, fuite digestive, déperdition rénale par syndrome néphrotique).
3.2. La Chute du TP, non corrigeable par la vitamine K : La demi-vie des facteurs de coagulation hépatique est brève (quelques heures à 4 jours). Ainsi, la baisse de leur concentration sérique est un marqueur précoce d’insuffisance hépatocellulaire et le meilleur moyen d’en suivre l’évolution à court terme.Elle se traduit par un allongement du temps de Quick et donc une diminution du TP. Le facteur V est abaissé comme les autres facteurs. L’injection de vitamine K n’a aucun effet.
3.3. L’Hyperbilirubinémie mixte : Il s’agit d’une élévation du taux de bilirubine portant à la fois sur la bilirubine conjuguée et non-conjuguée (Hyperbilirubinémie dite « mixte »). Les mécanismes qui conduisent à l’élévation du taux sanguin de bilirubine sont multiples au cours de l’insuffisance hépatocellulaire : défaut de captation et de conjugaison de la bilirubine (amenant à une élévation de la bilirubine non conjuguée), défaut d’excrétion biliaire amenant à une élévation de la bilirubine conjuguée. On voit ici que, dans la mesure où beaucoup de phénomènes d’excrétion biliaire sont des phénomènes actifs, ils vont être touchés dans l’insuffisance hépatocellulaire et qu’il n’y a donc pas d’insuffisance hépatocellulaire « pure »dans la mesure où se surajoutent des phénomènes de choléstase.
3.4. L’hypocholestérolémie : est un signe classique (c’est le foie qui synthétise le cholestérol).
3.5. La diminution de l’urée : le foie assure la synthèse de l’urée à partir de l’ammoniaque qui provient du catabolisme des protéines. La baisse de l’urée est souvent masquée par une atteinte rénale fréquente dans les maladies graves du foie.
3.6. Hypoglycémie : Dans certaines insuffisances hépatocellulaires majeures, des hypoglycémies peuvent survenir par atteinte de la fonction glycogénique du foie (assurant la mise en réserve du glucose et sa délivrance en dehors des repas).
4. Le syndrome mésenchymateux
Ce syndrome regroupe les hypergammaglobulinémies polyclonales qui sont rencontrées dans les maladies hépatiques. Le nom de ce syndrome, consacré par l’usage, provient du fait que les cellules impliquées dans la genèse de ces hypergammaglobulinémies ne sont pas hépatocytaires. Les gammaglobulines sont constituées des anticorps.
Les mécanismes pouvant expliquer l’hypergammaglobulinémie sont très variés et mal connus. Il peut s’agir (1) d’une infiltration du parenchyme hépatique par des cellules inflammatoires dans les hépatites très actives, (2) d’un déficit de captation et de destruction des antigènes du sang portal par le foie dont c’est l’un des rôles (assuré par les cellules de Küpffer qui sont les macrophages résidents du foie). En cas de maladie hépatique, d’une part il se développe des anastomoses porto-caves qui permettent au sang portal de «court-circuiter» le foie, d’autre part il existe une insuffisance de fonction des cellules de Küpffer (Ces 2 mécanismes (1) et (2) permettent aux antigènes d’atteindre le sang périphérique, où ils induisent la formation d’anticorps), ou (3) d’une augmentation de la perméabilité digestive qui augmente l’antigénémie du sang porte et donc accentue le phénomène précédent.
En pratique clinique, il faut retenir qu’une forte hypergammaglobulinémie prédominant en IgG est un signe qui oriente vers une hépatite auto-immune. Une hypergammaglobulinémie polyclonale prédominant en IgA est un signe qui oriente vers une cirrhose et vers l’origine alcoolique de cette cirrhose. Elle donne un aspect caractéristique à l’électrophorèse car, dans la mesure où les IgA migrent entre les ß et les γ globulines, il y a un aspect de comblement entre ces 2 pics qu’on appelle le «bloc ß- γ».
5. Le syndrome hépato-pulmonaire (SHP)
Le syndrome hépato-pulmonaire (SHP) est défini par une triade associant (1) une maladie hépatique + (2) une anomalie des échanges gazeux avec défaut d’oxygénation (caractérisée par une augmentation du gradient alvéolo-artériel (P(A‐a)O2) et une hypoxémie inexpliquée par une maladie cardiovasculaire ou pulmonaire associée) + (3) la présence de dilatations vasculaires intrapulmonaires au niveau des vaisseaux capillaires (DVIP).
Le SHP est classiquement, et le plus souvent, rapporté chez des malades atteints de cirrhose compliquée d’hypertension portale qu’elle qu’en soit la cause. Il peut également survenir chez des malades atteints d’hypertension portale non cirrhotique notamment dans le cas d’un syndrome de Budd Chiari, chez des malades atteints d’insuffisance hépatique aiguë ou d’hépatite chronique sans cirrhose et aussi en cas d’hépatite hypoxique. Au total, bien que le SHP survienne typiquement en cas d’hypertension portale dans un contexte de cirrhose, toutes les causes d’hépatopathies aiguës ou chroniques semblent pouvoir conduire au développement d’un SHP.
