Deux nouvelles études révèlent comment les bactéries infiltrent les tumeurs et favorisent la propagation du cancer

Deux nouvelles études menées par des chercheurs du Fred Hutchinson Cancer Center à Seattle révèlent comment les bactéries infiltrent les tumeurs et peuvent aider les tumeurs à se développer et à se propager. L’équipe de recherche a également montré que les différents acteurs microbiens du microbiome d’une tumeur pouvaient influencer la réponse d’un cancer au traitement. Les résultats suggèrent également un lien entre la santé bucco-dentaire et le cancer, car les microbes dans la bouche sont liés au cancer ailleurs dans le corps. Les deux articles, l’un publié le 15 novembre dans Cell reports et l’autre publié le 16 novembre dans Nature, se concentrent sur une bactérie orale appelée Fusobacterium nucleatum, qui a été liée au cancer du côlon.

Notre corps abrite d’innombrables microbes, tout comme nos tumeurs, semble-t-il. Au cours des 5 dernières années, les chercheurs ont montré que les tissus cancéreux contiennent des communautés entières de bactéries et de champignons. Maintenant, il semble que certaines des bactéries puissent être des complices du cancer. Dans un article paru dans Nature cette semaine, une équipe dirigée par Susan Bullman du Fred Hutchinson Cancer Center rapporte que dans les tumeurs buccales et colorectales, les bactéries vivent à l’intérieur des cellules cancéreuses et stimulent leur production de protéines connues pour supprimer les réponses immunitaires. Les intrus microbiens peuvent déclencher une réaction en chaîne qui empêche le système immunitaire de tuer les cellules cancéreuses, et ils peuvent également aider le cancer à se métastaser dans d’autres parties du corps.

État de l’art

Jusqu’à récemment, la plupart des chercheurs sur le cancer pensaient que les tumeurs étaient stériles. Mais il y a environ une décennie, en tant que post-doctorant au Broad Institute, Ravid Straussman a accidentellement découvert que les cellules cancéreuses pancréatiques et colorectales humaines cultivées en laboratoire cessaient de répondre à un médicament anticancéreux appelé gemcitabine lorsque des bactéries Mycoplasma étaient présentes dans la culture. La bactérie, a-t-il découvert, «protégeait» les cellules en produisant une enzyme qui décompose la gemcitabine.

Straussman a découvert qu’il pouvait rendre la gemcitabine inefficace chez les souris atteintes d’un cancer du côlon en injectant aux animaux d’autres types de bactéries, y compris une souche d’Escherichia coli, et que les traiter avec des antibiotiques rétablissait l’efficacité du médicament. Lorsqu’il a étudié 113 échantillons de cancer du pancréas humain, il a trouvé des bactéries qui produisaient les enzymes de mastication des médicaments dans 76 % d’entre eux, ce qui soulève la question de savoir si elles contribuaient à la résistance aux médicaments dans les cancers humains. Straussman et ses collègues prévoient maintenant un essai clinique pour tester si les antibiotiques peuvent améliorer le traitement du cancer du pancréas.

Peu de temps après, Gregory Sepich-Poore, doctorant dans le laboratoire du chercheur en microbiome Rob Knight à l’Université de Californie à San Diego (UCSD), cherchait des moyens de diagnostiquer précocement les cancers du pancréas. Il était motivé par la mort de sa grand-mère du cancer, qui est souvent diagnostiqué trop tard pour que le traitement soit efficace. Inspiré par l’article de Straussman de 2017, Sepich-Poore a commencé à parcourir le Cancer Genome Atlas, une grande base de données ADN des cancers humains, à la recherche d’extraits de matériel génétique provenant de microbes. En mars 2020, lui, Knight et ses collègues ont rapporté que l’ARN et l’ADN microbiens étaient présents dans chacun des 33 types de cancers qu’ils ont étudiés et que chaque type de cancer avait un microbiome unique. L’équipe a également trouvé ces signatures microbiennes distinctes dans des échantillons de sang de patients atteints de cancer. Sur la base de leurs découvertes, Sepich-Poore et Knight ont cofondé Micronoma, une startup basée à San Diego qui vise à identifier le cancer à un stade précoce dans des échantillons de sang, une soi-disant biopsie liquide.

Plus tard en 2020, Straussman et ses collègues ont confirmé que de nombreuses tumeurs ont des populations distinctes de microbes et ont découvert qu’elles résident principalement à l’intérieur des cellules cancéreuses et immunitaires, plutôt qu’entre ces cellules. Les champignons s’installent également souvent dans les tumeurs. Dans une étude de 17 000 tumeurs, publiée dans Cell en septembre, les groupes de l’Université de Californie à San Diego et Weizmann ont découvert des espèces fongiques résidant dans chacun des 35 types de cancer. Encore une fois, chaque type de cancer était associé à une combinaison distincte d’espèces, ce qui pourrait aider à affiner les outils de diagnostic de Micronoma (Straussman siège maintenant au conseil consultatif scientifique de la société).

