Ferroptose, mort cellulaire : caractéristiques et mécanismes moléculaires

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La ferroptose est un processus conduisant à la mort de la cellule avec, pour évènement final, l’accumulation létale de lipides peroxydés. Le fer libre intracellulaire est au centre des réactions entraînant la formation de ces lipides peroxydés. Un système antioxydant dédié à la détoxification de ces lipides permet de prévenir la mort cellulaire. Le processus de ferroptose est impliqué dans un grand nombre de maladies, notamment dans la pathogénie des maladies neurodégénératives et infectieuses et du cancer. Nous présentons dans cette revue les principaux acteurs cellulaires qui contrôlent la ferroptose.


Introduction

La mort est la fin commune de toute vie, des organismes aux cellules. La croissance, le développement, l’équilibre et la stabilité des organismes vivants dépendent fondamentalement de l’équilibre organique de la survie et de la mort cellulaire. La mort cellulaire conventionnelle est un processus physiologique important dans la croissance et le développement des organismes ou dans l’élimination des cellules en excès ou endommagées pour maintenir l’intégrité des organismes. Par conséquent, la mort cellulaire est cruciale pour le développement normal, l’homéostasie et la prévention des maladies hyperprolifératives telles que les tumeurs. Comme chacun le sait, la mort cellulaire est principalement divisée en deux catégories distinctes de mort cellulaire accidentelle et de mort cellulaire régulée. La mort cellulaire régulée est régulée avec précision par les voies génétiques et de transduction du signal principalement. Il a été reconnu comme la forme la plus importante de mort cellulaire impliquant l’apoptose, l’autophagie, la nécroptose, la pyroptose et la ferroptose.

Parmi eux, la ferroptose est une forme nouvellement découverte de mort cellulaire régulée dépendant du fer induite par de petites molécules telles que l’érastine et la petite molécule létale sélective Ras 3 [RSL3], comme proposé par Dixon et al. en 2012. Il présente des caractéristiques morphologiques, biochimiques et génétiques uniques, différentes de celles de la forme traditionnelle de mort cellulaire.

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Les changements morphologiques caractéristiques de la ferroptose sont les mitochondries rétrécies avec une membrane externe rompue, des crêtes réduites ou disparues, une membrane interne condensée et un noyau cellulaire intact, tandis que l’apoptose et la nécroptose ont généralement des mitochondries gonflées et un noyau brisé. De plus, le mécanisme biochimique de la ferroptose est principalement caractérisé par la production d’espèces réactives létales de l’oxygène (dérivés réactifs de l’oxygène ou ROS), la peroxydation lipidique et l’accumulation de fer au niveau intracellulaire. Il peut en outre produire un grand nombre de radicaux alkyl oxygène, entraînant des dommages et une désorganisation fatals de la membrane cellulaire. De plus, génétiquement parlant, la ferroptose est un processus biologique régulé par de multiples gènes. Elle implique généralement des modifications génétiques de l’homéostasie du fer et du métabolisme de la peroxydation lipidique. Collectivement, cela souligne l’importance d’une enquête plus approfondie sur les mécanismes de régulation spécifiques sous-jacents correspondants.

Les preuves accumulées ont soutenu le rôle critique de la ferroptose dans le développement des tumeurs alors que la recherche actuelle sur les mécanismes pertinents se poursuit. Les schémas thérapeutiques existants, tels que la chimiothérapie, l’immunothérapie, etc., peuvent entraîner une faible efficacité thérapeutique pour de nombreuses hémopathies malignes [par exemple, la leucémie, le lymphome et le myélome multiple (MM)], ce qui suggère un besoin urgent d’explorer de nouveaux modes de traitement. Cette revue résume les principaux mécanismes de régulation moléculaire de la ferroptose.

