L’apoptose (mort cellulaire programmée) et ses signaux

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L’apoptose est un ordre séquentiel de mort cellulaire se produisant régulièrement pour assurer un équilibre homéostatique entre le taux de formation cellulaire et la mort cellulaire. Cependant, un déplacement de cette fonction d’équilibrage peut contribuer à une croissance/prolifération cellulaire anormale ou à des troubles auto-immuns etc. L’apoptose est donc cruciale dès le développement d’un embryon et tout au long de la croissance d’un organisme contribuant au renouvellement des tissus et aussi l’élimination des cellules inflammatoires. Cette revue est un aperçu sur le mécanisme impliqué dans l’apoptose, sur certains éléments et signaux contribuant à sa fonction et à son inhibition ainsi que sur la manière dont leur dysfonctionnement contribue à un certain nombre de cas liés au cancer.


En 1842, Carl Vogt, un scientifique et philosophe allemand, a découvert le phénomène mais n’a pas fait de recherches approfondies après avoir remarqué que les cellules de la notocorde disparaissaient, mais étaient pourtant remplacées au cours du processus de développement. En 1951, Glucksmann émet l’hypothèse que la mort cellulaire était une condition préalable à la croissance et à la mort d’un organisme. Puis émerge en 1964 l’idée que la mort cellulaire ne se produit pas accidentellement. C’est en 1972 qu’a été proposé pour la première fois le terme d’«Apoptose» par Kerr, Wyllie et Currie afin de décrire un type de mort cellulaire programmée aux caractéristiques morphologiques très particulières, l’apoptose étant inventée d’un mot grec “a-po-toe-sis” qui signifiait littéralement laisser tomber [1].

Depuis, un grand nombre d’études ont montré que l’apoptose était nécessaire au développement normal d’un organisme ainsi qu’au maintien de l’homéostasie. L’apoptose va survenir dès le stade embryonnaire, notamment lors du développement du système nerveux, mais également à l’âge adulte afin d’éliminer les cellules lésées. Il est aujourd’hui bien établi que l’altération du processus d’apoptose joue un rôle prépondérant dans le développement de nombreuses pathologies comme les maladies auto-immunes, les maladies neurodégénératives ou encore le cancer. [1,2]

I. Définition et conditions morphologiques de l’apoptose

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L’apoptose est un processus d’ordre séquentiel de la mort cellulaire, ainsi appelé mort cellulaire programmée. C’est l’une des voies possibles de la mort cellulaire, qui est physiologique, génétiquement programmée, nécessaire à la survie des organismes multicellulaires. Elle est en équilibre constant avec la prolifération cellulaire.  Au cours de l’apoptose, la cellule va subir plusieurs changements morphologiques. [1]

Au début du processus d’apoptose la cellule va s’arrondir et sa taille se réduire. Dans le noyau, la chromatine va se condenser puis se fragmenter. Ce phénomène de pycnose est très caractéristique de l’apoptose. Le saignement de la membrane plasmique est suivi de ces conditions qui provoquent la rupture du noyau (caryorrhexis). Puis, la membrane plasmique de la cellule va bourgeonner pour former les corps apoptotiques contenant les débris cellulaires (organelles et fragments nucléaires). Ces corps apoptotiques, structurellement intacts, vont être phagocytés par les macrophages et dégradés. [1-3]

Ainsi, contrairement à la nécrose, elle ne provoque pas d’inflammation car l’intégrité des membranes formant les corps apoptotiques prévient le relargage des constituants intracellulaires [1]: les membranes plasmiques ne sont pas détruites, du moins dans un premier temps, et la cellule émet des signaux (en particulier, elle expose sur le feuillet externe de sa membrane plasmique de la phosphatidylsérine, un phospholipide normalement constitutif de son feuillet interne) qui permettront sa phagocytose par des globules blancs, notamment des macrophages. [1-3]

II. Les voies d’induction de l’apoptose

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Il existe deux voies principales de l’induction de l’apoptose: la voie extrinsèque, médiée par les récepteurs de mort avec comme complexe activateur les caspases 8 et 10, et la voie intrinsèque, médiée par les mitochondries et la formation de l’apoptosome impliquant la caspase 9. Les deux voies auront pour conséquence d’activer les caspases effectrices de l’apoptose.

1. La voie extrinsèque: L’apoptose par les récepteurs membranaires

La voie extrinsèque est initiée par des perturbations au niveau de l’environnement extracellulaire qui vont être détectées par la cellule par le biais des récepteurs membranaires. Ceux-ci sont majoritairement des récepteurs appartenant à la famille des récepteurs de mort, mais d’autres récepteurs, comme les récepteurs à dépendance, peuvent également activer cette voie. Les récepteurs de mort, dont les plus connus sont les récepteurs Fas (Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6) (aussi appelé CD95 (cluster of differentiation 95) ou APO1 (apoptosis antigen 1)) et les récepteurs au TNF (tumor necrosis factor) vont s’activer en réponse à un ligand. [1-3,5,6]

Leur activation va conduire à la formation d’un complexe multi-protéique au niveau intracellulaire, appelé le complexe DISC (death-inducing signalling complex), qui va permettre de recruter et d’activer les caspases initiatrices 8 et 10 [1-3]. Dans le cas de Fas, le ligand va induire un changement de conformation du récepteur de mort, au niveau de sa partie intracellulaire, rendant accessible le death domain (DD) à des protéines adaptatrices comme FADD (Fas associated via death domain) possédant eux aussi un domaine DD. Puis FADD va recruter la pro-caspase 8 (ou 10) via son domaine DED (death effector domain) (Figure 1). Le récepteur TNF ne va pas recruter directement FADD mais par l’intermédiaire d’une autre protéine adaptatrice TRADD qui possède aussi un domaine DD. [3,6]

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Figure 1: Schéma des deux voies d’induction de l’apoptose. La voie extrinsèque est activée par des récepteurs de mort comme Fas exprimés à la surface des cellules. A la suite de leur liaison avec leur ligand ces récepteurs vont recruter le complexe DISC responsable de l’activation des caspases initiatrices (8,10). Ces caspases vont ensuite activer les caspases effectrices (3,6,7) et provoquer la mort de la cellule par apoptose. La voie intrinsèque est activée par divers stimuli (absence de facteurs de croissance, des dommages à l’ADN…) qui vont conduire à la perméabilisation des membranes mitochondriales. [3]

Cette perméabilisation peut s’expliquer par la formation de pores à travers les membranes via l’oligomérisation des protéines BAX et BAK ou par l’ouverture du mPTP. Ainsi, la mitochondrie va libérer de nombreux facteurs pro-apoptotiques tel que le cytochrome C ou SMAC/DIABLO initialement stockés dans l’IMS (espace intramembranaire). Le cytochrome C va participer à la formation de l’apoptosome avec APAF1 et la pro-caspase9 qui aura pour conséquence d’activer la caspase 9 qui activera à son tour les caspases effectrices. Les facteurs SMAC-DIABLO vont quant à eux inhiber les inhibiteurs des caspases (IAP). D’autre part, ces deux voies sont intimement liées car l’activation des caspases initiatrices 8 et 10 va provoquer le clivage de BID en tBID actif favorisant ainsi la translocation de BAX à la membrane mitochondriale et l’activation de la voie intrinsèque.