La nouvelle étude et sa portée

Aucune des découvertes précédentes n’a montré à quel point les champignons ou les bactéries pourraient gravement affaiblir la réponse d’un cancer à un traitement. Maintenant, Bullman et ses collègues ont abordé la question en étudiant huit tumeurs retirées de patients atteints de cancer de la bouche et 19 autres de patients atteints de cancer colorectal. La cartographie de la distribution des microbes a montré qu’ils ne colonisaient que des zones spécifiques des tumeurs. Ces régions infectées avaient des niveaux élevés de protéines connues pour supprimer les cellules T anticancéreuses ou alimenter la croissance du cancer. Les cellules T se sont accumulées à l’extérieur de ces régions, ont découvert les chercheurs, mais peu ont été trouvées à l’intérieur (Au lieu de cela, les régions contenaient des neutrophiles, un type de cellule immunitaire qui combat les infections, entre autres tâches). « Il est concevable que les bactéries éloignent d’une manière ou d’une autre les cellules T de la tumeur », déclare Blaser.

En utilisant une technique appelée séquençage unicellulaire, les chercheurs ont découvert que les bactéries infectaient préférentiellement les cellules épithéliales cancéreuses – qui tapissent la surface interne des organes – et que seules les cellules dans lesquelles les bactéries Fusobacterium et Treponema étaient dominantes avaient tendance à présenter à la fois des caractéristiques immunosuppressives et favorisant le cancer. « Cet article comble une lacune critique » en montrant que les bactéries à l’intérieur des cellules cancéreuses peuvent modifier le comportement des cellules, déclare George Miller, médecin spécialiste du cancer et chercheur à Trinity Health of New England.

Bullman et ses collègues ont également co-cultivé des espèces de Fusobacterium avec des sphéroïdes du cancer du côlon (de petits modèles de cancers humains) intégrés dans une matrice contenant des neutrophiles, et les ont comparés à des sphéroïdes sans bactéries. Avec les bactéries présentes, les neutrophiles avaient tendance à se déplacer vers les cellules cancéreuses, tout comme ils l’ont fait dans les échantillons de tumeurs des patients. Et les chercheurs ont vu des cellules cancéreuses infectées se détacher des sphéroïdes et migrer, ce qui, selon Bullman, pourrait être un signe qu’elles métastasent.

Les régions colonisées par des bactéries étaient hautement immunosuppressives et avaient moins de lymphocytes T anticancéreux que les autres régions. Les zones qui avaient des lymphocytes T à proximité des bactéries présentaient également une régulation à la hausse des protéines de point de contrôle immunitaire, qui limitent les effets anticancéreux des lymphocytes T. Plusieurs inhibiteurs de point de contrôle sont approuvés pour une utilisation dans le cancer colorectal, et cette étude peut aider à expliquer comment le microbiote d’un patient pourrait influencer si son cancer répond à un inhibiteur de point de contrôle. Dans l’ensemble, les résultats spécifiques des études, notons que:

⊛ Les régions avec des bactéries étaient plus susceptibles d’être nécrotiques – mourantes – avec moins de cellules en division. Ironiquement, selon d’autres recherches, cela peut être associé à des métastases car les cellules se détachent et se déplacent vers des sites distants du corps.

⊛ En laboratoire, les chercheurs ont cultivé des sphéroïdes du cancer colorectal, qui sont des cellules tumorales cultivées en grappes 3D, avec des cellules immunitaires appelées neutrophiles, qui réduisent la migration et l’invasion des lymphocytes T. Les neutrophiles se propagent à travers des sphéroïdes sans bactéries. Mais chez ceux qui avaient des bactéries, les neutrophiles ont migré vers le centre du sphéroïde et se sont retrouvés piégés – une découverte qui pourrait expliquer pourquoi il y a peu de lymphocytes T dans les régions colonisées par des bactéries.

⊛ Les cellules tumorales dans les sphéroïdes se déplaçaient différemment lorsque des bactéries étaient présentes. Au lieu de se déplacer en masse en tant que groupe, les cellules épithéliales cancéreuses ont migré en tant que cellules individuelles, entraînant des bactéries avec elles. Ceci est cohérent avec les travaux antérieurs de Bullman montrant que F. nucleatum fait souvent de l’auto-stop avec des métastases de cancer colorectal.

⊛ Les cellules tumorales infectées par des bactéries ont multiplié les gènes associés à la progression du cancer et aux métastases. Dans des échantillons de tumeurs buccales, les chercheurs ont constaté que les bactéries infectaient préférentiellement les cellules épithéliales cancéreuses et les cellules immunitaires spécifiques dans les tumeurs des patients. Les cellules tumorales infectées présentaient une signalisation accrue des dommages à l’ADN, une caractéristique du cancer. Ces découvertes soutiennent les bactéries ayant un rôle direct dans la formation de ces régions de micro-niche, ont déclaré les chercheurs.

