Beaucoup de personnes ayant des niveaux élevés d’insuline ont également des défauts dans une enzyme clé du traitement des acides gras. Les personnes en surpoids ou obèses ont un risque considérablement accru de développer un diabète, mais on ne comprend pas exactement comment cela se produit. Une nouvelle étude de la Washington University School of Medicine à Saint Louis pourrait aider à expliquer comment l’excès de poids peut contribuer au diabète et pourrait fournir aux chercheurs un objectif pour aider à prévenir ou à retarder le diabète chez certaines personnes à risque. Les résultats suggèrent que de nombreuses personnes ayant des niveaux élevés d’insuline (hyperinsulinémie) – un marqueur précoce du risque de diabète – présentent également des défauts dans une enzyme importante (l’acyl-protéine thioestérase 1 ou APT1) pour le traitement d’un acide gras clé de l’alimentation. La recherche est publiée le 11 janvier 2023 dans la revue Cell Metabolism.
« Entre 30 et 40 millions de personnes aux États-Unis souffrent de diabète de type 2, et 90 à 100 millions d’autres ont des facteurs de risque qui les rendent susceptibles de développer un diabète de type 2 à l’avenir », a déclaré le chercheur principal Clay F. Semenkovich, MD. , directeur de la Division d’endocrinologie, métabolisme et recherche sur les lipides à l’École de médecine. « Beaucoup de personnes à risque de diabète ont des niveaux élevés d’insuline, une caractéristique de la résistance à l’insuline et un signal qui signifie que des problèmes peuvent se préparer. Si nous pouvions intervenir avant qu’ils ne développent réellement le diabète, nous pourrions être en mesure de prévenir des problèmes de santé importants – tels que les maladies cardiaques, les maladies rénales chroniques, les lésions nerveuses, la perte de vision et d’autres problèmes – chez un grand nombre de personnes.
Lorsqu’une personne a trop de graisse corporelle, cela signale aux cellules β du pancréas de sécréter plus d’insuline. Lorsque les niveaux d’insuline deviennent élevés et restent élevés, le corps peut devenir résistant à l’insuline et, éventuellement, les cellules β qui sécrètent l’insuline peuvent échouer, entraînant le diabète.
Étudiant des échantillons de tissus humains, Semenkovich, professeur Irene E. et Michael M. Karl; premier auteur Guifang Dong, PhD, scientifique senior; Xiaochao Wei, PhD, professeur agrégé de médecine; et d’autres chercheurs de l’Université de Washington ont découvert que la surproduction d’insuline implique un processus appelé palmitoylation. C’est le processus par lequel les cellules attachent le palmitate d’acide gras aux protéines.
Des milliers de protéines humaines peuvent être attachées au palmitate, mais les chercheurs ont découvert que lorsque cet acide gras n’est pas retiré des protéines des cellules β, le diabète est le résultat final. En examinant des échantillons de tissus de personnes minces ou en surpoids, avec et sans diabète, les chercheurs ont découvert que les personnes atteintes de diabète manquaient d’une enzyme qui élimine le palmitate des cellules β.
« Ils hypersécrétent de l’insuline parce que ce processus tourne mal et ils ne peuvent pas réguler de manière appropriée la libération d’insuline par les cellules β », a expliqué Semenkovich. « La régulation de la libération d’insuline est contrôlée en partie par ce processus de palmitoylation ».
Avec ses collègues David W. Piston, PhD, le professeur Edward W. Mallinckrodt Jr. et chef du département de biologie cellulaire et physiologie, Maria S. Remedi, PhD, professeur de médecine et de biologie cellulaire et physiologie, et Fumihiko Urano, MD, PhD, professeur de médecine et de pathologie et d’immunologie, l’équipe de recherche a également génétiquement modifié une souris déficiente en l’enzyme appelée APT1, une enzyme responsable de l’élimination du palmitate des protéines. Les souris modifiées ont ensuite développé un diabète.
