Les apparentés à l’acide lysergique diéthylamide semblent traiter la dépression, sans effets secondaires évidents

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Les médicaments psychédéliques telles que l’acide lysergique diéthylamide (LSD ou acide lysergique ou simplement diéthyllysergamide) et la psilocybine dérivée des champignons exercent leurs effets en se liant au récepteur de la sérotonine 2A (5-HT2AR). Ces médicaments ont également des effets antidépresseurs, mais les hallucinations qu’ils provoquent compliquent leur utilisation en thérapeutique. Dans un nouvel article, Cao et al. présentent des structures de 5-HT2AR liées aux drogues psychédéliques, au ligand endogène sérotonine et au lisuride, un médicament non hallucinogène. Les structures révèlent des interactions ligand-récepteur qui provoquent un biais vers le recrutement de l’arrestine. Sur la base de ces connaissances, les auteurs ont conçu des ligands biaisés par l’arrestine qui affichaient une activité de type antidépresseur chez la souris sans effets d’hallucination. Le recrutement de l’arrestine seul est insuffisant pour les effets antidépresseurs, mais la faible signalisation par la protéine G des ligands biaisés par l’arrestine semble permettre des effets antidépresseurs sans provoquer d’hallucinations.

Plus de 50 ans après le Summer of Love, les psychédéliques font à nouveau fureur. Cette fois, l’amour vient des médecins qui commencent à adopter les psychédéliques tels que l’acide lysergique diéthylamide (LSD) et la psilocybine pour traiter la dépression, la toxicomanie et d’autres problèmes de santé mentale graves. Mais parce que les médicaments provoquent des hallucinations, leur usage médical nécessite une surveillance intensive par les cliniciens. Cela fait grimper les coûts de traitement, rendant les psychédéliques impraticables pour un usage thérapeutique généralisé.

Un modèle moléculaire du LSD (acide lysergique diéthylamide), une drogue psychédélique qui affecte le processus de pensée d’un utilisateur, les visuels perçus, le sens du temps, et peut déclencher une synesthésie et des expériences spirituelles. Le LSD est un composé incolore, inodore et insipide, synthétisé à partir d’un produit chimique trouvé dans un champignon de grain cultivé sur le seigle. Le médicament est généralement pris sous forme de papier buvard absorbant, de morceaux de sucre, de gélatine ou injecté avec une seringue. Les atomes sont de couleur gris foncé (carbone), gris clair (hydrogène), rouge (oxygène) et bleu (azote). © EVAN OTO/SCIENCE SOURCE

Ces dernières années, les chercheurs ont commencé à modifier les structures chimiques des psychédéliques, dans le but de fabriquer des analogues qui conservent une utilité médicale mais ne provoquent pas d’hallucinations. Aujourd’hui, des chercheurs rapportent dans Science qu’ils ont séparé les interactions moléculaires responsables des effets antidépresseurs des psychédéliques de celles qui provoquent des hallucinations. Ils ont utilisé ces connaissances pour fabriquer de nouveaux composés qui semblent activer les circuits cellulaires du cerveau qui aident à soulager la dépression sans déclencher une voie étroitement liée impliquée dans les hallucinations. Jusqu’à présent, les composés n’ont été étudiés que chez la souris. Mais si de tels analogues psychédéliques fonctionnent chez l’homme, ils pourraient engendrer de nouvelles familles de produits pharmaceutiques.

“Ce travail va susciter beaucoup d’intérêt”, déclare Bryan Roth, pharmacologue à la faculté de médecine de l’Université de Caroline du Nord, dont le laboratoire recherche également des analogues psychédéliques non hallucinogènes. Le besoin est profond. On estime que les troubles mentaux ou neurologiques affectent environ un quart des adultes américains chaque année, et les thérapies ne fonctionnent souvent pas. Le LSD, la psilocybine (l’ingrédient principal des champignons magiques) et d’autres psychédéliques pourraient faire mieux. Des études ont montré qu’une seule dose de psilocybine peut soulager la dépression pendant des mois, et l’année dernière, un essai clinique sur la 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine, ou ecstasy, a montré qu’elle pouvait atténuer le trouble de stress post-traumatique.La façon dont ces hallucinogènes exercent leurs effets reste un mystère. Dans le cerveau, le LSD, la psilocybine et d’autres composés psychédéliques se lient à une classe de récepteurs du neurotransmetteur sérotonine, connu sous le nom de 5-HT2AR.

