Le système ubiquitine

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Depuis la découverte de l’ubiquitine en 1975 [1], des études approfondies ont montré que le système ubiquitine est essentiel pour maintenir l’homéostasie du corps en contrôlant un large éventail de fonctions cellulaires. Le dysfonctionnement du système ubiquitine conduit à diverses maladies humaines, en particulier des troubles neurodégénératifs [2]. Le système ubiquitine est donc de plus en plus considéré comme une cible médicamenteuse prometteuse. Cependant, les mécanismes derrière les actions physiologiques et physiopathologiques du système ubiquitine ne sont pas entièrement compris en raison de sa nature diverse et compliquée.

Premièrement, il existe un grand nombre de protéines substrats et d’ubiquitine ligases (E3) (plus de 600 chez l’homme) responsables de la reconnaissance des substrats. Deuxièmement, le sort des protéines substrats est largement déterminé par plusieurs types de conjugaison d’ubiquitine, telles que la monoubiquitination, la multiubiquitination et la polyubiquitination avec au moins huit liaisons différentes [3]. Troisièmement, l’ubiquitination peut être modulée par environ 100 enzymes de désubiquitination (DUB), qui éliminent ou coupent les chaînes d’ubiquitine sur les protéines substrats.

Pour mieux comprendre les rôles cellulaires et les mécanismes sous-jacents de l’ubiquitination, il est nécessaire non seulement d’identifier les substrats des E3 et des DUB, mais également de déterminer le(s) type(s) et effet(s) de la conjugaison de l’ubiquitine sur chaque protéine substrat. L’objectif de ce numéro spécial «Ubiquitin System» est d’approfondir les connaissances sur les aspects biochimiques, structurels et physiopathologiques du système ubiquitine. Sur les 25 soumissions reçues, 18 articles ont été sélectionnés et publiés après un examen rigoureux par les pairs.

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Plusieurs articles soulignent l’importance de l’ubiquitination dans la régulation des voies de signalisation intracellulaires et de leurs fonctions cellulaires. Bien que la signalisation du facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) ait des effets suppresseurs de tumeur dans les cellules normales et précancéreuses, elle favorise la tumorigenèse et les métastases au stade tardif de la progression tumorale. De nombreuses études ont étudié le mécanisme sous-jacent au passage de la signalisation du TGF-β d’un suppresseur de tumeur à un oncogène.

Iyengar [4] a passé en revue les avancées récentes dans l’élucidation du rôle du système ubiquitine dans la régulation de la signalisation du TGF-β. Plusieurs E3 et DUB jouent un rôle crucial dans les voies canoniques (dépendantes de SMAD) et non canoniques (indépendantes de SMAD) du TGF-β, et leurs activités sont contrôlées par l’ubiquitination, la phosphorylation, la neddylation et la sumoylation. La protéase 15 spécifique de l’ubiquitine DUB (USP15) est l’un de ces régulateurs de la signalisation du TGF-β, et ses propriétés structurelles et fonctionnelles sont résumées dans l’article de synthèse de Chou et al. [5].

UPS15 a deux fonctions opposées: d’une part, il a un effet oncogène en activant la signalisation TGF-β et en stabilisant l’ubiquitine ligase E3 MDM2, mais d’autre part, il agit également comme suppresseur de tumeur en régulant négativement la voie Wnt à travers photomorphogenèse constitutive 9 (COP9) désubiquitination associée au signalosome (CSN). Compte tenu de ces fonctions contradictoires, une étude plus approfondie est nécessaire pour déterminer les rôles précis de l’USP15 et ses mécanismes sous-jacents dans les conditions physiologiques et physiopathologiques connexes. La signalisation de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) est également régulée par l’ubiquitination. MEKK1, une kinase MAPK, active les voies extracellulaires de la kinase régulée par le signal (ERK) et de la kinase c-Jun N-terminale (JNK) en phosphorylant la protéine kinase kinase activée par les mitogènes (MKK)1 et MKK4.

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Cependant, MEKK1 agit également comme un E3 et régule négativement ces événements de phosphorylation en subissant une auto-ubiquitination, bien que sa pertinence fonctionnelle soit incertaine [6]. Zhang et al. [7] ont rapporté qu’une protéine de fusion variant de staphylokinase recombinante (SAK-HV) diminue l’auto-ubiquitination de MEKK1 et favorise la prolifération des macrophages par l’activation des voies ERK et JNK. Ils ont identifié l’enzyme d’activation de l’ubiquitine E1 UBA1 en tant que partenaire de liaison pour SAK-HV et ont proposé un modèle de travail attrayant dans lequel SAK-HV bloque l’interaction de UBA1 avec une ou plusieurs enzymes de conjugaison de l’ubiquitine E2 qui médient l’auto-ubiquitination de MEKK1.