Parce que l’altération de la fonction APT1 contribuait au risque de diabète, les chercheurs ont travaillé avec le Center for Drug Discovery de l’université pour dépister et identifier les composés qui peuvent augmenter l’activité de l’enzyme APT1.
« Nous avons trouvé plusieurs médicaments candidats, et nous les poursuivons », a déclaré Semenkovich. « Nous pensons qu’en augmentant l’activité APT1, nous pourrions inverser ce processus et potentiellement empêcher les personnes à risque de développer le diabète ».
Bien qu’il ait déclaré que les nouvelles découvertes identifiant APT1 comme cible sont une étape importante, Semenkovich a expliqué qu’APT1 n’est qu’une cible de traitement parmi d’autres.
« Le diabète de type 2 peut se développer de plusieurs manières », a-t-il déclaré. « Cette enzyme n’est pas la réponse, mais c’est une réponse, et il semble que nous ayons des outils prometteurs qui pourraient empêcher certaines personnes atteintes de prédiabète de développer un diabète ».
| Résumé de l’étude : L’hyperinsulinémie précède souvent le diabète de type 2. La palmitoylation, impliquée dans l’exocytose, est inversée par l’acyl-protéine thioestérase 1 (APT1). La biologie d’APT1 a été altérée dans les îlots pancréatiques d’humains atteints de diabète de type 2, et l’inactivation d’APT1 dans les îlots non diabétiques a provoqué une hypersécrétion d’insuline. Les souris knock-out APT1 présentaient une augmentation autonome de la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose associée à une fusion prolongée des granules d’insuline. À l’aide de la protéomique de palmitoylation, nous avons identifié Scamp1 comme un substrat APT1 localisé dans les granules de sécrétion d’insuline. Le renversement de Scamp1 a provoqué une hypersécrétion d’insuline. L’expression d’un Scamp1 muté incapable d’être palmitoylé dans des cellules déficientes en APT1 a sauvé l’hypersécrétion d’insuline et l’apoptose induite par les nutriments. Les souris knock-out APT1 spécifiques aux îlots nourris à haute teneur en graisses globales et les souris db/db déficientes en APT1 ont montré une augmentation de la défaillance des cellules β. Ces résultats suggèrent que l’APT1 est régulée dans les îlots humains et que le déficit en APT1 provoque une hypersécrétion d’insuline conduisant à une défaillance des cellules β, modélisant l’évolution de certaines formes de diabète humain de type 2.
Journal de référence : Dong, G., et al. (2023) Palmitoylation couples insulin hypersecretion with beta cell failure in diabetes. Cell Metabolism. doi.org/10.1016/j.cmet.2022.12.012. |
Pour aller plus loin : Washington University School of Medicine.
. La biologie d'APT1 a été altérée dans les îlots pancréatiques d'humains atteints de diabète de type 2, et l'inactivation d'APT1 dans les îlots non diabétiques a provoqué une hypersécrétion d'insuline. Les souris knock-out APT1 présentaient une augmentation autonome de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose associée à une fusion prolongée des granules d'insuline. À l'aide de la protéomique de palmitoylation, nous avons identifié Scamp1 comme un substrat APT1 localisé dans les granules de sécrétion d'insuline. Le renversement de Scamp1 a provoqué une hypersécrétion d'insuline. L'expression d'un Scamp1 muté incapable d'être palmitoylé dans des cellules déficientes en APT1 a sauvé l'hypersécrétion d'insuline et l'apoptose induite par les nutriments. Les souris knock-out APT1 spécifiques aux îlots nourris à haute teneur en graisses globales et les souris db/db déficientes en APT1 ont montré une augmentation de la défaillance des cellules β. Ces résultats suggèrent que l'APT1 est régulée dans les îlots humains et que le déficit en APT1 provoque une hypersécrétion d'insuline conduisant à une défaillance des cellules β, modélisant l'évolution de certaines formes de diabète humain de type 2.){kind=link}