Les porcs, résoudront-ils la crise de l’organe? L’avenir des transplantations animales à humaines

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Cette année, les chirurgiens ont transplanté les premiers organes de porc en receveurs humains. Les chercheurs souhaitent lancer plus d’essais humains | Source : Sara Reardon, Nature 611, 654-656 (2022), doi : 10.1038/d41586-022-03794-2

Une équipe du centre médical de l’Université du Maryland a transplanté un cœur de porc chez une personne vivante pour la première fois en janvier 2022. Crédit : University of Maryland School of Medicine/ZUMA.


Le cœur de David Bennett échouait. L’homme brillante de 57 ans du Maryland avait des semaines à vivre et, parce qu’il avait des antécédents de non-respect des instructions de traitement, il n’était pas éligible à une greffe. Pas un d’un humain, de toute façon.

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En janvier, les médecins de Bennett lui ont offert la possibilité de recevoir un cœur d’un cochon. Il l’a pris. “Je sais que c’est un coup dans le noir, mais c’est mon dernier choix”, a-t-il déclaré dans un communiqué de presse du University of Maryland Medical Center à Baltimore, où il était traité. Le 7 janvier, les médecins ont transplanté le cœur, qui avait été génétiquement modifié afin que le corps humain le tolère. Bennett a survécu pendant huit semaines avec son nouveau cœur avant que son corps ne s’arrête. Après sa mort, l’équipe de recherche a appris que l’organe transplanté était infecté par un herpèsvirus de porc qui n’avait pas été détecté par les tests1. Mais même quelques semaines, c’est long pour un organe animal placé dans un humain, connu sous le nom de xénotransplantation. Étant donné que le système immunitaire humain commence à attaquer les organes de porcs non génétiquement modifiés en quelques minutes, d’autres chercheurs de xénotransplantation sont impressionnés par l’expérience. “Il est en fait au-delà de mes attentes que le patient ait vécu jusqu’à deux mois”, explique Luhan Yang, bio-ingénieur et directeur général de Qihan Biotech à Hangzhou, en Chine. “Je pense que c’est une victoire pour le terrain”.

Ce n’était qu’un des nombreux cas de xénotransplantation qui ont fait les manchettes cette année. Quelques mois après la procédure de Bennett, deux groupes de recherche2,3 ont indépendamment rapporté avoir transplanté les premiers reins de porc chez trois personnes qui avaient été déclarées légalement mortes parce qu’elles manquaient de fonction cérébrale. Les essais ont révélé que les organes produisaient de l’urine et n’étaient pas rejetés par le système immunitaire humain, même deux à trois jours après la procédure. Les chirurgiens ont effectué deux autres greffes de cœur de porc chez des personnes en état de mort cérébrale en juin et juillet.

De nombreux chercheurs s’attendent à ce que ces premiers efforts conduisent bientôt à une augmentation des petits essais cliniques de xénotransplantation chez des personnes extrêmement malades. Les partisans disent que de tels efforts, s’ils réussissent, pourraient aider à faire une grande brèche dans la liste des milliers de personnes ayant besoin de greffes d’organes (il y en a plus de 100 000 aux États-Unis seulement), dont beaucoup mourront en attendant. Pour l’instant, les chercheurs disent attendre que des régulateurs tels que la Food and Drug Administration (FDA) américaine évaluent plusieurs demandes qui ont été soumises. Un porte-parole de la FDA a déclaré que l’agence ne commentait pas le statut ou l’existence des demandes.

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En juin, l’agence a tenu une réunion pour répondre au nombre croissant d’équipes de recherche américaines qui souhaitent démarrer des essais cliniques formels impliquant des xénogreffes. Armés des données de centaines de babouins qui ont survécu jusqu’à trois ans après avoir reçu des organes ou des cellules de porc – principalement des cœurs, des reins et des cellules d’îlots productrices d’insuline – les scientifiques ont tenté de convaincre les responsables de l’agence que la xénotransplantation est prête pour un usage humain.