2. La voie intrinsèque: l’apoptose par la mitochondrie

La voie intrinsèque de l’apoptose est initiée par une grande variété de stimuli comme les perturbations au niveau de l’environnement extracellulaire (perte de facteurs de croissance etc.), le stress du RE (réticulum endoplasmique), l’accumulation de ROS (reactive oxygen species), les dommages à l’ADN ou encore les anomalies mitotiques. L’initiation de l’apoptose par la voie intrinsèque devient irréversible lorsque celle-ci provoque la perméabilisation de la membrane externe mitochondriale (MOMP, mitochondrial outer membrane permeabilization), qui va être contrôlée par les protéines membres de la famille BCL2 [3].

A. Structure et fonctions des mitochondries

Les mitochondries sont des organelles intracellulaires essentielles pour la respiration cellulaire et pour la production d’énergie sous forme d’ATP. En effet, plusieurs réactions ont lieu au cœur des mitochondries comme le cycle de Krebs, la phosphorylation oxydative par la chaine respiratoire, ou encore la β–oxydation des acides gras. Elles ont la particularité d’être des organites semi-autonomes car elles possèdent leur propre génome et quelques protéines y sont directement synthétisées. A la fin des années 90, il a été montré qu’elles jouaient également un rôle crucial dans l’induction de l’apoptose [3].

Les mitochondries sont présentes dans la plupart des types cellulaires eucaryotes et leur nombre au sein d’une cellule va varier en fonction du type cellulaire et des besoins en énergie. Alors que leur taille et leur forme peuvent évoluer en fonction de l’activité de la cellule, leur structure reste identique. Les mitochondries sont composées de deux membranes, la membrane externe mitochondriale (OMM, outer mitochondrial membrane) et la membrane interne mitochondriale (IMM, inner mitochondrial membrane) qui délimitent 2 espaces: l’espace inter-membranaire (IMS, inter-membrane space) et la matrice. La membrane interne à la particularité de former de nombreuses invaginations vers la matrice afin d’augmenter la surface d’échange qui sont appelées les crêtes mitochondriales [3].

Figure 2: Structure de la mitochondrie. Les mitochondries sont composées de deux membranes, l’OMM (membrane externe mitochondriale) et l’IMM (membrane interne mitochondriale) délimitant deux espaces qui sont la matrice et l’IMS (espace intermembranaire). L’OMM se caractérise par sa perméabilité aux molécules inférieures à 10 kDa due à l’expression des canaux VDAC. [3]

On retrouve aussi sur cette membrane des translocases comme TOM ou des protéines impliquées dans l’apoptose comme BAK. Contrairement à l’OMM, l’IMM est imperméable ce qui permet de créer une différence de potentiel entre la matrice et l’IMM nécessaire à la production d’ATP. On y retrouve les différents complexes de la chaine respiratoire, des canaux participant au trafic des ions dans la mitochondrie, etc. Enfin, la composition de l’IMS est relativement semblable au cytosol. Toutefois, de nombreux facteurs pro-apoptotiques y sont enfermés tel que le cytochrome C, SMAC/DIABLO ou les AIF. [3]

L’OMM se caractérise par sa grande perméabilité aux molécules d’une masse inférieure à 10 kDa et aux ions. Cette perméabilité est attribuée à la forte expression d’un canal appelé VDAC (voltage dependant anion channel) qui forme des pores au travers de la membrane externe. Cette protéine va également, on le verra plus tard, servir de point d’ancrage à d’autres protéines en dehors de la mitochondrie. Les molécules de tailles supérieures vont pouvoir passer l’OMM via un transport actif par les translocases (TOM, translocase of the outer membrane). [3]

L’IMM, contrairement à l’OMM, est imperméable aux ions, probablement parce qu’elle est composée à 20% de cardiolipine. Cette imperméabilité est indispensable pour le bon fonctionnement de la chaine respiratoire, dont les différents complexes sont portés par l’IMM, et au maintien d’un gradient électrochimique entre l’espace intermembranaire et la matrice mitochondriale. En effet, les complexes de la chaine respiratoire vont pomper des protons à travers l’IMM créant ainsi le gradient électrochimique dont l’énergie va être utilisée par la F1/F0-ATPase synthase afin de phosphoryler l’ADP en ATP [3].

Enfin, du fait de son imperméabilité, l’IMM exprime de nombreux canaux responsables de la circulation des ions dans la mitochondrie tel que le canal MCU (mitochondrial calcium channel uniporter) spécifique de l’ion calcium ou des transporteurs comme le canal ANT (adenine nucleotide translocase) responsable de l’entrée d’ADP dans la matrice mitochondriale et de la sortie d’ATP. La matrice mitochondriale enferme un grand nombre d’enzymes nécessaires aux différentes réactions métaboliques. On y retrouve également le génome mitochondrial (mtDNA) qui code pour 37 gènes chez l’Homme dont certains conduisent à l’expression de protéines participant à la formation de la chaine respiratoire. [3]

La composition de l’IMS va être assez semblable au cytosol en ce qui concerne les petites molécules s’expliquant par la perméabilité de l’OMM. Toutefois, on va retrouver un certain nombre de protéines spécifiques de cet espace comme le cytochrome C, une protéine qui participe au bon fonctionnement de la chaine respiratoire mais aussi au processus apoptotique si elle est libérée dans le cytosol, ou encore les protéines SMAC/DIABLO (second mitochondria-derived activator of caspase/direct inhibitor of apoptosis-binding protein with low pI) ou AIF (apoptosis-inducing fragment) qui sont d’autres protéines pro-apoptotiques. [3]

B. La perméabilisation de la membrane mitochondriale

La voie intrinsèque de l’apoptose se caractérise par la perméabilisation de l’OMM responsable de la libération dans le cytosol des protéines pro-apoptotiques. Cette étape de perméabilisation est considérée comme le point de non-retour au processus apoptotique. Elle va être strictement contrôlée par des protéines pro-apoptotiques ou anti-apoptotiques de la famille BCL-2. Suite à un stimulus apoptotique, les protéines BAK et BAX vont former un pore à travers l’OMM. Alors que BAK est connue pour être localisée au niveau de la mitochondrie de manière basale, BAX se trouve dans le cytosol. Il s’avère que BAX effectue des allers-retours de l’OMM vers le cytosol, probablement à cause d’interactions avec des protéines anti-apoptotiques cytosoliques comme BCL-XL qui d’empêchent son action apoptotique [3].

