Des chercheurs identifient de nouvelles voies pour le traitement du cancer du sein

Dans une nouvelle étude, des chercheurs ont identifié une nouvelle interaction entre la protéine cavin3 et le suppresseur de tumeur BRCA1, dévoilant un mécanisme moléculaire pour les communications entre les structures cellulaires morphologiques et la réparation de l'ADN dans le cadre des réponses au stress cellulaire. Ces résultats suggèrent que cavin3 aide BRCA1 à supprimer la formation de tumeurs et devrait donc être pris en compte lors du développement de nouveaux traitements anticancéreux.

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Les cavéoles sont une caractéristique de surface abondante de la plupart des cellules de vertébrés. Morphologiquement, les cavéoles sont des structures en forme de bulbe de 50 à 100 nm attachées à la membrane plasmique cellulaire (Parton and del Pozo, 2013). L’une des caractéristiques déterminantes de ce domaine est la protéine membranaire intégrale cavéoline-1 (CAV1). CAV1 est un composant structurel des cavéoles régulant divers processus cellulaires, notamment l’endocytose, le transport vésiculaire, la migration cellulaire et la transduction du signal (Parton and del Pozo, 2013).

En 2009, Kerrie-Ann McMahon et al. avaient déjà caractérisé une molécule adaptatrice cavéolaire, la protéine 3 associée aux cavéoles (cavin3) (McMahon et al., 2009). Cavin3 appartient à une famille de protéines qui comprend la protéine 1 associée aux cavéoles (cavin1), la protéine 2 associée aux cavéoles (cavin2) et la protéine 4 associée aux cavéoles spécifique au muscle (cavin4) (Ariotti and Parton, 2013; Bastiani et al., 2009; Hansen et al., 2009; Kovtun et al., 2015; Lo et al., 2015; McMahon et al., 2009). Cavin3 est épigénétiquement réduit au silence dans une gamme de tumeurs malignes humaines (Xu et al., 2001), principalement en raison de l’hyperméthylation de sa région promotrice (Carén et al., 2011 ; Kim et al., 2014 ; Lee et al., 2008 ; Lee et al., 2011 ; Martinez et al., 2009 ; Tong et al., 2010 ; Zöchbauer-Müller et al., 2005). De plus, il a déjà été suggéré que cavin3 interagit avec BRCA1, bien qu’aucune donnée n’ait été officiellement publiée pour soutenir cette interaction (Xu et al., 2001). Plusieurs études ont impliqué cavin3 dans un large éventail de processus liés au cancer, notamment la prolifération, l’apoptose, le métabolisme de Warburg, ainsi que dans la migration cellulaire et la régulation des métalloprotéinases matricielles ; cependant, la base moléculaire de ses actions est mal comprise (Hernandez et al., 2013; Toufaily et al., 2014).

Le gène 1 du cancer du sein (BRCA1) est un important gène suppresseur du cancer du sein. C’est l’un des gènes les plus fréquemment mutés dans le cancer du sein héréditaire (King and Marks, 2003; Miki et al., 1994; Venkitaraman, 2002). De plus, les niveaux de BRCA1 sont réduits ou absents dans de nombreux cancers du sein sporadiques en raison du silençage génique par méthylation du promoteur ou de la régulation négative du gène par d’autres suppresseurs de tumeurs ou oncogènes (Mueller and Roskelley, 2003; Turner et al., 2004).  BRCA1 a été impliqué dans un nombre remarquable de processus, notamment le contrôle des points de contrôle du cycle cellulaire, la réparation des dommages à l’ADN et la régulation transcriptionnelle (revue par Lord and Ashworth, 2016; Savage and Harkin, 2015). Au niveau moléculaire, les preuves accumulées suggèrent que BRCA1 joue un rôle essentiel dans la formation de plusieurs complexes macromoléculaires (BRCA1 A, BRCA1 B et BRCA C, avec différentes protéines associées) qui participent à des processus distincts pour réparer les dommages à l’ADN (Deng and Brodie, 2000; Huen et al., 2010; Roy et al., 2012; Scully et al., 1997; Scully et al., 1999; Scully and Livingston, 2000; Wang et al., 2007).

Plus précisément, le complexe BRCA1 A est constitué de BRCA1 en association avec RAP80, les enzymes de déubiquitination (DUB) BRCC36 et BRCC45, MERIT-40 et la protéine adaptatrice ABRAXAS1 (Harris and Khanna, 2011; Her et al., 2016; Savage and Harkin, 2015; Wang et al., 2007). Le complexe BRCA1 A participe à la réparation de l’ADN en ciblant BRCA1 sur des foyers inductibles par les rayonnements ionisants (IR); cela se produit lorsque RAP80 interagit avec les chaînes de poly-ubiquitine K63 sur les sites de cassures double brin (DSB) où le marqueur de dommages à l’ADN γH2AX est phosphorylé (Yan and Jetten, 2008).