Les essais cliniques, selon les chercheurs, sont nécessaires pour répondre à des questions telles que le meilleur type de porc à utiliser et comment s’assurer que les animaux ne sont pas porteurs d’infections. “Je pense que nous devons faire ce pas en avant et aller à la clinique”, déclare Wayne Hawthorne, chirurgien transplantologue à l’Université de Sydney en Australie. La greffe de Bennett et la mort qui a suivi ont attiré une attention publique sans précédent sur le sujet – mais cela a également exposé les risques. Les chercheurs voient la nécessité d’agir avec prudence. “S’il y a un problème, vous pouvez reculer tout le terrain”, déclare Hawthorne.

Sources animales

La xénotransplantation est depuis longtemps le rêve des chirurgiens transplanteurs, confrontés à une pénurie critique d’organes adaptés. Dans les années 1960, les chercheurs ont commencé à tester des organes de chimpanzés et de babouins chez l’homme avec un succès limité, mais élever suffisamment d’animaux pour les greffes ne serait pas pratique. Les porcs pourraient fournir une source plus raisonnable d’organes, car ils sont plus proches de l’homme en taille et en anatomie, et sont déjà produits en masse pour l’agriculture. Les organes de porc pourraient même présenter certains avantages par rapport à leurs équivalents humains. Les chirurgies pourraient être programmées à l’avance et les organes utilisés frais, plutôt que d’exiger qu’un patient et une équipe chirurgicale soient disponibles à tout moment lorsqu’un donneur génétiquement compatible décède.

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De plus, les chirurgiens peuvent ne pas connaître les antécédents de maladie ou les prédispositions génétiques d’un donneur humain. “Lorsque nous dépistons les donneurs, nous le faisons pendant une heure parce que nous n’avons pas plus de temps”, explique Jay Fishman, spécialiste des maladies infectieuses au Massachusetts General Hospital de Boston. Avec les porcs, dit-il, “on a la possibilité de faire des dépistages qu’on ne fait pas chez l’homme”.

Jusqu’au début des années 1990, les organes de porc présentaient un gros problème : le système immunitaire humain les rejetait. Le chirurgien de transplantation David Cooper du Massachusetts General Hospital a trouvé une solution lorsqu’il a découvert4 que le système immunitaire des humains et d’autres primates réagissait principalement à une molécule de sucre à la surface des cellules de porc, appelée α-Gal. La mutation d’un gène porcin codant pour une protéine qui aide à fabriquer le sucre empêche les cellules de produire de l’α-Gal, permettant aux organes transplantés de ces animaux modifiés de survivre beaucoup plus longtemps chez les primates non humains.

L’avènement de la technologie d’édition de gènes CRISPR-Cas9 dans les années 2010 a fourni un catalyseur pour le domaine, facilitant la modification non seulement du gène impliqué dans la production d’α-Gal, mais d’une foule d’autres qui pourraient aider les corps humains à tolérer le porc. organes. Plusieurs entreprises développent des organes de porc avec différentes modifications ; aucun n’a encore été approuvé pour les xénogreffes au-delà des essais limités réalisés jusqu’à présent.

Les porcs utilisés dans la greffe de Bennett, qui ont été fabriqués par la société Revivicor à Blacksburg, en Virginie, ont dix modifications génétiques. La société a modifié quatre gènes de porc, dont un qui aide à faire pousser les organes de porc à une taille appropriée pour le corps humain, et a ajouté six gènes humains : quatre qui suppriment la réponse immunitaire et deux qui empêchent le sang de coaguler en raison de l’inflammation.

D’autres équipes ont utilisé des approches légèrement différentes. Par exemple, Makana Therapeutics, dont le siège est à Miami, en Floride, n’a modifié que trois gènes chez ses porcs. Les changements dans ces gènes empêchent tous les anticorps humains d’attaquer un organe, et ils montrent le plus de preuves d’amélioration de la survie des organes chez les primates non humains, déclare le fondateur de la société, Joe Tector. “Au fur et à mesure que le génie génétique s’améliorera, il sera plus simple et faisable de parler d’ajout d’ADN ou d’échange d’ADN”, dit-il.