A la suite de signaux cytotoxiques, BAX va s’accumuler au niveau des mitochondries. Il est couramment admis qu’une fois activées, BAX et BAK forment des homodimères (voire des hétérodimères) afin de former des pores membranaires [6] (Figure 1). Toutefois, ce postulat est controversé puisque certains appuient la théorie que BAX et BAX vont participer à la formation d’un pore lipidique en déstabilisant la membrane (Qian et al., 2008). Dans tous les cas la conséquence fonctionnelle sera la libération des facteurs pro-apoptotiques contenus dans l’IMS.

L’autre mécanisme pouvant provoquer la perméabilisation de la mitochondrie est l’ouverture d’un pore de perméabilité transitoire appelé le mPTP (mitochondrial permeability transition pore), décrit pour la première fois en 1979 (Hunter and Haworth, 1979). Le mPTP est un complexe multiprotéique formant un pore non sélectif reliant les deux membranes mitochondriales. Une ouverture prolongée du pore entraine la fuite du calcium mitochondrial et la chute de son potentiel membranaire ce qui provoque un choc osmotique responsable de la rupture des membranes mitochondriales. Ainsi, l’ouverture du mPTP est associée au relargage du contenu mitochondrial conduisant à l’amplification de l’apoptose comme décrit précédemment [1-3].

La composition de ce pore n’est pas encore clairement élucidée et surtout sujet à controverse. Le tout premier modèle suggère que le mPTP est composé du canal VDAC au niveau de l’OMM et du canal ANT au niveau de l’IMM. Depuis, d’autres protéines se sont ajoutées à ce modèle comme la cyclophilin D, l’hésokinase II, la GSK3, une partie de l’ATP synthase ou encore certains membres de la famille BCL2 [3].

Les mécanismes permettant son ouverture sont encore très incertains, toutefois, il semblerait que l’un des éléments déclencheurs soit le calcium car des études ont montré qu’une surcharge calcique au sein de la mitochondrie pouvait induire l’ouverture de ce pore [6]. Cette surcharge peut être due à un relargage important de calcium depuis le RE qui va être recapté par les mitochondries.

C. Les facteurs pro-apoptotiques de la mitochondrie

Le cytochrome C (CytC), libéré de l’IMS suite à la perméabilisation de la mitochondrie, est un élément indispensable à l’induction de l’apoptose par la voie intrinsèque. Une fois dans le cytosol, le cytochrome C va se fixer sur le motif WD40 de la protéines Apaf1 (apoptotic protease activating factor 1) provoquant un changement de conformation de la protéine qui dévoile alors son domaine CARD (caspase recruitment domain). Puis, une molécule d’ATP va se fixer sur le complexe Apaf1/CytC afin de stabiliser cette nouvelle conformation et permettre l’oligomérisation de sept unités apaf1/CytC/ATP. [1-3]

Ce nouvel heptamère va recruter les pro-caspases 9 via une interaction entre les domaines CARD de Apaf1 et de la pro-caspase 9. Du fait de leur proximité, les pro-caspases 9 vont s’auto-activer par clivage. Ce complexe multi-protéique, désormais actif est appelé l’apoptosome permettant d’activer les caspases effectrices par clivage. [1-3]

Parmi les autres facteurs relargués par la mitochondrie au cours de l’activation de la voie intrinsèque se trouvent les protéines SMAC/DIABLO (Figure 1). Ces protéines sont des inhibiteurs des IAPs (inhibitor of apoptosis proteins), elles-mêmes inhibitrices des caspases. Ces dernières vont se lier au niveau du domaine BIR des IAPs afin d’empêcher leur liaison avec les caspases et supprimer leur action anti-apoptotique. On retrouve également les facteurs AIF et l’endonucléase G qui, une fois libérés dans le cytosol, vont migrer vers le noyau et induire une condensation de la chromatine ainsi qu’un clivage de l’ADN. [1-3]

III. Contrôle de l’induction de l’apoptose

1. Régulation de l’activation des caspases

Dans la cellule, l’activation ou l’inactivation des caspases sont contrôlées par différents mécanismes. Tout d’abord, il y a les membres de la famille des IAPs qui sont fortement conservés chez les mammifères et exprimés dans de nombreux tissus [6]. Tous les membres de cette famille possèdent un domaine BIR (baculovirus IAP repeat) en N-terminal, présent en 1 à 3 copies. Le ou les domaines BIR vont être impliqués dans l’interaction des IAPs avec les caspases et ont pour conséquence d’inhiber l’activité catalytique des caspases. [1-3]

Toutefois, tous les membres des IAPs ne sont pas des inhibiteurs de caspases ou de l’apoptose. Certains membres ont, en plus des domaines BIR, un domaine RING en C-terminal leur permettant d’agir comme des E3-ubiquitine ligases favorisant la dégradation des caspases. Parmi elles, les protéines XIAP, c-IAP1, c-IAP2 et la survivin ont été identifiées comme étant des inhibiteurs de caspases capables de se lier directement aux caspases 3, 7 et 9 [6]. Dans le cas de XIAP, le domaine BIR3 va se lier avec la sous-unité p10 de la caspase 9 tandis que c’est le domaine BIR2 qui va être capable d’interagir avec le site actif des caspases 3 et 7. [1-3]

Il existe d’autres inhibiteurs des caspases comme les FLIP (Fas-associated death domain protein). Par exemple, les FLIPs sont des homologues des caspases mais inactifs ; ils possèdent deux domaines DED et sont structurellement très similaires à la partie N-terminale de la pro-caspase 8. Ces domaines vont leur permettre de se lier aux molécules adaptatrices recrutées par les récepteurs de mort empêchant ainsi leur interaction avec la caspase 8 et son activation.  De manière opposée, il existe aussi des activateurs de caspases comme les calpaines. Les calpaines possèdent de nombreux substrats en commun avec la caspase 3, tel que la PARP, et il semble qu’elles soient également capables de cliver la pro-caspase 3 en caspase 3 active. Il a été montré qu’elles jouaient un rôle important dans l’apoptose induite par un stress du RE en raison de la perturbation de l’homéostasie calcique. [3]

2. Le rôle de la famille BCL-2

A. Caractéristiques des membres de la famille BCL-2

Les protéines de la famille BCL-2 jouent un rôle crucial dans la régulation de l’apoptose. Alors que certaines protéines vont favoriser l’apoptose d’autres vont, à l’inverse, inhiber le processus. La protéine BCL-2, dont le nom est à l’origine de la dénomination de la famille, a été initialement découverte comme un oncogène impliqué dans un lymphome diffus à grandes cellules B chez l’Homme (follicular B cell lymphomas, BCL) [3,4]. Ce n’est que plus tard que l’activité anti-apoptotique de BCL-2 a été identifiée et qu’un grand nombre de protéines possédant des homologies de séquence ont été isolées et forment aujourd’hui la famille des protéines BCL-2 [3,4].

