Comment le gène APOE4 ravage le cerveau dans la maladie d’Alzheimer

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Une étude sur des cellules et des souris suggère que la variante APOE4 affecte l’isolation très importante autour des cellules nerveuses pour entrainer la maladie d’Alzheimer.


La maladie d’Alzheimer est le type de démence le plus courant. Il s’agit d’une maladie évolutive commençant par une légère perte de mémoire et pouvant entraîner une perte de la capacité de tenir une conversation et de réagir à l’environnement. La maladie d’Alzheimer implique des parties du cerveau qui contrôlent la pensée, la mémoire et le langage. Cela peut sérieusement affecter la capacité d’une personne à mener à bien ses activités quotidiennes. Les causes de la maladie d’Alzheimer ne sont pas encore entièrement comprises, mais comprennent probablement une combinaison de :

Changements liés à l’âge dans le cerveau, comme le rétrécissement, l’inflammation, les dommages aux vaisseaux sanguins et la dégradation de l’énergie dans les cellules, ce qui peut endommager les neurones et affecter d’autres cellules cérébrales.

Changements ou différences dans les gènes, qui peuvent être transmis par un membre de la famille. Les deux types d’Alzheimer (le très rare type d’apparition précoce survenant entre l’âge de 30 ans et le milieu de la soixantaine, et le type d’apparition tardive le plus courant survenant après le milieu de la soixantaine d’une personne) peuvent être liés d’une manière ou d’une autre aux gènes d’une personne. De nombreuses personnes atteintes du syndrome de Down, une maladie génétique, développeront la maladie d’Alzheimer en vieillissant et pourraient commencer à présenter des symptômes dans la quarantaine.

Facteurs liés à la santé, à l’environnement et au mode de vie qui peuvent jouer un rôle, tels que l’exposition aux polluants, les maladies cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux, l’hypertension artérielle, le diabète et l’obésité.


Un neurone (vert) d’une personne atteinte de la maladie d’Alzheimer comprend un complexe protéique inhabituel (rose) entourant le noyau (jaune). Crédit : Thomas Deerinck, NCMIR/SPL.

Lipides insipides

Le bon fonctionnement des neurones dans le cerveau dépend de nombreux autres types de cellules, dont les astrocytes. Ces cellules en forme d’étoile, présentes en très grand nombre dans le cerveau, assurent la survie des neurones en les nourrissant et en les détoxifiant à l’aide de l’apolipoprotéine E (ApoE) qu’elles sécrètent. Cette protéine est une classe d’apolipoprotéines que l’on retrouve dans les chylomicrons et les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et qui se lie spécifiquement à des récepteurs spécifiques sur les hépatocytes et les cellules périphériques. Elle est essentielle au catabolisme (la destruction métabolique normale) des constituants des lipoprotéines riches en triglycérides. De par leur fonction de transporteurs de lipides, les apolipoprotéines E sont essentielles à l’entretien et au remodelage des membranes neuronales sur le site des connexions entre les synapses et les dendrites. L’importance neurologique des ApoE est illustrée par les troubles engendrés par leur malfonction : une variante génétique d’ApoE, l’ApoE4, a tendance à prendre une forme tridimensionnelle aberrante et pathologique et est associée à l’apparition précoce, la vitesse de progression et la gravité de plusieurs maladies, dont celle d’Alzheimer.

Aucune variante génétique n’est un facteur de risque plus important pour la maladie d’Alzheimer que celle appelée APOE4. En effet, l’héritage d’une seule copie d’APOE4 multiplie par trois le risque de développer la maladie d’Alzheimer et avoir deux copies augmente les chances de 8 à 12 fois. Les interactions entre la protéine codée par APOE4 et les plaques collantes d’amyloïde (une substance liée à la mort des cellules cérébrales) dans le cerveau expliquent en partie la connexion. Mais ces interactions ne sont pas toute l’histoire. Mais, exactement, comment le gène stimule-t-il les lésions cérébrales? Jadis un mystère, une étude a maintenant établi un lien entre APOE4 et un traitement défectueux du cholestérol dans le cerveau, ce qui entraîne à son tour des défauts dans les gaines isolantes qui entourent les fibres nerveuses et facilitent leur activité électrique. Les résultats préliminaires suggèrent que ces changements pourraient entraîner des déficits de mémoire et d’apprentissage. Et les travaux suggèrent que les médicaments qui restaurent le traitement du cholestérol dans le cerveau pourraient traiter la maladie.