On pense que le complexe BRCA1-A cible BRCA1 sur les sites de DSB par interaction avec des motifs interagissant avec l’ubiquitine de RAP80, qui reconnaissent les chaînes de poly-ubiquitine Lys63 de H2AX (Sobhian et al., 2007; Wang et al., 2007; Yan and Jetten, 2008). BRCA1 est également lié au domaine 1 de l’anneau associé à BRCA1 (BARD1), une interaction nécessaire à la stabilité de la protéine BRCA1, à la localisation nucléaire et à l’activité de l’ubiquitine ligase E3 (Irminger-Finger et al., 2016). De plus, BRCA1 est également une protéine de navette nucléaire-cytoplasmique, et de plus en plus de preuves suggèrent que la fonction de BRCA1 peut être contrôlée via une navette active entre les compartiments sous-cellulaires (Fabbro et al., 2002; Feng et al., 2004).

La nouvelle étude et sa portée

Lorsque les cellules deviennent cancéreuses, elles cessent souvent de fabriquer certaines protéines. Cela comprend la protéine cavin3 qui réside dans les cavéoles. Ces structures fonctionnent comme des détecteurs de stress, captant les changements dans la membrane et libérant des protéines, telles que cavin3, à l’intérieur de la cellule. Des études antérieures suggèrent que cavin3 pourrait interagir avec la protéine suppresseuse de tumeur BRCA1. Les cellules avec des mutations dans le gène BRCA1 luttent pour réparer les dommages dans leur ADN et doivent s’appuyer sur d’autres protéines de réparation, telles que les PARP (Poly-(ADP-ribose) polymérases). On savait déjà aussi que le blocage des protéines PARP avec des médicaments peut tuer les cellules cancéreuses ayant des problèmes dans leurs protéines BRCA1.

Cependant, le rôle joué par cavin3 dans ce mécanisme n’était pas clair. Pour étudier cela, le Dr McMahon et al. de l’Institute for Molecular Bioscience (IMB) de l’University of Queensland ont exposé des cellules cultivées en laboratoire à une lumière UV endommageant l’ADN pour stimuler la libération de cavin3 par les cavéoles. Cela a révélé que cavin3 interagit avec BRCA1 lorsque les cellules sont soumises à un stress et aide à stabiliser la protéine afin qu’elle puisse effectuer des réparations de l’ADN. “Dans les cellules saines, BRCA1 répare les dommages à l’ADN et supprime la formation de tumeurs, mais les cellules présentant des mutations dans leurs gènes BRCA1 ont du mal à suivre les réparations de l’ADN, c’est à ce moment-là que le cancer peut prendre le dessus”, a déclaré le Dr McMahon. “Nous avons découvert que cavin3 aide le BRCA1 à fonctionner lorsque les cellules sont stressées et que lorsqu’il est absent, les niveaux de BRCA1 diminuent. “Des niveaux plus bas de BRCA1 signifient que les cellules sont encore plus sensibles aux tumeurs, malgré l’intensification d’autres protéines pour compenser”, a-t-il dit.

L’épuisement de cavein3 entraîne une instabilité de la protéine BRCA1 et, par conséquent, des dommages à l’ADN et une sensibilité cellulaire aux inhibiteurs de PARP. Plus précisément, cavin3 est mieux compris pour son rôle de protéine adaptatrice trouvée dans les cavéoles, qui sont des structures de surface attachées aux membranes plasmiques des vertèbres. Les cellules sans cavin3 ont montré une diminution des niveaux de la protéine BRCA1, mais ont compensé la perte de BRCA1 en augmentant les niveaux de leurs protéines PARP. Ces cellules présentaient également une augmentation des dommages à l’ADN après un traitement avec des médicaments qui bloquent les PARP, similaires aux cellules cancéreuses portant des mutations dans le gène de BRCA1. “Lorsque les cellules sont stressées, nous avons découvert que cavin3 se déplace à l’intérieur de la cellule et se lie au BRCA1, aidant le BRCA1 à fonctionner”, a déclaré le Dr McMahon. “C’est la première fois que cavin3 est lié à BRCA1 et à la réparation de l’ADN dans le noyau”a-t-il dit.

Le professeur Robert Parton, un des co-auteurs a déclaré que cette voie démontrait un nouveau moyen de signalisation de la surface cellulaire au noyau cellulaire. “Si nous pouvons rechercher des protéines spécifiques qui aident les cellules cancéreuses à survivre, nous pouvons envisager de développer des thérapies qui attaquent spécifiquement les cellules cancéreuses dans le corps, ce qui est beaucoup plus ciblé que la chimiothérapie”, a déclaré le professeur Parton. Ces résultats suggèrent que cavin3 aide BRCA1 à supprimer la formation de tumeurs et devrait donc être pris en compte lors du développement de nouveaux traitements anticancéreux. Cette recherche a été publiée dans eLife, financée par le Conseil national de la santé et de la recherche médicale et réalisée en collaboration avec des groupes de recherche de l’Université de Melbourne, du QIMR Berghofer Medical Research Institute et de l’Université Monash.

Voir la publication

Kerrie-Ann McMahon, David A Stroud, Yann Gambin, Vikas Tillu, Michele Bastiani, Emma Sierecki, Mark E Polinkovsky, Thomas E Hall, Guillermo A Gomez, Yeping Wu, Marie-Odile Parat, Nick Martel, Harriet P Lo, Kum Kum Khanna, Kirill Alexandrov, Roger Daly, Alpha Yap, Michael T Ryan, Robert G Parton (2021). Cavin3 released from caveolae interacts with BRCA1 to regulate the cellular stress response. eLife 10:e61407.

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