Mécanismes moléculaires de la ferroptose cellulaire

La ferroptose résulte de l’accumulation incontrôlée de lipides peroxydés au niveau des membranes cellulaires. La mort des cellules est provoquée par la formation de pores dans la membrane plasmique, entraînant un ballonnement puis la rupture de la membrane. La vulnérabilité d’une cellule à l’induction de la ferroptose est déterminée par les facteurs conditionnant l’équilibre entre l’accumulation de lipides peroxydés et leur détoxification par un système antioxydant dédié.

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Figure 1. Résumé des voies intracellulaires impliquées dans la ferroptose. L’exécution de la ferroptose est déclenchée par une peroxydation excessive des acides gras polyinsaturés (AGPI) contenus dans les phopholipides membranaires (PL). Les molécules GSH et GPX4, BH4 et DHFR, ainsi que le CoQ10 et FSP1, contrôlent l’élimination des lipides peroxydés. Le système xc – permet l’entrée de cystine dans la cellule en échange de glutamate. Une fois dans la cellule, la cystine est rapidement réduite en cystéine, qui est l’acide aminé limitant pour la synthèse de GSH. L’inhibition de SLC7A11 (solute carrier family 7 member 11) entraîne une déplétion intracellulaire en cystéine, qui conduit à l’épuisement des stocks intracellulaires de GSH qui ne sont plus renouvelés. GPX4 est une sélénoprotéine qui utilise le GSH pour réduire les lipides peroxydés en leur alcool correspondant. L’inhibition de GPX4 entraîne une accumulation non contrôlée d’AGPI oxydés, conduisant à la mort cellulaire. ACSL4 : acyl-CoA synthetase long chain family member 4 ; AGPI : acides gras polyinsaturés ; ALOX : arachidonate lipoxygenase ; BH4 : tétrahydrobioptérine ; CoA : Coenzyme A ; DHFR : dihydrofolate réductase ; FSP1 : ferroptosis suppressor protein 1 ; GPX4 : glutathione peroxidase 4 ; LPCAT 3 : lysophosphatidylcholine acyltransferase 3 ; PL : phospholipide ; PE : phosphatidyléthanolamine.

1. Les acides gras polyinsaturés

Les acides gras polyinsaturés (AGPI) contenus dans les glycérophospholipides membranaires (en particulier les phosphatidyléthanolamines contenant de l’acide arachidonique ou de l’acide adrénique) sont les principales cibles de la peroxydation des lipides. Plusieurs acteurs des voies de biosynthèse des lipides (AMPK [AMP-activated protein kinase], SCD1 [stearoyl-CoA desaturase 1]) et des glycérophospholipides (lysophosholipide acyltransferase 3, acyl-CoA synthetase long chain family member 3 et 4), ainsi que de leur stockage (TPD52 [tumor protein D52], et lipophagie), modulent la sensibilité des cellules à la ferroptose en contrôlant la composition de leurs membranes en acides gras mono- et polyinsaturés. Le peroxysome s’est également imposé récemment comme un composant majeur de la susceptibilité cellulaire à la ferroptose, du fait de son rôle dans la formation des plasmalogènes, des éthers lipidiques ou étherlipides1, dont certains contiennent des chaînes polyinsaturées pouvant être peroxydées.

2. La peroxydation lipidique

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L’étape d’initiation de la peroxydation des lipides résulte de l’élimination d’un atome d’hydrogène au niveau d’un AGPI membranaire (L), conduisant à la formation d’un lipide radical (L•) instable. Les acteurs impliqués dans cette étape demeurent controversés. On distingue généralement deux types de mécanismes : les mécanismes enzymatiques (avec notamment les lipoxygénases ou la cytochrome P450 réductase [POR]) et les processus non enzymatiques (faisant intervenir le peroxyde d’hydrogène et le Fe2+ libre de la cellule via la réaction de Fenton2). La localisation intracellulaire de cette étape d’initiation reste à ce jour encore débattue. Quel que soit le mécanisme initiateur, les radicaux lipidiques (L•) formés sont capables de peroxyder les lipides adjacents par autoxydation (ou auto-oxydation). Ce processus de peroxydation en chaîne est appelé propagation. Le déclenchement des mécanismes antioxydants permet l’arrêt de cette réaction.