Comme le neuroscientifique Li-Huei Tsai du Massachusetts Institute of Technology (MIT) de Cambridge et ses collègues le rapportent aujourd’hui dans Nature, APOE4 déclenche des cellules cérébrales isolantes appelées oligodendrocytes pour accumuler la molécule grasse cholestérol – un type de lipide – dans tous les mauvais endroits. Cela interfère avec la capacité des cellules à recouvrir les fibres nerveuses d’une enveloppe protectrice constituée d’un matériau riche en lipides appelé myéline. La signalisation électrique dans le cerveau ralentit alors et la cognition en souffre généralement. L’équipe de Tsai avait auparavant lié les changements lipidiques à des dysfonctionnements dans d’autres types de cellules, y compris certaines qui offrent un soutien structurel aux neurones et d’autres qui fournissent une protection immunitaire pour le cerveau. Les dernières découvertes ajoutent les oligodendrocytes et leur fonction essentielle de myéline au mélange. “Il s’agit vraiment de rassembler toutes les pièces”, déclare Julia TCW, neuroscientifique à l’Université de Boston dans le Massachusetts.

Embouteillage de cholestérol

En collaboration avec la biologiste informatique du MIT Manolis Kellis, Tsai et ses collègues ont commencé par analyser les modèles d’activité génique dans les tissus du cortex préfrontal – le centre cognitif du cerveau – de 32 personnes décédées qui avaient deux, une ou aucune copie d’APOE4 et une gamme d’histoires d’Alzheimer .

Lorsque les chercheurs ont examiné les cellules cérébrales affectées par APOE4, ils ont noté des anomalies dans de nombreux systèmes de métabolisation des lipides. Mais les défauts dans la façon dont les oligodendrocytes traitent le cholestérol semblaient «particulièrement graves», dit Tsai. L’équipe a créé des cultures d’oligodendrocytes humains avec diverses formes du gène APOE. Les cellules avec la variante APOE4, a découvert le groupe, avaient tendance à accumuler du cholestérol à l’intérieur des organites internes. Ils ont expulsé des quantités relativement faibles de cholestérol, ce qui les a rendus moins aptes à former des gaines de myéline.

Les chercheurs ont ensuite traité les cellules porteuses d’APOE4 avec le médicament cyclodextrine, qui stimule l’élimination du cholestérol. Cela a aidé à restaurer la formation de myéline. Les chercheurs ont également découvert que chez les souris possédant deux copies d’APOE4, la cyclodextrine semblait éliminer le cholestérol du cerveau, améliorer le flux de cholestérol dans les gaines de myéline et stimuler les performances cognitives des animaux.

Anti-cholestérol

Les découvertes chez la souris concordent avec l’expérience d’une personne atteinte de la maladie d’Alzheimer qui a pris une formulation similaire de cyclodextrine dans le cadre d’un programme spécial d’accès aux médicaments, comme l’a rapporté en 2020 le fabricant du médicament, Cyclo Therapeutics à Gainesville, en Floride. Les fonctions cognitives de l’individu sont restées stables pendant 18 mois de traitement, indique la société. Cependant, la cyclodextrine pourrait ne pas être idéale pour corriger les déséquilibres lipidiques dans le cerveau. “C’est une sorte de marteau de forgeron”, déclare Leyla Akay, neuroscientifique au laboratoire de Tsai et co-auteur de la dernière étude. “Il épuise simplement le cholestérol des cellules”.

Mais de meilleures thérapies pourraient émerger maintenant que Tsai et son équipe ont contribué à mettre la dérégulation du cholestérol sur la carte de la recherche sur la maladie d’Alzheimer. “Cette étude met en évidence l’importance du cholestérol dans le cerveau”, déclare Irina Pikuleva, biochimiste à l’Université Case Western Reserve à Cleveland, Ohio, “et nous devons maintenant essayer toutes les stratégies disponibles pour cibler le cholestérol cérébral”.

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