Eckhard Wolf, biologiste moléculaire à l’Université Ludwig Maximilian de Munich en Allemagne, est d’accord. “Notre stratégie générale est de le garder aussi simple que possible”, dit-il. Son équipe a conçu cinq modifications génétiques dans une race sauvage de mini cochon de Nouvelle-Zélande, et la première portée est née en septembre. Ces mini-cochons n’ont pas besoin de modification pour limiter leur croissance car leurs organes sont naturellement de taille similaire à ceux des humains. Si tout se passe bien lorsque son équipe transplante les cœurs de mini-cochons dans des babouins, dit Wolf, l’Agence européenne des médicaments, qui réglemente les médicaments et les produits médicaux, pourrait approuver de petits essais sur des cœurs humains d’ici trois ans.

Planification des essais

Alors que les études sur l’homme ne font que commencer, chaque modification génétique a été testée et optimisée exclusivement sur des primates non humains – et certaines espèces, pour des raisons inconnues, ont tendance à créer plus d’anticorps contre les organes de porc que les humains. On ne sait pas laquelle des modifications, le cas échéant, s’avérera cruciale pour les greffes chez l’homme.

Malgré les différences, certaines équipes de recherche disent avoir été invitées par la FDA à fournir plus de données sur la façon dont les organes de porc se comportent chez les primates non humains. “C’est comme dire qu’un médicament suggère qu’il fera ce que nous voulons chez les humains mais pas chez les singes – mais testons-le quand même sur des singes”, explique Cooper. “C’est complètement illogique de faire ça.” La FDA n’a pas commenté la quantité de données sur les primates qui seraient nécessaires pour des cas spécifiques, mais a publié des directives indiquant que les modèles de primates ne seraient pas suffisants pour établir que les organes de porc sont sans danger pour l’homme.

Les greffes sur des personnes en état de mort cérébrale pourraient constituer une étape intermédiaire. Le chirurgien Robert Montgomery de l’Université de New York, qui a dirigé l’une des équipes qui ont implanté un rein cette année3, prévoit de faire plus de greffes chez des personnes en état de mort cérébrale avant de demander des essais cliniques impliquant des individus vivants. Les porcs Revivicor utilisés dans son expérience n’avaient qu’une seule modification génétique, impliquant α-Gal ; la FDA a approuvé les porcs avec cette modification en décembre 2020 pour la consommation humaine et pour certains usages médicaux autres que les greffes. Montgomery craint qu’une combinaison complexe de modifications puisse avoir des interactions imprévisibles.

La société de biotechnologie eGenesis a conçu des cellules d’îlots animaux qui peuvent être transplantées chez l’homme. Crédit : Ken Richardson pour eGenesis.

D’autres chercheurs pensent que des essais sur des personnes vivantes seront le meilleur moyen de déterminer si le corps rejette l’organe des mois après la greffe. Maintenir des personnes en état de mort cérébrale sous assistance respiratoire pendant aussi longtemps pourrait être considéré comme contraire à l’éthique, déclare Jayme Locke, chirurgien transplantologue à l’Université de l’Alabama à Birmingham, qui a dirigé l’autre équipe qui a transplanté un rein cette année chez une personne en état de mort cérébrale2. Locke travaille à demander à la FDA l’autorisation de commencer des essais cliniques en utilisant les reins des mêmes porcs Revivicor que ceux utilisés pour le cœur de Bennett. Son équipe a déjà répertorié un essai de ce type dans un registre fédéral, bien qu’il ne soit pas encore approuvé et n’ait pas encore commencé à recruter les 20 patients qui recevraient les reins.

D’autres tissus, tels que les cellules des îlots producteurs d’insuline, pourraient ne pas déclencher beaucoup de réaction immunitaire, et un ensemble plus simple de modifications génétiques pourrait suffire, dit Hawthorne. Son équipe a conçu une lignée de porcs pour la production d’îlots cellulaires dépourvus d’α-Gal et contenant deux gènes supplémentaires qui atténuent la réponse immunitaire humaine. En juin, son équipe a rapporté5 que les îlots transplantés avaient guéri le diabète de cinq babouins, qui ont vécu pendant près de deux ans sans avoir besoin d’insuline ni de médicaments immunosuppresseurs.