En leur absence, les lipides peroxydés forment divers radicaux, qui réagissent avec d’autres lipides, des protéines et des métabolites. Ces derniers constituent les effecteurs terminaux de l’induction de la mort cellulaire par ferroptose.

3. Le rôle du fer

Le fer intervient à différents niveaux. Il s’agit d’abord d’un cofacteur essentiel aux lipoxygénases et à la POR. Il joue également un rôle central dans la réaction de Fenton comme catalyseur de la réaction d’oxydation du peroxyde d’hydrogène. Dans la cellule, c’est le pool de fer labile qui intervient dans ces processus. La Figure 2 résume les principaux déterminants de la formation et du maintien d’un pool de fer labile.

Figure 2. Métabolisme du fer intracellulaire. Fe3+ se lie à la transferrine (Tf) pour former le complexe Fe3+-Tf, qui se lie au récepteur de la transferrine TfR1. L’ensemble est internalisé par endocytose. Dans l’endosome, l’acidification conduit à la libération du Fe3+ de la Tf, l’apo-Tf (la Tf dépourvue de fer) restant liée au TfR1. Le Fe3+ de l’endosome est réduit en Fe2+ par la ferriréductase STEAP3 (six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 3) et transporté dans le cytoplasme par DMT1 (divalent metal transporter 1). Le complexe apoTf- TfR1 est recyclé à la membrane. Après son entrée dans le cytoplasme, le Fe2+ est conjugué avec des ligands du fer, formant le pool de fer labile cytosolique. Ce fer peut être stocké sous forme de ferritine, transféré à la mitochondrie, ou encore exporté de la cellule par la ferroportine 1. LCN2 : lipocaline 2 ; IL-6 : interleukine 6 ; FPN : ferroportine.

4. Le système de détoxification des lipides peroxydés

Le flux de production de lipides peroxydés est compensé par un système antioxydant afin d’empêcher leur accumulation qui est létale pour la cellule. La séléno-protéine GPX4 (glucoperoxydase 4) est l’enzyme centrale de la détoxification des lipides peroxydés. Pour fonctionner, GPX4 utilise le glutathion (GSH), dont la quantité est conditionnée par la disponibilité en cystéine intracellulaire. La majorité de cette cystéine résulte de l’échange entre la cystine (formée par deux monomères de cystéine) présente dans le milieu extracellulaire et le glutamate intracellulaire, par le système transporteur xc - . Cet échangeur (ou contre-transporteur) est constitué de deux sous-unités reliées par un pont disulfure : SLC7A11 (solute carrier family 7 member 11) et SLC3A2 (solute carrier family 3 member 2).

Les autres sources de cystéine sont limitées. Elles font intervenir la voie de la transulfuration et le transporteur alanine-cystéine-sérine. Deux voies de détoxification des lipides peroxydés indépendantes de GPX4 ont également été mises en évidence : les voies de biosynthèse et de réduction du coenzyme Q10 (CoQ10) et de la tétrahydrobioptérine (BH4). L’ubiquinol, la forme réduite du CoQ10, et la BH4 agissent au niveau des membranes comme des pièges à radicaux oxydants qui stoppent la peroxydation des lipides. L’une des principales sources intracellulaires de CoQ10 est la voie du mévalonate. La BH4 est, quant à elle, produite à partir du GTP (guanosine triphosphate) sous l’action de la GCH1 (GTP cyclohydrolase 1). Deux réductases, FSP1 (ferroptosis suppressor protein 1) et DHFR (dihydrofolate reductase), permettent respectivement la reformation de l’ubiquinol (à partir d’ubiquinone) et de la BH4 (à partir de la BH2 [dihydrobioptérine]). Notons que le NADPH (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate) est essentiel au bon fonctionnement des trois systèmes de détoxification des lipides.

