Un nouveau composé antipaludique prometteur découvert dans la collaboration McMaster-Hamburg

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Co-dirigée par Gerry Wright, professeur de biochimie et de sciences biomédicales, la découverte ouvre la porte au développement de nouveaux médicaments ciblant le paludisme, l’une des maladies infectieuses les plus mortelles de la planète. En collaboration avec le professeur Tim Gilberger de l’Université de Hambourg en Allemagne, les équipes de chercheurs ont effectué un criblage d’extraits de bactéries du sol pour les antipaludiques et identifié un inhibiteur extrêmement puissant du développement du paludisme. La famille de composés à l’étude – les duocarmycines – est connue pour tuer les cellules du paludisme et du cancer depuis un certain temps; cependant, ils sont extrêmement toxiques pour les humains. En tant que tel, leur utilisation comme traitement entraîne des dommages collatéraux considérables, qui ont entraîné l’échec de nombreux essais cliniques. Wright appelle ces composés «anti-vie», car ils tuent à peu près tout sur leur passage.

Cependant, le PDE-I2, le nouveau composé découvert par l’équipe McMaster-Hamburg, semble être doté de toutes les puissantes propriétés antipaludiques des duocarmycines précédemment connues, sans les effets indésirables. Le PDE-I2 est un précurseur de la famille des duocarmycines anticancéreuses qui préserve la liaison à l’ADN spécifique à la séquence de la classe, mais n’a pas sa signature ADN alkylant l’ogive cyclopropyle. Bien que moins active que la duocarmycine, la PDE-I2 conserve une puissance antipaludique comparable à celle de la chloroquine. Fait important, la PDE-I2 est plus de 1 000 fois moins toxique pour les lignées cellulaires humaines que la duocarmycine, avec des impacts atténués sur la stabilité des chromosomes eucaryotes.

Le traitement par PDE-I2 induit de graves défauts dans la ségrégation nucléaire du parasite conduisant à une altération de la formation de cellules filles au cours de la schizogonie. Les études sur le temps d’addition impliquent le métabolisme de l’ADN du parasite comme cible de la PDE-I2 , avec des défauts observés dans la réplication de l’ADN et l’intégrité des chromosomes.  Les chercheurs ont constaté que l’effet de la duocarmycine et de la PDE-I2 sur les parasites est phénotypiquement impossible à distinguer, ce qui indique que la spécificité de liaison à l’ADN des duocarmycines est suffisante et que l’ogive cyclopropyle génotoxique est indispensable pour la sélectivité spécifique aux parasites de cette classe de composés.

Une découverte opportune

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L’Organisation mondiale de la santé estime que le paludisme a été responsable de plus de 400 000 décès et de 229 millions d’infections rien qu’en 2019. «Nous avons jeté une nouvelle lumière ici», a déclaré Wright, le premier responsable du Canada’s Global Nexus for Pandemics and Biological Threats à McMaster. “Nous examinons une partie de la chimie que personne n’a jamais regardée auparavant”. “Cette percée,  intervient à un moment charnière dans la gestion mondiale du paludisme”, a déclaré Wright. «La résistance aux médicaments contre le paludisme devient «un énorme problème”», a-t-il poursuivit, et le changement climatique pousse les moustiques vecteurs du paludisme vers de nouveaux endroits, élargissant la propagation de la maladie.

Wright a déclaré que la découverte était en préparation depuis une décennie, à partir du moment où lui et Gilberger ont travaillé ensemble à McMaster entre 2010 et 2014. Depuis lors, le laboratoire Wright a envoyé des milliers de sous-fractions de Hamilton à Hambourg, où Gilberger et son équipe les testeraient contre les parasites du paludisme à l’Institut Bernhard Nocht de médecine tropicale. Il a fallu des années d’essais et d’erreurs avant que les chercheurs ne fractionnent enfin la bonne molécule – un processus que Wright compare à trouver une aiguille dans une botte de foin. “Ce nouveau composé représente un échafaudage utile pour le traitement antipaludique”, a déclaré Gilberger, qui a ajouté qu’il était ravi d’explorer son efficacité dans les infections systémiques et de déterminer son mode d’action. Le financement principal de l’étude de recherche provenait de Canadian Institutes for Health Research.

Voir la publication

Alder A. et al. (2021), A non-reactive natural product precursor of the duocarmycin family has potent and selective antimalarial activity. Cell Chemical Bio. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2021.10.005

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