Classification et métabolisme des lipoprotéines

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Les lipoprotéines sont des particules composées de lipides et de protéines dont la fonction principale est le transport des lipides dans le sang. Les différentes classes de lipoprotéines se différencient par leur taille, leur composition en lipides et apolipoprotéines, et possèdent des caractéristiques physicochimiques et métaboliques spécifiques. La voie exogène qui permet le transport des lipides alimentaires de l’intestin vers les autres tissus dont le foie est assurée par les chylomicrons et leurs remnants. La voie endogène qui permet le transport des lipides du foie vers les tissus périphériques est assurée par la cascade métabolique VLDL-IDL-LDL (very low density lipoproteins — intermediate density lipoproteins — low density lipoproteins). La voie de retour ou transport inverse du cholestérol qui permet le transport du cholestérol des tissus non hépatiques vers le foie est assurée par les HDL (high density lipoproteins).

Les lipoprotéines constituent la forme de transport du cholestérol et des triglycérides qu’ils soient endogènes ou exogènes. En effet les lipides ne peuvent se dissoudre dans le milieu hydrophile que constitue le sang, ils doivent s’organiser en structures sphériques amphiphiles. La surface extérieure est hydrophile, elle contient: des phospholipides, du cholestérol libre et des apoprotéines. Le cœur est lipidique ou hydrophobe, il est constitué de triglycérides et de cholestérol estérifié. Les apoprotéines permettent de maintenir l’intégrité structurelle de la particule mais aussi la reconnaissance par les enzymes et les cellules impliquées dans le métabolisme.

I. Les différentes lipoprotéines

On dénombre cinq types d’apoprotéines A, B, C, D et E avec plusieurs sous-types. On distingue les différents types de lipoprotéines grâce à : leur densité, leur taille, le type d’apoprotéines portées et la composition en cholestérol ou triglycérides. Visuellement, on pourra les différencier par la réalisation d’une électrophorèse des lipoprotéines sériques. Cette technique est réalisable au laboratoire de biologie médicale. Elle permettra de mettre en évidence les chylomicrons, les HDL, les LDL et les VLDL. Les lipoprotéines les plus denses migreront le plus loin sous l’influence du courant électrique appliqué au gel d’agarose. Après la migration, il sera nécessaire de colorer le milieu et de faire une analyse densitométrique pour quantifier les différentes fractions présentes.

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Cette technique permettra également de mettre en évidence des lipoprotéines normalement absentes, tel que les IDL. Même si cette technique n’est pas réalisée en routine au laboratoire, elle permet de poser le diagnostic d’une dyslipoprotéinémie et d’adapter le traitement au plus près du profil du patient.  Il existe une relation inversement proportionnelle entre la densité et la taille des lipoprotéines. L’augmentation de la densité est corrélée à l’augmentation de la quantité d’apolipoprotéines au sein de la lipoprotéine.

1. Les HDL

La HDL (High Density Lipoprotein) est la moins volumineuse et la plus dense. Son rôle est de transporter le cholestérol (22%) des tissus vers le foie, c’est le transport rétrograde. Elle est sécrétée au niveau du foie ou de l’intestin, son origine provient de l’hydrolyse des chylomicrons et des VLDL. Tout au long de son évolution, elle va se charger de plus en plus en cholestérol. C’est la lipoprotéine qui porte la plus grande proportion d’apolipoprotéines (50%), avec les Apo-A, Apo-C et apo-E. L’apo-A1 est majoritaire, elle est indispensable à l’activité de la LCAT qui va estérifier le cholestérol et permettre le retour du cholestérol vers le foie.

2. Les LDL

La LDL (Light Density Lipoprotein) est moins volumineuse et plus dense que l’IDL, elle en est directement issue grâce à l’action des lipases hépatiques. Son rôle est de transporter le cholestérol (50%) du foie vers les tissus, c’est le transport antérograde. Il porte également les apolipoprotéines (25%) Apo-A, Apo-B et Apo-E. Les LDL sont très hétérogènes dans la distribution de leur taille et de leur densité, mais elles restent toutes très athérogènes.