5. NRF2

NRF2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) est un facteur de transcription majeur modulant l’expression de gènes impliqués dans le système anti-oxydant. À l’état basal, c’est-à-dire en l’absence de stress oxydant, sa concentration dans la cellule est maintenue à un taux faible par son ubiquination et sa dégradation sous l’action d’un complexe E3-ubiquitine ligase. En cas de stress oxydant, l’inactivation du complexe E3-ubiquitine ligase favorise l’accumulation de NRF2 dans le cytoplasme et son activation par phosphorylation. NRF2 passe alors dans le noyau et déclenche la transcription de gènes impliqués dans le système anti-oxydant, en particulier les gènes responsables de la production de protéines participant à la détoxification des lipides.

6. Métabolisme et ferroptose

Au-delà du métabolisme de la cystine, du fer et des lipides, plusieurs voies métaboliques participent au contrôle des voies de la ferroptose. Leurs implications sont complexes. Elles dépendent du type cellulaire, et ont parfois une action contradictoire. Ainsi, la glutaminolyse, à l’origine de la production de glutamate à partir de la glutamine, transformé ensuite en α-cétoglutarate dans la mitochondrie, est un élément déterminant de la susceptibilité cellulaire à la ferroptose induite par la déplétion en cystine. En effet, la mitochondrie, par le cycle de Krebs (qui est lui-même entretenu par la glutaminolyse) et la chaîne respiratoire, est la source de la formation des lipides peroxydés dans le contexte d’une déplétion en cystine.

Si, initialement, la ferroptose a été présentée comme un processus indépendant des autres voies de mort cellulaire régulées (apoptose, nécroptose, autophagie, etc.), la réalité est plus complexe. En effet, des voies autophagiques spécifiques, telles que la ferritinophagie (qui augmente le pool de fer labile), la lipophagie (qui mobilise les AGPI contenus dans les gouttelettes lipidiques) ou la « clockophagie » qui entraîne une dégradation sélective de l’ARNTL (aryl-hydrocarbon-receptor-nuclear-translocator-like), un facteur de transcription intervenant dans le cycle circadien, peuvent moduler la sensibilité cellulaire à la ferroptose.

7. p53

Le gène TP53 est un gène suppresseur de tumeur essentiel pour l’homme. On pense généralement que l’arrêt du cycle cellulaire médié par p53, l’apoptose et la sénescence sont les principales causes expliquant la suppression tumorale. Cependant, il reste peu clair en ce qui concerne le mécanisme du gène TP53 dans la ferroptose. Il a été rapporté récemment que des mutants p53 dépourvus de modifications acétylées peuvent favoriser la ferroptose. Jiang et al. ont rapporté que SLC7A11 était surexprimé dans plusieurs cancers humains et que p53 pouvait réduire l’absorption de cystine en inhibant la transcription de SLC7A11, diminuer le GSH intracellulaire et augmenter l’accumulation intracellulaire de ROS, augmentant ainsi la sensibilité des cellules à la ferroptose. L’analyse basée sur un modèle de souris mutante a montré que les modifications de l’activité p53 atypique pourraient bénéficier à la compréhension du développement et de la mortalité des embryons associés au déficit murin en double mimute 2 (MDM2).