Les membres de cette famille se caractérisent par la présence d’au moins un domaine BH (BCL- 2 homology) d’une vingtaine d’acides aminés environ. Au total, il existe 4 domaines BH (BH1, BH2, BH3 et BH4), numérotés en fonction de leur date de découverte. Ces domaines partagent une certaine homologie de séquence qui est importante pour les interactions entre les membres de la famille BCL-2 [3,4].

La présence ou l’absence de certains de ces domaines ainsi que la fonction des protéines BCL-2 ont permis de les classer en 3 catégories : (i) les protéines anti-apoptotiques tel que BCL-2, Bcl-XL, ou MCL-1 qui ont la particularité de posséder les 4 domaines BH; (ii) les protéines pro-apoptotiques tel que BAX et BAK qui expriment les domaines BH1, BH2 et BH3 mais pas BH4 ; (iii) et enfin les protéines « BH3-only » tel que BID, BAD ou NOXA qui sont également des protéines pro-apoptotiques mais qui expriment uniquement le domaine BH3. Le domaine BH3 est crucial aux interactions protéines-protéines et est conservé pour tous les membres de la famille BCL-2. [3,4]

B. Les protéines anti-apoptotiques

Parmi les protéines anti-apoptotiques on retrouve les protéines, BCL-2, BCL-XL, MCL-1, BCL-W, BCL-B ou encore BFL-1. Au début des années 90 de nombreuses équipes ont montré que la surexpression de BCL-2 était associée à une inhibition de l’apoptose dans divers types cellulaires. Les protéines anti- apoptotiques vont prévenir la perméabilisation mitochondriale en séquestrant les protéines pro- apoptotiques. Pour ce faire, elles vont soit se fixer sur le domaine BH3 des protéines BH3-only afin de les inhiber, soit séquestrer directement les protéines pro-apoptotiques «effectrices» que sont BAX et BAK [6] (Figure 3). [3,5,6]

Des analyses de la structure de BCL-2 et BCL- XL ont montré que les domaines BH1, BH2 et BH3 étaient très proches et formaient une structure ressemblant à une poche hydrophobique. Cette poche est très probablement impliquée dans les interactions avec les autres membres de la famille BCL-2. La première preuve de ces interactions a été apportée en 1993 en identifiant BAX suite à une immunoprécipitation de BCL-2. [3,5,6]

Depuis d’autres études ont étudié les diverses interactions entre les protéines pro- et anti-apoptotiques. Ainsi, dans le cas de BAK, son activation est empêchée par les protéines BCL-XL et MCL-1 mais pas BCL-2. Ce n’est qu’une fois activée que BAK semble pouvoir interagir avec BCL-2 [6]. De la même manière, l’activation de BAX est inhibée par les protéines BCL-2 et BCL-XL. [3,5,6]

Il est à noter que l’échappement à l’apoptose est l’une des caractéristiques d’une cellule cancéreuse [6]. De façon cohérente, bon nombre de protéines anti- apoptotiques sont surexprimées dans une grande variété de tumeurs comme le démontre la découverte de BCL-2 [6]. Ainsi, des stratégies d’inhibition de ces protéines sont en cours de développement dans un but thérapeutique. Ce sont de petites molécules, appelées BH3 mimetics, qui vont se lier et inhiber les protéines anti-apoptotiques. Parmi elles, le Venetoclax, un inhibiteur de la protéine BCL-2, vient d’être approuvé par l’agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA, food and drug administration) pour traiter certains cas de leucémie lymphoïde chronique. [3,5,6]

Figure 3: Vue d’ensemble des interactions entre les différents membres de la famille BCL-2. A la suite d’un signal apoptotique, les protéines BH3-only vont s’activer et activer à leur tour les protéines pro- apoptotiques BAX et BAK ou inhiber les protéines anti-apoptotiques. L’inhibition des protéines anti- apoptotiques peut être reproduite via l’utilisation de molécules pharmacologiques appelées BH3 mimétiques. L’activation des protéines BAX et BAK va conduire à la perméabilisation mitochondriale puis à l’apoptose. Les molécules anti-apoptotiques peuvent, quant à elles, inhiber les protéines BH3-only ou directement BAX et BAK afin de bloquer la cascade apoptotique. [3]

C. Les protéines pro-apoptotiques

Les protéines pro-apoptotiques les mieux décrites sont les protéines BAX et BAK qui sont considérées comme primordiales à l’induction de l’apoptose. En effet, des MEFs présentant une double extinction des gènes Bax/Bak sont résistantes à l’apoptose induite par de nombreux signaux. En conditions normales, BAX et BAK sont présentes dans la cellule sous forme de monomère inactif. Comme pour les protéines BCL-2 et BCL-XL, les domaines BH1, BH2 et BH3 de BAX et BAK forment une poche hydrophobique à l’intérieur de laquelle une protéine BH3-only peut se loger. En réponse à un signal de mort, et probablement suite à son activation par un BH3-only, les monomères de BAX se transloquent à la membrane mitochondriale où ils vont s’ancrer et former des homodimères. De la même manière, la protéine BH3-only BID induit une oligomérisation de BAK [3,6].

Le groupe des protéines BH3-only est constitué de diverses protéines comme BID, BIM, BIK, BAD, NOXA ou encore PUMA. Leur expression dans des cellules déficientes en BAK et BAX ne permet pas d’induire l’apoptose dans ces cellules. Ces résultats indiquent que la présence de BAK et BAX est nécessaire pour que les BH3-only puissent induire l’apoptose [6]. Plusieurs études ont démontré que toutes les protéines BH3-only étaient capables d’agir sur les protéines BCL-2 anti-apoptotiques et que certaines, comme BID, BIM et PUMA, pouvaient également agir directement sur les protéines BAX et BAK [6]. Elles peuvent alors être séparées en deux groupes distincts: les BH3-only «sensibilisateurs» et les «activateurs». [3,6]