Hawthorne prévoit maintenant un essai clinique des cellules des îlots de porc chez les personnes atteintes d’une forme grave de diabète de type 1 qui provoque une chute extrêmement soudaine de la glycémie. Si son équipe peut trouver le financement, dit-il, les essais pourraient commencer d’ici un an s’ils sont approuvés. D’autres groupes ont déjà découvert que les cellules des îlots de porc semblent être sans danger pour l’homme.6

Porcs à l’épreuve des maladies

L’une des plus grandes préoccupations des régulateurs concernant la technologie est la présence de maladies transmissibles chez les porcs. On ne sait pas à quel point cela pose un problème, mais il existe plusieurs façons dont les infections peuvent causer des problèmes. Les maladies qui affectent les porcs pourraient passer des organes transplantés aux humains. Ces préoccupations ont poussé Qihan Biotech à mettre un terme aux efforts de xénotransplantation plus tôt cette année après une épidémie de peste porcine africaine en Chine. Cela a incité Yang et ses collègues à concevoir génétiquement un porc résistant à la maladie. Le manuscrit décrivant leur travail est actuellement en cours de révision.

Viennent ensuite les rétrovirus endogènes porcins (PERV), des éléments viraux intégrés dans le génome du porc. Ceux-ci ne sont pas prélevés dans l’environnement, mais sont des morceaux d’ADN viral hérité. Ils sont inoffensifs pour les porcs, mais les études ne sont pas d’accord sur le fait qu’ils pourraient sauter d’un organe dans les cellules humaines et s’ils pourraient être nocifs pour les humains ou pour l’organe du porc. “Il est trop tôt pour comprendre s’il s’agit d’une préoccupation réelle ou hypothétique”, déclare Yang.

Néanmoins, pour voir s’il était possible d’inactiver ces éléments viraux, Yang et George Church de la Harvard Medical School de Boston, Massachusetts, ont utilisé CRISPR pour brouiller tous les PERV connus dans le génome porcin : un total de 62 modifications dans une lignée cellulaire rénale de porc. , un record pour l’édition de gènes.7 “Il y avait une incrédulité que vous puissiez faire autant de modifications et produire des donneurs viables”, déclare Michael Curtis, directeur général de la société de biotechnologie eGenesis à Cambridge, Massachusetts. Church et Yang ont fondé eGenesis pour commercialiser la technologie CRISPR pour la xénotransplantation, et l’un de ses macaques avec un rein transplanté d’un porc avec des dizaines de KO PERV a survécu pendant près d’un an. L’entreprise utilise maintenant cette technologie pour créer des cœurs, des reins et des foies de porc avec jusqu’à 80 modifications en tout, en fonction de la destination de l’organe.

Même se débarrasser des PERV et se protéger contre les agents pathogènes connus n’empêcherait pas un virus inconnu de causer des ravages, dit Fishman. “Il existe encore des agents pathogènes inconnus qui pourraient provenir de porcs”, dit-il. Une personne avec un poumon xénotransplanté, par exemple, pourrait être capable de contracter un virus respiratoire qui infecte uniquement les porcs. Et bien que Fishman dise que c’est peu probable, les virus qui infectent les deux espèces pourraient se recombiner dans le corps humain pour créer un nouvel agent pathogène, tout comme les virus de la grippe le font chez les oiseaux, les chauves-souris et les porcs.

La FDA recommande que, pour minimiser les risques pour la santé publique, les organes de porc ne soient transplantés que sur des personnes qui n’ont pas d’autre choix et dont la qualité de vie serait considérablement améliorée par l’opération. L’agence affirme qu’elle a des politiques pour la surveillance à long terme des patients et pour interdire aux personnes ayant des organes de porc de donner du sang en raison du risque de transmission de maladies.