La régulation des niveaux de ROS par p53 est un processus intéressant. À des niveaux de ROS intracellulaires faibles ou basaux, p53 peut empêcher les cellules d’accumuler des niveaux mortels de ROS ; tandis que dans le cas d’un niveau anormalement élevé de ROS, cependant, p53 peut favoriser la clairance cellulaire par ferroptose. Par conséquent, p53 peut avoir un rôle régulateur dans la ferroptose en affectant les niveaux de ROS intracellulaires. Cette découverte peut suggérer un nouveau modèle de suppression tumorale basé sur p53 pour réguler le métabolisme de la cystine, la réponse des ROS et la ferroptose. De plus, la ferroptose peut également être inhibée par l’axe P53-P21 dans certaines circonstances. Pendant ce temps, comme mentionné précédemment, la ferroptose est principalement médiée par GPX4. Étonnamment, l’activation de p53 s’est avérée moduler la ferroptose mais n’a eu aucun effet significatif sur la fonction GPX4, tandis que Chu et al. ont découvert que l’inactivation de l’arachidonate 12-lipoxygénase (ALOX12) atténuait la ferroptose médiée par p53 induite par les substances ROS et favorisait la croissance rapide de tumeurs dépendantes de p53 dans des modèles de tumeurs xénogreffes, suggérant que le gène ALOX12 pourrait être essentiel pour ferroptose médiée par p53.

Controle de la férroptose

Le nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) est une glutathion réductase qui réduit le GSH pour réguler la ferroptose. Par conséquent, le NADPH peut être un biomarqueur potentiel pour déterminer si les inducteurs de la ferroptose sont sensibles aux cellules cancéreuses. De plus, la bio-oxydation médiée par la NADPH oxydase (NOX) est une voie importante pour la production de radicaux libres lipidiques. La surexpression de NOX, un complexe enzymatique, peut entraîner une déplétion du NADPH et des niveaux élevés de radicaux libres oxydatifs, ce qui augmente considérablement la sensibilité des cellules à la ferroptose. De plus, NOX peut agir selon trois approches. Premièrement, p53 empêche la ferroptose dans les cellules du cancer colorectal (CRC) en se liant à DPP4, qui est associée à NOX1 (73). Deuxièmement, l’AA a augmenté de manière significative le niveau de phosphorylation de NOX (74) médié par la protéine kinase C. Il peut en outre entraîner une augmentation de la phosphorylation de NOX, ce qui augmente la quantité de radicaux libres oxydatifs et le risque de ferroptose. Enfin, la voie Hippo (75–78) est également responsable de la survenue de la ferroptose. Luo et al. (79) ont observé que miR-137 peut exercer des effets antitumoraux en modulant la région non traduite (UTR) à 3 ° C de l’ARNm de SLC1A5 (un transporteur majeur de la glutamine) pour réguler la ferroptose.

Il est bien connu que GPX4 et FSP1 constituent deux défenses majeures contre la ferroptose. Les principaux mécanismes sont décrits comme suit : 1) GPX4 réduit la toxicité causée par les hydroperoxydes lipidiques en réduisant le GSH ; et 2) FSP1 est un inhibiteur de la ferroptose indépendant du GSH. En tant qu’oxydoréductase, il réduit la CoQ sur la membrane cellulaire en panthénol (CoQH2), qui piège les radicaux libres et inhibe les peroxydes lipidiques en agissant comme un antioxydant lipophile.

En plus, troisième mécanisme, il a rapporté que le traitement des cellules cancéreuses avec des inhibiteurs de GPX4 entraînait une déplétion rapide de l’acide N-carboxyl-L-aspartique, un intermédiaire de biosynthèse de la pyrimidine, accompagnée de la production d’uridine. En outre, la supplémentation avec le substrat et le produit de la dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) atténue ou renforce l’inhibition de la ferroptose induite par GPX4, respectivement, en particulier dans les cellules cancéreuses à faible expression de GPX4 (GPX4low). L’inactivation de DHODH pourrait induire une peroxydation lipidique mitochondriale et une ferroptose étendues dans les cellules cancéreuses exprimant GPX4low, tandis que dans les cellules cancéreuses exprimant GPX4high, ces effets pourraient être induits simultanément par une action synergique avec des inducteurs de ferroptose. Collectivement, ces résultats confirment le mécanisme de défense de la ferroptose médiée par le DHODH dans les mitochondries, suggérant une stratégie thérapeutique pour le traitement ciblé de la ferroptose dans les tumeurs.

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