Les récepteurs, un type de protéine de la membrane cellulaire appelé récepteur couplé aux protéines G (GPCR), déclenchent deux effets : ils initient une foule de réponses cellulaires et ils recrutent d’autres protéines appelées bêta-arrestines qui modulent l’activité des GPCR. Des travaux antérieurs chez l’homme ont montré que les hallucinogènes activent fortement à la fois les voies GPCR et bêta-arrestine. En 2017, Sheng Wang, alors postdoctorant dans le laboratoire de Roth, a fait les premiers pas pour montrer pourquoi. Il a produit une structure cristalline aux rayons X – essentiellement une carte à l’échelle atomique – du LSD lié à un récepteur de la sérotonine étroitement lié au 5-HT2AR. Il a révélé que le LSD se niche dans une poche à l’intérieur du récepteur appelée poche de liaison orthostérique (OBP).

Maintenant, Wang, à l’Institut de biochimie et de biologie cellulaire de Shanghai, et ses collègues ont produit six nouvelles structures cristallines de composés, dont le LSD, la psilocine (le métabolite actif de la psilocybine), la sérotonine et le lisuride, un analogue psychédélique non hallucinogène, lié à 5 -HT2AR lui-même. Certains des composés, ont-ils découvert, touchaient non seulement l’OBP, mais une cavité voisine connue sous le nom de poche de liaison étendue (EBP). Pour donner un sens aux modèles de liaison, les chercheurs se sont tournés vers des études comportementales avec des souris injectées avec les différents médicaments. L’équipe a observé les réactions de congélation et les contractions de la tête, des comportements de souris fortement associés à la dépression et aux hallucinations chez l’homme, respectivement. Les résultats suggèrent que des composés incluant la sérotonine qui évoquent plus d’activité bêta-arrestine et moins d’activité GPCR étaient associés à une activité antidépressive sans hallucinations. Et ces composés interagissaient davantage avec l’EBP qu’avec l’OBP.

Ainsi, Wang et ses collègues ont conçu des cousins ​​structurels du LSD qui, selon eux, favoriseraient la liaison à l’EBP. Ils ont ensuite répété les tests comportementaux sur des souris ayant reçu ces composés et ont découvert que deux d’entre eux, baptisés IHCH-7079 et IHCH-7806, ne déclenchaient pas de contractions de la tête mais réduisaient le comportement de congélation, tout comme le font les antidépresseurs efficaces. IHCH-7079 et -7806 ne sont pas les premiers composés à montrer un potentiel en tant qu’analogues thérapeutiques non hallucinogènes des psychédéliques. Le lisuride, utilisé pour traiter la maladie de Parkinson et les migraines, a été commercialisé pour la première fois dans les années 1970. Mais le composé interagit avec de nombreux récepteurs dans le cerveau en plus du 5-HT2AR et, par conséquent, a des effets secondaires, notamment des nausées et une pression artérielle basse.

En 2020, des chercheurs dirigés par David Olson, un chimiste de l’Université de Californie à Davis, ont rapporté dans Nature qu’un analogue non hallucinogène du composé psychédélique ibogaïne appelé tabernanthalog a montré des effets antidépresseurs chez les rongeurs. L’année dernière dans Cell, l’équipe d’Olson a signalé des composés non hallucinogènes apparentés qui semblent plus puissants que le tabernanthalog. Delix Therapeutics, une société cofondée par Olson, travaille à la commercialisation de ses composés et de médicaments expérimentaux non hallucinogènes connexes comme traitements de la dépression et d’autres affections. Brigitte Robertson, médecin-chef de la société, dit qu’elle s’attend à ce qu’elle commence ses premiers essais cliniques plus tard cette année.

Si l’un des nouveaux composés améliore la santé mentale aussi efficacement et aussi rapidement que le semblent les psychédéliques, “cela changerait le monde des soins psychiatriques”, dit-elle. Mais même si ces premiers composés ne réussissent pas, les nouvelles connaissances structurelles sur le fonctionnement de ces composés donnent aux chimistes médicinaux une feuille de route pour éliminer les hallucinations de la guérison.

Voir la Publication originale

Dongmei Cao et al. Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs. Science, Vol. 375, No. 6579. DOI: 10.1126/science.abl8615

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