Les sensibilisateurs initient l’apoptose en se liant aux protéines anti-apoptotiques afin de provoquer la libération de leurs partenaires pro-apoptotiques BAX et BAK (Chen et al., 2005). Par exemple, il a été montré que l’association de NOXA avec MCL-1 déclenchait sa dégradation et ainsi la libération de BAK. Afin d’activer BAX et BAK, les protéines BH3-only « activateurs » provoquent un changement de leur conformation favorisant leur dimérisation et dans le cas de BAX son intégration dans l’OMM [6]. Au sein des BH3-only, la protéine BID est un peu particulière. Présente dans le cytosol sous forme inactive, elle va être clivée par la caspase 8 en une forme active appelée tBID (truncated BID) qui va se transloquer à la mitochondrie. [3,6]

Cette forme tronquée est capable de se lier à la fois à BCL-2 pour l’inhiber et à BAX pour l’activer. Des mutations expérimentales du domaine BH3 de BID inhibent ses fonctions pro-apoptotiques et il devient incapable d’interagir avec BCL-2 ou BAX/BAK. D’autres résultats montrent que l’activité des protéines BH3-only peut être contrôlée par des modifications post-traductionnelles. En présence de facteur de croissance, BAD est présente dans le cytosol sous une forme inactive suite à sa phosphorylation par différentes kinases. [3]

Un stress induit par la diminution voire l’absence de facteur de croissance va conduire à l’accumulation de BAD non phosphorylé qui est libre d’interagir avec les protéines anti-apoptotiques et de bloquer leur action [6]. Les protéines BH3-only peuvent aussi être régulées au niveau transcriptionnel car il a été montré que l’expression des protéines NOXA et PUMA augmente suite à des dommages à l’ADN [3].

En résumé, les différents membres de la famille BCL-2 s’engagent dans des interactions complexes les uns avec les autres en formant des homo- ou hétérodimères afin de réguler les processus d’apoptose. C’est d’ailleurs l’hétéro-dimérisation d’une protéine anti-apoptotique avec une protéine pro-apoptotique qui va inhiber leur activité respective ([6]. D’autre part, une grande partie de ces protéines possède un domaine transmembranaire nécessaire à leur fonction. Alors que certaines sont constitutivement liées à une membrane intracellulaire d’autres sont cytosoliques et vont s’ancrer à une membrane en réponse à un stimulus apoptotique [1-3,5,6].

3. Échanges calciques et apoptose: l’implication des MAMs

Le calcium (Ca2+), dont le principal stock est situé dans le RE, est un messager intracellulaire très important. Par exemple, son transfert du RE vers les mitochondries va être nécessaire pour le bon fonctionnement de nombreuses réactions métaboliques. Au sein de la cellule, il existe des zones appelées les MAMs (mitochondrial associated ER membrane) où ces deux organites sont étroitement accolés en contact facilitant ainsi le transfert de Ca2+.

A. Les MAMs

C’est en 1959 qu’a été proposé pour la première fois que le RE puisse interagir directement avec les mitochondries [6]. Depuis, des études complémentaires associant fractionnement subcellulaire et microscopie ont confirmé l’existence d’une association entre les deux organites réduisant leur distance à moins de 30 nm. Il est estimé que dans les cellules HeLa 20% du réseau mitochondrial se trouve juxtaposé au RE. Cette zone de proximité entre la membrane du RE et la membrane externe mitochondriale est aujourd’hui couramment appelée MAMs (mitochondrial associated ER membrane). [3]

Les MAMs sont des structures dynamiques sensibles aux conditions physiologiques de la cellule qui permettent aux protéines situées à la surface du RE d’interagir avec les protéines de l’OMM. Au sein de cette interface on retrouve un enrichissement de protéines spécifiques du RE comme la calnexine, la FACl4 (fatty acid-CoA ligase 4) et l’IP3R (inositol- 1,4,5-tris-phosphate receptor), des protéines spécifiques des mitochondries comme VDAC ou ANT mais également des protéines impliquées dans le stress du RE, les échanges calciques, la synthèse lipidique, etc. La diversité des protéines et lipides composant les MAMs témoignent de leur rôle dans de nombreux processus cellulaires. [3,6]

Figure 4: Les protéines situées à la jonction RE-mitochondries. Les MAMs caractérisent les membranes et l’espace où le RE est juxtaposé aux mitochondries. De ce fait on retrouve à cette interface plusieurs protéines spécifiques du RE comme FACL4, PSS1/2 ou encore IP3R ou des protéines spécifiques des mitochondries tel que VDAC ou le MCU. Les protéines IP3R et VDAC sont fortement exprimées au niveau des MAMs et participent activement aux échanges calciques entre les deux organites. [3,6]

Leur rapprochement est assuré par la protéine chaperonne GRP75. D’autre part, plusieurs protéines impliquées dans la synthèse lipidique sont concentrées au niveau des MAMs (FACL4, PSS1/2…). Par conséquent, le transport vers les mitochondries des lipides néo-synthétisés est facilité. Afin de maintenir ce rapprochement plusieurs protéines entrent en jeu dont les mitofusines exprimées à la surface du RE et des mitochondries qui vont interagir directement dans le but de sceller cette interface. [3,6]

Initialement, les MAMs ont été caractérisées comme étant un haut lieu de synthèse lipidique car s’y trouvent de nombreuses protéines impliquées dans le métabolisme des lipides comme la FACL4 ou la PPS1/2 (phosphatidylsérine synthase 1/2). Cette particularité leur permet de favoriser les échanges de lipides entre le RE et les mitochondries. Par exemple, la synthèse de la phosphatidylsérine (PS) est favorisée au niveau des MAMs car elle nécessite l’action des PSS1/2 qui sont des enzymes fortement exprimées dans cette zone. Ainsi son transport vers les mitochondries est facilité [3,6] (Figure 4).

Le contact entre le RE et les mitochondries joue également un rôle dans la morphologie des mitochondries en contrôlant les phénomènes de fusion et fission. Les mitofusines 1 et 2 (MFN1 et 2) sont des protéines à activité GTPase ancrées dans la membrane externe des mitochondries et qui tirent leur nom de leur rôle dans la fusion des mitochondries. En effet, elles vont permettre de rapprocher les mitochondries en formant des homo- ou hétérodimères de mitofusines. Il a été démontré que la protéine MFN2 était également présente à la membrane du RE, plus précisément au niveau des MAMs, permettant ainsi la fixation du RE avec les mitochondries. Pour cela, la MFN2 présente au niveau du RE va se dimériser avec la MFN1 ou 2 de l’OMM pour faire le pont entre les deux organites (Figure 4). [3,6]