3. Les IDL

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La IDL (Intermediet Density Lipoprotein) est le résultat de l’action de la LPL sur la VLDL. Elle échange son Apo-C avec les HDL et les chylomicrons et elle porte majoritairement des lipides (85%). Elle porte également des apolipoprotéines en faibles quantités (15%), ce sont les apo-A, apo-B et apo-E.

4. Les VLDL

La VLDL (Very Light Density Lypoprotein) est moins volumineuse mais plus dense que les chylomicrons. Son rôle est de transporter les lipides vers les tissus périphériques, au cours de ce trajet il va y avoir de nombreuses réactions la transformant en IDL puis VLDL. Elle est riche en triglycérides endogènes(60%), c’est-à-dire ceux synthétisés par le foie où elle est produite. Il porte également une faible proportion (10%) d’apolipoprotéines Apo-A, Apo-B et Apo-E. C’est le précurseur de la IDL avant la transformation par la LPL.

5. Les chylomicrons

Le chylomicron est la lipoprotéine la plus volumineuse mais la moins dense, son rôle est de transporter les triglycérides exogènes aux tissus, c’est-à-dire ceux provenant de l’alimentation. Il est quasiment exclusivement constitué de lipides (98%). Il porte également une très faible quantité d’ apolipoprotéines(2%), les Apo-A et Apo-B. Il est synthétisé dans les cellules épithéliales intestinales en période postprandiale grâce à l’association de lipides et d’Apo-B48. Dans le sérum, on le retrouvera en surface et au laboratoire on le mettra en évidence par un test de crémage.

II. Métabolisme des lipoprotéines

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Au niveau du tube digestif, les lipides apportés par l’alimentation vont être émulsifiés par les sels biliaires. Cela constitue la voie exogène, elle va former des micelles permettant la dégradation des lipides complexes par les enzymes pancréatiques en lipides simples.  Les chylomicrons représentent cette voie exogène des lipoprotéines, leur synthèse se fait au niveau de l’intestin et chez le sujet sain elle n’a lieu qu’en période post prandiale à partir des lipides alimentaires.

Une fois synthétisé, le chylomicron est sécrété dans la circulation où il subira un catabolisme intravasculaire puis hépatique. Au cours de ce catabolisme, il va libérer des acides gras, source utilisée pour produire de l’énergie dans la beta-oxydation.
Par la suite, ils sont absorbés au travers de la muqueuse intestinale et vont passer dans l’entérocyte où il y aura resynthèse de lipides. A partir du cholestérol, on obtiendra le cholestérol estérifié alors qu’on synthétisera des triglycérides à partir des acides gras et du glycérol.

C’est au sein de l’entérocyte qu’il y a adjonction des lipides sur l’Apo B48 via la MTP, cela correspond à la maturation du chylomicron qui sera constitué de: triglycérides, cholestérol et Apo-B48. Le catabolisme des chylomicrons est très rapide, en principe en 30 minutes maximum il y a destruction de tous les chylomicrons. C’est pourquoi dans le cadre d’une analyse de biologie médicale, on ne de doit pas les retrouver chez un sujet à jeun, si on en retrouve ce pourra être le signe d’une pathologie.

Par la suite, le chylomicron mature va être catabolisé par la LPL qui va libérer des acides gras qui seront consommés par le muscle ou stockés dans le tissu adipeux et du glycérol qui repartira vers le foie. La LPL est située au niveau de l’endothélium vasculaire, elle hydrolyse tous les triglycérides portés par les lipoprotéines. Cette enzyme est activée par l’Apo-C2 et inhibée par l’Apo-C3, portées toutes les deux par les diverses lipoprotéines. De plus, cette enzyme est régulée par l’action de l’insuline qui favorise sa synthèse en période postprandiale.

Les VLDL sont d’origine endogène, leur synthèse est hépatique , elle va utiliser des lipides issus du tissu adipeux et du glucose circulant. La LPL va hydrolyser les triglycérides adipeux pour libérer des acides gras. C’est par l’action de la lipase que l’on va libérer des acides gras et l’insuline va permettre l’entrée de glucose dans l’hépatocyte. Les lipides ainsi assemblés vont être associés à la fraction protéique, l’apo-B100, via l’action de la MTP pour donner les VLDL.