⊛ Certains médicaments anticancéreux peuvent être efficaces car ce sont aussi des antimicrobiens qui ciblent les bactéries favorisant le développement des tumeurs. La bactérie F. nucleatum, qui favorise le cancer, est très sensible à un médicament de chimiothérapie courant appelé 5-fluorouracile ou 5-FU, mais les chercheurs ont découvert que la bactérie E. coli protégeait les cellules cancéreuses colorectales du 5-FU. E. coli a apparemment un moyen de métaboliser le médicament et de minimiser son exposition aux cellules cancéreuses ou à d’autres bactéries. « Les résultats montrent que les microbes intra-tumoraux ne sont pas des spectateurs innocents pendant la progression de la maladie et suggèrent que le microbiote doit être pris en considération lors de la réflexion sur les traitements optimaux contre le cancer », a déclaré Johnston.

En somme, l’article publié dans Nature rapporte une autre découverte frappante : certaines combinaisons d’espèces fongiques sont corrélées à des chances de survie plus faibles dans plusieurs types de cancers, le plus fortement dans les cancers de l’ovaire et du sein. En octobre, un autre groupe a rapporté quelque chose de similaire dans Cancer Cell : la présence d’une signature bactérienne particulière semblait accélérer la mort dans le cancer du pancréas. La probabilité de survie 2 ans après le traitement a doublé chez les patients qui n’avaient pas la signature.

Perspectives

« C’est une découverte qui fait sourciller », déclare le co-auteur Martin Blaser, chercheur sur le microbiome du cancer à l’Université Rutgers, Piscataway, qui siège également au conseil consultatif scientifique de Micronoma. L’étude ne prouve pas entièrement le cas d’un rôle bactérien dans le cancer, mais elle est très suggestive, déclare Laurence Zitvogel, immunologiste des tumeurs à l’Institut Gustave Roussy. « Cela montre que les bactéries présentes dans les tumeurs colorectales et buccales peuvent perturber activement l’équilibre immunitaire », dit-elle. La confirmation que les microbes peuvent provoquer la croissance ou la propagation des tumeurs pourrait ouvrir de nouvelles voies pour rendre le traitement du cancer plus efficace, par exemple en tuant les bactéries avec des antibiotiques. Et parce que chaque type de cancer semble venir avec un microbiome unique, les chercheurs étudient si les microbes pourraient être utilisés comme outil de diagnostic pour détecter le cancer tôt dans un échantillon de sang.

Zitvogel dit que l’article brosse un tableau plausible de la façon dont les microbes pourraient entraver les défenses de l’organisme contre le cancer. Pourtant, le modèle sphéroïde «est une approche réductionniste», prévient-elle ; le corps humain, qui dispose d’un arsenal varié de cellules immunitaires et d’un microbiome diversifié et largement bénéfique, peut avoir d’autres mécanismes qui empêchent les cancers de métastaser.

L’étude était petite et n’incluait que deux types de cancers, ajoute Straussman, ce qui laisse beaucoup de travail à faire. Mais, « les recherches de Bullman nous ont montré comment nous devrions explorer le microbiome tumoral », dit-il. « Ce document a fait un grand pas en avant dans le domaine ».

En lien avec ces études, les chercheurs étudient les liens possibles entre la santé bucco-dentaire et le risque de cancer. « Il y a une tendance à l’émergence de microbes traditionnellement associés à une maladie inflammatoire buccale associée à des cancers extra-oraux et gastro-intestinaux – ce qui met en évidence la cavité buccale comme un terrain fertile pour les onco-microbes pathogènes », a déclaré Johnston. En plus de permettre aux agents pathogènes de se propager à de nouvelles zones du corps, il est possible que l’inflammation de la bouche, sous forme de maladie parodontale ou endodontique, sélectionne et encourage la prolifération de bactéries plus spécialisées dans la croissance dans des conditions défavorables. conditions et capables d’échapper aux attaques immunitaires, a-t-il déclaré.

Enfin, l’équipe de recherche compte continuer d’explorer la possibilité de rendre les tumeurs plus sensibles à l’immunothérapie ou à la chimiothérapie en manipulant le microbiome, et ils cherchent à concevoir des thérapies modulatrices du microbiome qui préviendront et traiteront le cancer et arrêteront sa propagation. Montrant que les microbes se regroupent dans les zones difficiles à atteindre des tumeurs, ils ont déjà clarifié certains des obstacles qu’ils devront surmonter pour développer ces nouvelles approches. « Cette approche holistique pour évaluer le microenvironnement tumoral, qui est un écosystème multi-espèces, fera progresser notre compréhension de la biologie du cancer et, je pense, révélera de nouvelles vulnérabilités thérapeutiques dans le cancer », a déclaré Bullman.

Voir les publications

Niño, J.L.G., Wu, H., LaCourse, K.D. et al. Effect of the intratumoral microbiota on spatial and cellular heterogeneity in cancer. Nature (2022). doi : 10.1038/s41586-022-05435-0

LaCourse, KD, et al., The cancer chemotherapeutic 5-fluorouracil is a potent Fusobacterium nucleatum inhibitor and its activity is modified by intratumoral microbiota. Cell Reports, Volume 41, ISSUE 7, 111625, November 15, 2022, doi : 10.1016/j.celrep.2022.111625

Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health, le National Institute of Dental and Craniofacial Research, le National Cancer Institute, une bourse postdoctorale Irvington du Cancer Research Institute et une bourse de la Washington Research Foundation.