Telesio et al. [8] ont identifié la protéine annulaire 7 (RNF7) comme un nouveau régulateur de la signalisation du facteur nucléaire kappa B (NF-κB). RNF7 interagit avec CARMA2sh, l’isoforme courte de la protéine 14 contenant le domaine de recrutement des caspases (CARMA2/CARD14), et inhibe l’activation de NF-κB médiée par CARMA2sh. Fait intéressant, RNF7 réduit l’ubiquitination de la protéine 1 de translocation du lymphome du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT1) et du modulateur essentiel NF-κB (NEMO) sans affecter leurs niveaux de protéines.

Considérant le fait que RNF7 est un E3, l’ubiquitination réduite est très probablement un effet indirect de RNF7, mais le mécanisme sous-jacent reste incertain. Sánchez-Sánchez et Arévalo [9] ont résumé la compréhension actuelle de la régulation de la signalisation des récepteurs de neurotrophine par ubiquitination et discuté de sa pertinence clinique. L’ubiquitination contribue également à la désensibilisation et à la régulation négative des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) [10]. Ce sujet a été largement étudié et examiné chez la levure et les mammifères.

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L’article de synthèse de Pergolizzi et al. [11] résume pour la première fois les avancées récentes de la signalisation GPCR (en particulier des récepteurs AMPc) dans l’amibe sociale Dictyostelium discoideum et l’implication du système ubiquitine dans sa régulation. Comme les composants de la signalisation GPCR conservés au cours de l’évolution et le système d’ubiquitine existent dans Dictyostelium, cette amibe a le potentiel de servir d’organisme modèle utile pour étudier la régulation médiée par l’ubiquitine de la signalisation GPCR.

L’ubiquitination est importante pour maintenir l’homéostasie cellulaire, ainsi que pour faire face au stress et aux dommages cellulaires. Médine et al. [12] ont rapporté que l’épuisement de l’ADN mitochondrial (ADNmt) augmente l’absorption des acides aminés dans la lignée cellulaire de l’ostéosarcome humain. Ils ont également découvert dans une étude antérieure que les transporteurs d’acides aminés (transporteurs de porteurs de solutés (SLC)) sont désubiquitinés dans les cellules appauvries en ADNmt [13]. Il est possible que la désubiquitination des transporteurs d’acides aminés puisse contrôler l’activité de transport cellulaire des acides aminés en réponse à l’état énergétique cellulaire.

Yokoe et Asahi [14] ont identifié le phospholamban (PLN) comme un nouveau substrat d’ubiquitination du complexe E3 de la protéine von Hippel-Lindau (pVHL). Le PLN joue un rôle important dans la contractilité cardiaque en inhibant l’ATPase du réticulum sarcoplasmique (SERCA2a). Le pVHL est régulé à la hausse, tandis que le PLN est ubiquitiné et régulé à la baisse, dans le cœur de souris atteintes de cardiomyopathie génétiquement dilatée, ainsi qu’en réponse à des cellules HEK293 soumises à un stress oxydatif. Le pVHL peut contribuer à l’insuffisance cardiaque en réponse au stress oxydatif.

L’article de synthèse de Dubrez [15] fournit un aperçu complet de la régulation médiée par l’ubiquitine du facteur de transcription E2F1 au cours de la progression du cycle cellulaire et de la réponse aux dommages de l’ADN. Il est à noter que E2F1 subit une ubiquitination liée aux branches K11, K48, K63 et K11/K48 d’une manière dépendante de la phase du cycle cellulaire. À cet égard, Beclin 1, un régulateur clé de l’autophagie, est modifié par des types distincts de chaînes d’ubiquitine pour contrôler les voies de l’autophagie, y compris la formation d’autophagosome, qui est examinée par Boutouja et al. [16].

L’ubiquitine est une protéine conservée au cours de l’évolution, dont la fonctionnalité a été expliquée dans l’article d’Allan et Phillips à travers leur analyse utilisant la mise à l’échelle thermodynamique [17]. Ainsi, des chaînes de polyubiquitine peuvent être formées à travers l’un des sept résidus lysine ou le premier résidu méthionine de l’ubiquitine dans une variété d’espèces. La fonction de l’ubiquitination est spécifiée par son schéma de conjugaison ainsi que son site de conjugaison sur une protéine cible. Cependant, les chercheurs ont des difficultés à étudier les propriétés biologiques et les fonctions de chaque ubiquitination car une quantité suffisante de protéines ubiquitinées ne peut pas être produite par voie enzymatique avec E1, E2 et E3.