La perte d’expression de MFN2 dans des fibroblastes embryonnaires ou dans des cellules HeLa a provoqué une augmentation de la distance RE-mitochondries, une altération de la morphologie des mitochondries ainsi qu’une réduction de l’absorption de calcium par la mitochondrie [3,6]. Une autre GTPase est impliquée dans les phénomènes de fusion/fission, la dynamin-related protéin1 (DRP1). Il semblerait que les mécanismes de recrutement de DRP1 et la sélection du site de fission soit déterminés par les interactions RE-mitochondrie car il a été observé que le RE pouvait s’enrouler autour des mitochondries avant le recrutement de DRP1 au niveau du futur site de fission. [3,6]

B. Échanges calciques au niveau des MAMs

Les MAMs sont le plus souvent décrites pour leur rôle capital sur la signalisation calcique. Ces échanges entre le RE et les mitochondries vont dépendre de la distance entre les deux organites et sont donc facilités au niveau des MAMs. Au niveau du RE, le calcium est relargué vers le milieu intracellulaire par les canaux IP3R. Ces canaux sont fortement exprimés au niveau des MAMs et créent des microdomaines très concentrés en calcium aux abords des mitochondries. [3,6]

Au niveau des mitochondries, deux protéines vont participer à l’entrée de calcium, la protéine VDAC située sur l’OMM et la protéine MCU (mitochondrial calcium channel uniporter) située sur l’IMM. Des protéines chaperonnes semblent impliquées dans le rapprochement des canaux IP3R et VDAC afin de favoriser les échanges de calcium. Par exemple, il a été montré que la GRP75 (glucose-regulated protein 75), permettait de lier physiquement VDAC à l’IP3R. Son rôle est crucial et plusieurs études démontrent que l’utilisation de siARN contre GRP75 réduit l’efficacité d’absorption de calcium par les mitochondries. [3,6]

Alors que le canal VDAC est très perméable aux solutés et aux ions, le canal MCU ne l’est pas et nécessite une concentration élevée en calcium pour s’ouvrir. En condition physiologique, la concentration calcique cytosolique n’est pas suffisante pour provoquer l’ouverture du canal MCU. D’où l’intérêt de l’existence de microdomaines fortement concentrés en calcium au niveau des MAMs, qui dépassent largement les concentrations enregistrées dans le cytosol, et qui sont compatibles avec l’ouverture du canal MCU. [3,6]

Ces échanges calciques sont nécessaires au bon fonctionnement du métabolisme mitochondrial mais également à l’induction de l’apoptose. En effet, compte tenu du rôle central du calcium dans la régulation de la mort cellulaire il ne serait pas surprenant que les canaux calciques participent aux décisions relatives au devenir cellulaire. De façon cohérente, des études ont montré que le KO de IP3R conférait aux cellules une résistance à l’apoptose.

De manière physiologique, les mitochondries tamponnent la concentration de calcium intracellulaire. En effet, de petites oscillations de calcium favorisent le métabolisme aérobie et donc la production d’ATP par la mitochondrie en modulant l’activité des enzymes du cycle de Krebs. A l’opposé, une surcharge calcique mitochondriale favorise l’apoptose en provoquant l’ouverture du mPTP. Il se trouve que dans certains cas de stress, le ER est capable de relarguer une quantité importante de Ca2+. Celui-ci va être recapté par la mitochondrie afin d’éviter une augmentation anormale de la concentration calcique cytosolique.

Toutefois un trop fort taux de calcium dans la mitochondrie est toxique et conduit à la libération des facteurs pro-apoptotiques dans le cytosol déclenchée par l’ouverture du mPTP. Les stimuli apoptotiques à l’origine de la vidange des stocks calciques réticulaires peuvent être de nature physiologique (ROS, corticostéroïdes) ou pharmacologique (Cisplatin). Ainsi, c’est la quantité de calcium relarguée par le RE et la durée du signal qui va influencer la réponse de la mitochondrie.

C. Implication des membres de la famille BCL-2

Au cours de la dernière décennie, des études ont démontré que des membres de la famille BCL-2 se trouvaient également au niveau des MAMs et qu’ils étaient capables de moduler les échanges calciques en faveur ou non de l’apoptose [6]. Ces résultats renforcent l’hypothèse de l’implication des MAMs dans l’induction de l’apoptose.

Concernant les membres anti-apoptotiques, BCL-2 et BCL-XL peuvent interagir de manière fonctionnelle avec le canal IP3R afin de moduler la sortie de calcium [4]. Une surexpression de BCL-2 dans des cellules HeLa induit une fuite de calcium du RE, non compatible avec l’ouverture du MCU, épuisant ainsi les réserves intracellulaires [4]. Cette conséquence pourrait faire partie des mécanismes par lesquels BCL-2 inhibe l’apoptose car elle minimise les quantités de calcium libérées suite à un stimulus apoptotique diminuant ainsi la quantité de calcium absorbée par les mitochondries et empêchant par conséquent l’ouverture du mPTP.

Dans le cas de BCL-XL, il a été montré qu’il allait provoquer une sortie de calcium par vague, afin de former des oscillations de calcium propices au bon fonctionnement du métabolisme mitochondrial [4,6]. Il a alors une action pro-survie. En résumé, les protéines anti-apoptotiques se trouvent également au niveau des MAMs afin d’agir comme régulateurs des canaux IP3R, assurant ainsi la prolifération des cellules dépendantes du calcium tout en les protégeant de l’apoptose. [3,4]

Inversement, les protéines pro-apoptotiques BAX et BAK peuvent induire une fuite massive de calcium du RE afin d’induire une surcharge calcique mitochondriale et provoquer l’apoptose [4,6]. Leur rôle a d’abord été étudié dans des cellules MEFs (mouse embryonic fibroblasts) double KO pour BAX et BAK. Ces cellules sont résistantes à l’apoptose et présentent un faible taux de calcium dans les réserves réticulaires s’expliquant par une fuite continue de calcium. Cette fuite est principalement due à l’action de BCL-2 sur les IP3R qui n’est plus contrée ni par BAX ni par BAK. [3,6]

En effet, l’utilisation d’un siARN contre BCL-2 ou IP3R restaure partiellement les stocks calciques dans ces cellules déficientes en BAX et BAK. Contrairement à BCL-2 ou BCL-XL, il n’a jamais été rapporté d’interaction directe de BAX ou BAK avec IP3R. Par conséquent, l’une des hypothèses est que leur action sur les flux calciques passe par la modulation des protéines anti-apoptotiques. Toutefois, des résultats récents démontrent que BAK faciliterait le transfert de calcium en favorisant les contacts entre les mitochondries et la RE par la formation d’un complexe protéique formé de BIK, DAPK1 (death-associated protein kinase1), ERK et BAK [3,4].