Il a été découvert que le cœur de Bennett abritait le cytomégalovirus porcin (CMV), un membre de la famille des herpèsvirus qui infecte couramment les porcs, mais on ne sait toujours pas si le virus a tué Bennett. Le chercheur Muhammad Mohiuddin du centre médical de l’Université du Maryland, qui a dirigé l’étude qui a rapporté l’opération de Bennett1, dit qu’il n’y a aucune preuve que le virus ait endommagé le cœur – et il est certain qu’il ne s’est pas propagé au reste du corps de Bennett. Il soupçonne que les organes du patient avaient déjà été endommagés par sa maladie, ou par des complications – indépendantes du virus porcin – survenues après la greffe.

Pourtant, Mohiuddin ne peut pas exclure que le virus ait joué un rôle. Revivicor avait testé ses porcs pour l’ARN du CMV, ainsi que d’autres agents pathogènes, et avait certifié qu’ils étaient propres. Mohiuddin et d’autres soupçonnent que le virus était latent dans l’organe et n’aurait été détectable qu’en testant les anticorps de l’animal. Revivicor dit avoir développé des tests CMV plus sensibles, mais a refusé de dire combien d’agents pathogènes il dépiste. Mohiuddin, dont l’équipe a reçu l’autorisation d’urgence de la FDA pour effectuer la greffe de Bennett, prévoit d’effectuer d’autres opérations de ce type une fois qu’il sera certain que les futurs porcs sont exempts de virus. Il dit que les centres médicaux lui proposent constamment des patients qui sont de bons candidats et qui souhaitent recevoir une greffe de porc, mais il les a refusés. “Avant de satisfaire quelqu’un d’autre, je dois être satisfait moi-même”, dit-il.

Types d’essai

Bien que la xénotransplantation cardiaque ait attiré beaucoup d’attention, le premier organe solide à entrer dans les essais cliniques sera probablement le rein, dit Tector, car il est plus simple que de nombreux autres organes. Pour les organes plus complexes, eGenesis prévoit une étape transitoire. D’ici 12 à 18 mois, il espère commencer à tester des foies de porc dans une configuration similaire à la dialyse. Trois à six participants proches de la mort seraient chacun temporairement reliés à un foie de porc séparé; leur sang serait acheminé à travers l’organe pour éliminer les déchets toxiques qui s’accumulent lors d’une insuffisance hépatique. Curtis dit que la société travaille également sur des cœurs de porc juvénile qui serviraient également de pont pour les enfants souffrant de problèmes cardiaques jusqu’à ce qu’ils puissent obtenir une greffe de cœur humain.

Lors de sa réunion de juin, les responsables de la FDA ont dressé une liste de préoccupations concernant les produits de xénotransplantation, y compris la qualité des organes et la manière de s’assurer qu’ils sont exempts d’agents pathogènes. «Nous devons répondre à beaucoup de questions», déclare Tector. Mais, dit-il, 60 à 70% des babouins de Makana vivent plus d’un an avec un rein de porc fonctionnel, de sorte que l’entreprise se sent prête à commencer les essais cliniques. Il a soumis une demande à la FDA plus tôt cette année.

Lorsque les essais commenceront, dit Fishman, la chose la plus importante sera de collecter autant de données que possible auprès de chaque participant. “Nous le devons au patient, et nous le devons à la société.”

Références

  1. Griffith, B. P. et al. N. Engl. J. Med. 387, 35–44 (2022).
  2. Porrett, P. M. et al. Am. J. Transplant. 22, 1037–1053 (2022).
  3. Montgomery, R. A. et al. N. Engl. J. Med. 386, 1889–1898 (2022).
  4. Cooper, D. K., Koren, E. & Oriol, R. Immunol. Rev. 141, 31–58 (1994).
  5. Hawthorne, W. J. et al. Front. Immunol. 13, 898948 (2022).
  6. Gamble, A., Pepper, A. R., Bruni, A. & Shapiro, A. M. J. Islets 10, 80–94 (2018).
  7. Yang, L. et al. Science 350, 1101–1104 (2015).

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