L’article de synthèse de Morimoto et al. [18] se concentre sur les méthodes d’ubiquitination chimique développées pour surmonter le problème ci-dessus. Dans certains cas, l’ubiquitination se produit sur des sites autres que la lysine (c’est-à-dire Ser, Thr et Cys) dans les protéines substrats, bien que la signification biologique de l’ubiquitination non canonique ne soit pas claire [19]. Sánchez-Lanzas et Castaño [20] ont rapporté que les mutants déficients en lysine des produits du gène du motoneurone de survie SMN et SMN∆7 subissent une dégradation protéasomale, mais il est intéressant de noter que leur dégradation ne nécessite pas d’ubiquitination N-terminale ou non canonique.

Le système ubiquitine est impliqué dans la pathogenèse des maladies auto-immunes et inflammatoires, telles que l’arthrite, le psoriasis et les allergies [21]. Le rapport de cas de Rossi et al. [22] ont décrit une corrélation entre l’uvéite auto-immune et des taux sériques élevés d’ubiquitine et de protéasome. Tsuchida et al. [23] ont résumé les rôles du système ubiquitine dans les maladies parodontales caractérisées par une inflammation du tissu gingival. L’ubiquitination régule la signalisation pro-inflammatoire, y compris la signalisation NF-κB, en réponse aux infections bactériennes du tissu gingival.

Wilck et al. [24] ont étudié l’effet d’un traitement à faible dose avec l’inhibiteur du protéasome bortézomib sur l’athérosclérose avancée chez des souris déficientes en récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDLR). Ils ont montré que le bortézomib à faible dose n’affecte pas les lésions athéroscléreuses de l’aorte ou les taux sériques de marqueurs inflammatoires et augmente l’instabilité de la plaque. Étant donné que le traitement par bortézomib à faible dose atténue l’athérosclérose précoce chez les souris déficientes en LDLR [25], une étude plus approfondie est nécessaire pour analyser les effets dépendants de la dose et du stade, ainsi que les mécanismes sous-jacents de l’inhibition du protéasome sur l’athérosclérose.

Le protéasome est une cible thérapeutique largement reconnue dans les maladies inflammatoires et auto-immunes. L’inhibition du protéasome est également importante pour la préservation de la stéatose hépatique par stockage au froid. Panisello-Roselló et al. [26] ont évalué la pertinence du système ubiquitine dans la cytoprotection pendant la conservation au froid à l’aide de solutions de l’Institut Georges Lopez (IGL)-1 et d’histidine-tryptophane-cétoglutarate (HTK). La solution IGL-1 a fourni un meilleur effet cytoprotecteur sur les greffes de foie gras que la solution HTK; cela est probablement dû à une faible activité ubiquitine-protéasome, à une expression accrue de l’oxyde nitrique synthase endothéliale (e-NOS) et à la signalisation de l’AMP kinase (AMPK).

Mikamo et al. [27] ont étudié le rôle de la protéine 2 associée à la kinase en phase S (Skp2), une E3 qui régule le cycle cellulaire, dans la fibrose pulmonaire chez des souris déficientes en Skp2. La perturbation ciblée de Skp2 a atténué la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine et la régulation négative de p27, un substrat de Skp2. Le même effet inhibiteur a été obtenu par traitement de souris de type sauvage avec l’inhibiteur de Skp2 SZL-P1-41, suggérant que la dégradation de p27 a un rôle dans la progression de la fibrose pulmonaire et que Skp2 est une cible thérapeutique potentielle pour cette maladie.

Les fonctions et les mécanismes de régulation de l’ubiquitination deviennent de plus en plus compliqués en raison de l’identification de nouveaux substrats, régulateurs et modèles de chaîne d’ubiquitine (par exemple, l’ubiquitination ramifiée). Tous les articles de ce numéro spécial offrent de nouvelles perspectives sur les aspects biochimiques, pathologiques et thérapeutiques du système ubiquitine. Je tiens à exprimer ma gratitude à tous les auteurs pour leur contribution à ce numéro spécial et à tous les relecteurs pour leurs commentaires utiles et perspicaces sur les articles.

Références

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Nakamura N. Ubiquitin System. Int J Mol Sci. 2018;19(4):1080. Published 2018 Apr 4. DOI : 10.3390/ijms19041080 —– ——————— © Article original en libre accès distribué sous les termes de Creative Commons Attribution License.

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