Les protéines BH3-only jouent elles aussi un rôle actif dans la régulation des flux calcique entre le RE et les mitochondries. Par exemple, la protéine BIK va favoriser l’apoptose en induisant une sortie de calcium du RE BAX/BAK-dépendante. En effet, BIK est capable de dissocier BAK et BCL-2 et d’enrichir la présence de BAK au niveau du RE. BIK peut également perturber l’interaction de BCL-2 avec l’IP3R. D’autre part, la protéine BID va plutôt promouvoir la reprise du calcium par la mitochondrie. On peut également mentionner qu’une augmentation du calcium intracellulaire peut induire l’activation de BAD par sa déphosphorylation et va alors inhiber les protéines anti-apoptotiques. [3,4]

En conclusion, les interactions entre le RE et des mitochondries sont très importantes pour de nombreux processus cellulaires tels que le métabolisme des lipides, la dynamique mitochondriale ou encore l’apoptose. Divers complexes protéiques existent afin de garantir le maintien des MAMs. Parmi eux nous avons déjà évoqué les mitofusines et les canaux calciques via la Grp75. Les autres complexes pouvant être impliqués sont encore à clarifier. Par exemple, chez la levure un autre complexe multi- protéique appelé ERMES (ER-mitochondria encounter structure) a été décrit. Ce complexe ERMES est composé d’au moins deux protéines de l’OMM, MDM10 et MDM34 (mitochondrial distribution and morphology), d’une protéine cytosolique, MDM12, et d’une protéine située soit dans la membrane du RE ou l’OMM, MMM1 (mitochondrial morphology maintenance1). [4,6]

IV. Apoptose et cancer

La résistance à l’apoptose fait partie des principales caractéristiques acquises par une cellule cancéreuse car elle est cruciale au développement tumoral. En effet, l’apoptose permet, entre autres, d’éliminer les cellules dont le cycle cellulaire est perturbé, notamment à la suite de mutations oncogéniques. Une baisse d’induction de l’apoptose, favorise alors l’émergence de cellules pré-néoplasiques. Aujourd’hui, de nombreuses recherches démontrent que les tumeurs qui présentent une baisse de l’apoptose évoluent rapidement en tumeurs malignes résistantes aux thérapies conventionnelles [3].

1. Les mécanismes de résistance à l’apoptose

Un déséquilibre d’expression entre les protéines anti- et pro-apoptotiques peut rendre les cellules cancéreuses résistantes à l’apoptose. En effet, dans les cellules cancéreuses, la surexpression de protéines anti-apoptotiques de la famille BCL-2 telles que BCL-2, BCL-XL et MCL-1 est fréquemment observée et est souvent associée à un mauvais pronostic avec une résistance aux radio- et chimiothérapies dans des cancers d’origines diverses [6]. Par exemple, des translocations ou l’amplification du gène BCL-2 ont été identifiées dans des cas de lymphomes et de CBNPC. A l’opposé, des mutations susceptibles d’inhiber les capacités des membres pro-apoptotiques de la famille BCL-2 ont également été retrouvées dans les cancers. [3,7]

Par exemple, des mutations décalant le cadre de lecture et des mutations inhibitrices au niveau des domaines BH de BAX ont été observées, respectivement, dans des cas de cancers du côlon et des cancers hématopoïétiques. D’autre part, plusieurs études ont montré que les protéines BCL-2 pro-apoptotiques jouent un rôle très important dans l’efficacité des thérapies anticancéreuses. D’une part, le niveau d’expression de certaines protéines BH3-only, comme BIM et PUMA, sont prédictives d’une réponse à la chimiothérapie dans le cancer du côlon. D’autre part, il semble que l’efficacité d’autres agents anti-cancéreux, comme les TKI, nécessitent la présence de ces protéines. Par exemple, dans les CBNPC mutés EGFR, l’activation de BIM est nécessaire pour induire la mort des cellules après traitement par un TKI anti-EGFR tel que le Gefitinib [3].

Bien que les altérations associées à l’apoptose observées dans les cellules cancéreuses touchent le plus souvent les membres de la famille BCL-2 on retrouve aussi d’autres anomalies. L’expression et la fonction des protéines IAPs, qui sont des inhibiteurs des caspases, sont souvent dérégulées dans les cancers et sont également associées à un mauvais pronostic. Par exemple, une amplification génique de cIAP1 et cIAP2 est observée dans de nombreux types de cancers comme le cancer du foie, le CBNPC et le cancer du col de l’utérus [3,7].

A l’inverse, une baisse d’expression de SMAC/diablo, des inhibiteurs des IAPs, est observée dans les tumeurs de haut grade chez les patients atteints d’un cancer du rein et est corrélée avec une diminution de la survie sans récidive. Dans le cancer de la vessie, l’expression de SMAC/diablo est inversement corrélée avec le grade de la tumeur. D’autre part, une étude a montré que APAF-1, un des éléments clés pour la formation de l’apoptosome, était sous-exprimé dans de nombreux cas de mélanomes métastatiques. Cette sous expression peut s’expliquer par l’hyperméthylation du gène de APAF-1 ou par une perte allélique englobant le locus de APAF-1. Dans ces conditions l’apoptosome ne peut pas se former et les cellules sont incapables d’exécuter le processus d’apoptose intrinsèque décrit précédemment. [3,7]

La protéine p53 peut également induire l’apoptose en favorisant l’expression de protéines pro- apoptotiques et de récepteurs de mort tels que Fas et en réprimant celles de protéines anti-apoptotiques et des IAPs. De manière cohérente, des mutations «perte de fonction» touchant le gène de TP53 sont fréquemment observées dans les tumeurs humaines. Ainsi, différentes altérations permettent aux cellules cancéreuses de devenir résistantes à l’apoptose. Toutefois, la question de savoir si ces mutations sont des mutations drivers de l’oncogenèse ou si elles favorisent l’émergence de cellules déjà transformées reste controversée. [3,7]

2. Stratégies thérapeutiques

Des études montrent que l’altération de l’expression des protéines de la famille BCL-2 est associée à des résistances à une vaste gamme d’agents cytotoxiques comme la radio- et la chimiothérapie dans des modèles de souris. De plus, comme évoqué précédemment, il semble que les protéines pro-apoptotiques soient nécessaires pour induire la mort des cellules cancéreuses après un traitement par des agents anti- cancéreux. Ainsi, la re-sensibilisation des cellules cancéreuses à l’apoptose semble être une stratégie thérapeutique prometteuse pour surmonter les résistances aux traitements. [3,7]

Par conséquent, l’inhibition des protéines anti-apoptotiques de la famille BCL-2 par l’utilisation de molécules qui miment l’action des protéines BH3-only, les BH3-mimétiques, est l’une des stratégies les plus prometteuses. Les molécules BH3-mimétiques vont interagir et bloquer l’action des protéines anti-apoptotiques BCL-2 afin de permettre l’activation de l’apoptose dans les cellules cancéreuses [6]. Par exemple, le Navitoclax (ABT-737, ABT-263) est capable d’interagir avec BCL-2, BCL-XL et BCL-W. [3,7]