L’insuline est l’hormone hypoglycémiante régulant la glycémie mais elle possède également une action antilipolytique. Elle va donc s’opposer à la formation des VLDL et donc des LDL pro- athérogènes.  La LPL effectue un catabolisme intravasculaire des VLDL, elle les hydrolyse en IDL puis en LDL via la lipase. C’est l’action conjointe de ces deux enzymes qui va être à l’origine de la production de LDL.

Les LDL sont issus du catabolisme des VLDL, mais leur catabolisme est intracellulaire à prédominance hépatique. Leur demi-vie est très longue, de l’ordre de plusieurs jours, cela est du à une faible affinité entre l’apo-B100 porté par les LDL et son récepteur présenté par l’hépatocyte. La fixation à la membrane va permettre l’endocytose du complexe LDL/récepteur puis sa dégradation par le système lysosomal qui libère: acides aminés, acides gras et cholestérol. L’augmentation du cholestérol intracellulaire va provoquer plusieurs phénomènes:

  1. Inhibition de la synthèse endogène du cholestérol par inhibition de l’HMG-CoA réductase,
  2. Inhibition de la synthèse du récepteur au LDL, protégeant ainsi la cellule d’une absorption 
excessive.
  3. Activation de l’estérification du cholestérol par L’ACAT, permettant ainsi son élimination par 
voie biliaire.

Le récepteur aux LDL est recyclé pour retourner à la membrane, mais la quantité de récepteurs va diminuer quand le taux de cholestérol intracellulaire sera élevé et réciproquement. 
Quand le taux de LDL circulant sera trop élevé, ces lipoprotéines subiront un phénomène d’oxydation et changeront de conformation, les rendant ainsi incompatibles avec leur récepteur. 
 C’est cette oxydation des LDL qui constitue une étape déterminante dans le développement de la plaque d’athérome.  Elle se décompose en quatre phases :

  1. La première phase est l’initiation, les lipides constituants la lipoprotéine subissent des attaques radicalaires, préférentiellement dirigées sur les acides gras polyinsaturés. Ce sont leurs doubles liaisons qui les rend particulièrement vulnérables aux radicaux libres oxydants. Il est probable que la source des radicaux libres responsables soit intracellulaire.
  2. La seconde phase est la propagation du phénomène, les atteintes moléculaires infligées aux lipides se propagent aux autres lipides présents dans la lipoprotéine. Cette réaction en chaine est aléatoire et touche tous les lipides sans ordre déterminé.
  3. La troisième phase est le relargage, cela correspond à la dégradation et la libération des fragments lipidiques. Les peroxydes lipidiques néoformés vont s’accumuler, cela constitue un mécanisme directement cytotoxique dans un premier temps. Mais par la suite, les produits de dégradation vont être les plus délétères pour la lipoprotéine.
  4. En dernière phase, les aldéhydes formés par la dégradation des peroxydes vont se lier à l’apoprotéine B100 présente à la surface des LDL, modifiant ainsi sa conformation et son activité physiologique. La reconnaissance du LDL par l’hépatocyte fait intervenir cette Apo- B100, les LDL ne peuvent donc plus être internalisées.

Donc dans le cas d’une LDL oxydée, un autre récepteur devra intervenir: c’est le récepteur éboueur ou récepteur scavenger. Mais le catabolisme sera totalement différent et participera activement au mécanisme athéromateux. 
 Cette autre voie métabolique est pro-athérogène car il n’y a aucun rétrocontrôle: pas de réduction de synthèse de cholestérol,
et pas de réduction de l’expression des récepteurs scavenger, donc pas de limitation de 
l’absorption du cholestérol.

Les LDL constituent donc la lipoprotéine la plus athérogène, quand le taux sanguin de LDL dépasse la capacité du métabolisme normal, sinon le cholestérol va s’accumuler et créer la plaque d’athérome.