Des études sur des lignées cellulaires et des modèles animaux ont montré qu’il était capable de favoriser la mort des cellules en monothérapie dans des modèles de lymphomes et de cancers du poumon à petites cellules (CPPC), et en combinaison à la radio- ou chimiothérapie dans une grande variété de cancers. Aujourd’hui, cette molécule est en essai dans des études cliniques de phase I/II en monothérapie dans des cas de lymphomes et en combinaison avec des thérapies standards dans plusieurs cancers comme le cancer de la prostate, du côlon ou du poumon. Toutefois, l’action multi-cibles de cette molécule pourrait avoir des effets secondaires néfastes car il a été montré que les protéines de la famille BCL-2 sont essentielles à la formation des plaquettes et bien que la molécule soit bien tolérée elle induit une thrombopénie qui se maintient durant la totalité du traitement. [3,7]

Il existe également des molécules BH3-mimétiques spécifiques d’une protéine de la famille BCL-2, comme le Venetoclax (ABT-199) qui est un inhibiteur sélectif de BCL-2, qui ne vont pas provoquer de thrombopénie. Cette molécule a montré des résultats prometteurs, en monothérapie ou en combinaison avec des anticorps monoclonaux anti-CD20, dans des études cliniques de phase I et II chez des patients atteints de lymphomes et est désormais en études cliniques de phase III. Dorénavant, ce sont les stratégies thérapeutiques utilisant les BH3-mimétiques en combinaison avec des traitements ciblés, comme les anticorps monoclonaux ou les TKI, qui semblent privilégiées car elles semblent plus efficaces et moins toxiques que les traitements associant les BH3- mimétiques à la chimiothérapie. [3,7]

Figure 5: Les stratégies thérapeutiques visant à favoriser l’apoptose. Les principales stratégies visent à inhiber les protéines anti-apoptotiques. D’une part, les molécules BH3 mimétiques, qui miment l’action des protéines BH3-only, vont inhiber les protéines anti-apoptotiques de la famille BCL-2. Par exemple, le Venetoclax peut se lier à BCL-2 et le Navitoclax aux protéines BCL-2, BCL-XL et BCL-W. Les BH3 mimétiques vont également permettre la libération des protéines BH3-only liées aux protéines anti-apoptotiques et ainsi favoriser leur action sur les protéines pro-apoptotiques BAX/BAK. De façon similaire, les molécules SMAC mimétiques vont mimer l’action des protéines pro-apoptotiques SMAC/DIABLO et inhiber l’action des IAPs afin de favoriser l’apoptose. [3]

D’autre part, comme les IAPs sont surexprimées dans de nombreux cancers et impliquées dans la survie cellulaire et la résistance aux traitements, plusieurs molécules inhibitrices ont été développées dont certaines sont actuellement utilisées dans des études cliniques. Ces molécules sont appelées SMAC mimétiques car elles sont composées de la partie N-terminale de la protéine SMAC. Par conséquent, elles vont se lier aux IAPs et bloquer leur interaction avec les caspases (Figure 5). Elles vont également stimuler l’auto-ubiquitinylation et la dégradation des IAPs par le protéasome. [3,7]

En monothérapie, ces inhibiteurs ne sont efficaces pour induire la mort cellulaire que dans peu de cas [6]. Des études précliniques ont montré que les antagonistes des IAPs vont plutôt sensibiliser les cellules cancéreuses aux traitements anti- cancéreux, comme la chimiothérapie ou la thérapie ciblée avec les TKI. Ainsi, il semble que leur utilisation en combinaison soit nécessaire pour exploiter leurs capacités anti- tumorales en clinique.  Des essais cliniques de type I, ont montré l’innocuité de l’administration (orale ou en intraveineuse) des SMAC mimétiques comme TL32711, LCL-161 et HGS1029. [3,7]

En conclusion, les résultats obtenus en clinique suite à l’utilisation des molécules BH3- mimétiques et plus particulièrement le Venetoclax sont très encourageants. D’ailleurs, ce dernier vient d’être approuvé par l’agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA, food and drug administration) pour traiter certains cas de leucémie lymphoïde chronique. Néanmoins, il reste de nombreux défis à relever afin de déterminer les conditions optimales d’efficacité des molécules ainsi que les combinaisons de traitements les plus efficaces. [3,7]

L’émergence d’un cancer pourrait se définir par la rupture de l’équilibre entre survie et apoptose. L’objectif des traitements anti-cancéreux est de rééquilibrer la balance en inhibant les signaux de survie et/ou en favorisant les signaux de mort. Les récepteurs à dépendance ont la particularité de pouvoir jouer sur ces deux versants. Il est donc très intéressant de comprendre leur fonctionnement afin de trouver des molécules capables d’inhiber leur action pro-survie tout en maintenant leurs capacités à induire l’apoptose. [3,7]

Références

  1. E. Obeng. Apoptosis (programmed cell death) and its signals – A review”, Braz. J. Biol. 81 (4), Oct-Dec 2021
  2. Jayakiran M (2015). Apoptosis-Biochemistry: A Mini Review. J Clin Exp Pathol 5:205. Doi: 10.4172/2161-0681.1000205
  3. Leslie Duplaquet. Implication du récepteur à activité tyrosine kinase (RTK) MET sur la balancesurvie/apoptose et identification de nouvelles mutations de RTKs dans les cancers colorectaux métas-tatiques. Médecine humaine et pathologie. Université de Lille, 2018. Français. NNT: 2018LILUS031. tel-02078769
  4. Singh, R., Letai, A. & Sarosiek, K. Regulation of apoptosis in health and disease: the balancing act of BCL-2 family proteins. Nat Rev Mol Cell Biol 20, 175–193 (2019). https://doi.org/10.1038/s41580-018-0089-8
  5. Dr. Pragya Panda; Dr. Subhashree Ray; Dr. Sudeshna Behera; Dr. Subhrat kumar Tripathy; Dr. Sangeeta S Bhanja; Dr. Viyatprajna Acharya. “A Review on Apoptosis: When Death Precedes Life”. European Journal of Molecular & Clinical Medicine, 7, 6, 2020, 1174-1182.
  6. Elmore, Susan. “Apoptosis: a review of programmed cell death”. Toxicologic pathology vol. 35,4 (2007): 495-516. doi:10.1080/01926230701320337
  7. Wong, R.S. Apoptosis in cancer: from pathogenesis to treatment. J Exp Clin Cancer Res 30, 87 (2011). https://doi.org/10.1186/1756-9966-30-87

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