Les HDL sont essentiels dans le retour du cholestérol excédentaire dans les tissus périphériques vers le foie qui va le transformer en acides biliaires et permettra son élimination, donc contrairement au LDL, il a un rôle anti-athérogène. Tout au cours de leur métabolisme, les HDL naissantes vont se charger en cholestérol libre qui sera estérifié pour donner les HDL matures. Au départ, elles sont de faible densité et de forme discoïde, par la suite elles se chargent en cholestérol pour gagner en densité et devenir sphérique, c’est l’HDL mature.

En bout de circuit, ces HDL sont reconnues au niveau hépatique grâce à leur Apo-A1 mais il n’y aura pas d’endocytose, il va y avoir un échange qui va appauvrir progressivement en cholestérol la HDL. On revient ensuite au stade de HDL naissante et on redémarre le cycle. Dans le même temps, les HDL échangent du cholestérol estérifié avec les VLDL qui vont poursuivre leur propre métabolisme.

IV. «Nouvelles» voies: PCSK9 et Excrétion transintestinale de cholestérol

La découverte récente de la protéine PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9) dont l’action principale est d’inhiber le LDL récepteur en entraînant sa dégradation a déjà donné naissance à des thérapeutiques permettant son inhibition réduisant ainsi le taux de LDL-cholestérol circulant.

Une nouvelle voie appelée TICE (excrétion transintestinale de cholestérol) permettrait l’élimination directe du cholestérol du compartiment plasmatique dans la lumière intestinale mais nécessite d’être mieux caractérisée chez l’homme. Les apolipoprotéines ainsi que de nombreuses enzymes, transporteurs, récepteurs cellulaires et facteurs de remodelage jouent un rôle majeur dans la production, la sécrétion, le remodelage et les échanges intravasculaires, ainsi que la captation et le catabolisme des lipoprotéines.

La mise en évidence et la compréhension de la fonction de ces différents acteurs dont l’action coordonnée est essentielle à l’homéostasie lipidique a permis de mieux comprendre les anomalies lipidiques secondaires à certaines maladies y compris génétiques et offrent des cibles thérapeutiques en plein développement dont l’un des objectifs principaux est la réduction des maladies cardiovasculaires.

En conclusion il faudra clairement distinguer les différentes voies du métabolisme des lipoprotéines : (1) La voie endogène, ayant lieu après au moins 8h de jeune, assure le transport des lipides depuis le foie vers les tissus, cela fait intervenir les VLDL synthétisés au niveau hépatique, (2) La voie exogène, ayant lieu en période postprandiale, assure le transport des lipides depuis 
les intestins vers les tissus, cela fait intervenir les chylomicrons synthétisés au niveau 
intestinal, (3) Et le transport inverse du cholestérol qui assure le transport du cholestérol des tissus 
périphériques vers le foie.

Les deux lipoprotéines majeures sont les : les HDL permettant l’élimination du cholestérol, elles sont anti-athérogènes, et les LDL qui en cas d’oxydation accumulent le cholestérol au niveau artériel, elles sont pro-athérogènes.

Références

  1. Saarinen HJ, Sittiwet C, Simonen P, “Determining the mechanisms of dietary turnip rapeseed oil on cholesterol metabolism in men with metabolic syndrome”, J Investig Med. 2017 Aug 11. pii: jim- 2017-000495. doi: 10.1136/jim-2017-000495
  2. Ahmed F, El-Kadiki A, Gibbons S.J, “Comparison of Lipoprotein Electrophoresis and Apolipoprotein E Genotyping in Investigating Dysbetalipoproteinemia”, J Clin Lipidol. 2017 Jul 22. pii: S1933- 2874(17)30390-2. doi: 10.1016/j.jacl.2017.07.005
  3. Weiss MC, Berger JS, Gianos E, Fisher E,”Lipoprotein(a) screening in patients with controlled traditional risk factors undergoing percutaneous coronary intervention”, J Clin Lipidol. 2017 Jul 22. pii: S1933-2874(17)30390-2. doi: 10.1016/j.jacl.2017.07.005
  4. Villalpando Sánchez DC, Alvarez Aguilar C, Gómez García A ,”Advanced oxidation protein products and their relationship with cardiovascular risk factors in young apparently healthy people”, . Clin Investig Arterioscler. 2017 Jun 12. pii: S0214-9168(17)30069-4. doi: 10.1016/j.arteri.2017.04.004.
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