Nouveaux traitements anti-inflammatoires dans la cirrhose. Une étude basée sur la littérature

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La cirrhose du foie est une maladie caractérisée par de multiples complications et un mauvais pronostic. La prévalence augmente dans le monde entier. L’inflammation chronique est en cours dans la cirrhose du foie. Aucun remède contre l’inflammation n’est disponible et le traitement actuel de la cirrhose du foie n’est que symptomatique. Cependant, plusieurs agents médicaux différents ont été suggérés comme médicaments de guérison potentiels. La majorité sont testées sur des rongeurs, mais peu d’essais humains sont effectués. Cette revue porte sur les agents médicaux décrits dans la littérature avec des effets supposés apaisants et curatifs sur la cirrhose du foie.

Introduction

La cirrhose du foie est une maladie chronique avec une prévalence croissante. Ses étiologies les plus courantes sont la consommation d’alcool, l’hépatite virale, l’obésité, le diabète sucré et le syndrome métabolique entraînant une stéatohépatite non alcoolique dans le cadre de la stéatose hépatique non alcoolique (1). En général, la cirrhose du foie résulte de la formation continue de fibrose et une progression ultérieure entraîne une hypertension portale, une encéphalopathie hépatique et un risque accru de défaillance d’organe et de carcinome hépatocellulaire (CHC), qui est associé à une mortalité élevée (2).

L’inflammation chronique dans les maladies alcooliques du foie est médiée par une réponse directe à l’alcool et une réponse inflammatoire indirecte au lipopolysaccharide (LPS) dérivé du microbiote intestinal, entraînant une réponse oxydative-inflammatoire plus forte (3). Avec une inflammation systémique continue, un dysfonctionnement endothélial et une fibrogenèse (4) évoluent dans le foie et sont associés à des cytokines inflammatoires élevées et à une activation des cellules immunitaires (5). L’inflammation peut être causée par la translocation sur la paroi intestinale d’agents pathogènes ou de modèles moléculaires associés aux agents pathogènes dérivés (PAMP) et de modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP). Ce sont des produits d’origine microbienne produits par des agents pathogènes et non par l’hôte. Les produits des cellules apoptotiques (6) se transloquent dans la circulation porte et systémique via une barrière intestinale altérée. Avec une blessure continue, les PAMP et les DAMP peuvent activer les cellules étoilées hépatiques (CSH) avec des effets indésirables indésirables (6). Les CSH sont une source de myofibroblastes et de fibroblastes portals, qui pilotent le processus fibrogène (2). Lorsqu’elles sont au repos, les CSH agissent principalement comme des réserves de vitamine A, mais elles peuvent sécréter abondamment des protéines de la matrice extracellulaire et différentes protéinases qui provoquent un remodelage indésirable de l’architecture hépatique lorsqu’elles sont activées.

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Actuellement, il n’existe aucun remède pour cette inflammation chronique de la cirrhose, et le traitement se concentre principalement sur le soulagement des symptômes. Lorsque l’ascite se développe au stade décompensé, les diurétiques et la perfusion d’albumine améliorent la rétention hydrique et la fonction circulatoire après la paracentèse. Les bêta-bloquants non sélectifs (NSBB) diminuent l’hypertension portale et sont utilisés pour le traitement à long terme comme prophylaxie primaire et secondaire des saignements des varices œsophagiennes (7, 8). L’encéphalopathie hépatique peut être inversée à l’aide d’antibiotiques et de lactulose, car l’encéphalopathie est souvent déclenchée par des infections et de la constipation (9).

Il y a une incidence réduite de CHC chez les patients traités avec des NSBB (10). Le mécanisme sous-jacent pourrait être une réduction de la translocation bactérienne de l’intestin, ce qui peut diminuer la charge portale des PAMP et donc l’inflammation hépatique. Comme l’inflammation hépatique et la néo-angiogenèse sont des moteurs essentiels de la pathogenèse du CHC, le blocage bêta-adrénergique peut entraver l’angiogenèse en inhibant la production du facteur de croissance endothélial vasculaire et prévenir le CHC (11). Les études préliminaires nécessitent d’autres explorations scientifiques pour étayer cette hypothèse. Les diurétiques sont le traitement de premier choix de l’ascite dans la cirrhose décompensée (8, 12). Cependant, les effets secondaires des diurétiques comprennent les perturbations hydriques et électrolytiques, la déshydratation et l’insuffisance rénale. La perfusion d’albumine est utilisée pour prévenir le développement du syndrome hépatorénal (SHR) et soulager les troubles circulatoires dans la cirrhose décompensée (13, 14).

En plus de ses effets osmotiques, l’albumine a un effet immunomodulateur (14-16) qui est mesurable par une réponse significativement réduite de l’interleukine-6 ​​(IL-6) lors d’un traitement à forte dose d’albumine (14). Ainsi, l’albumine peut améliorer la survie et prévenir les complications de la cirrhose décompensée, et ses effets immunomodulateurs nécessitent une exploration plus approfondie en ce qui concerne la prévention de l’insuffisance hépatique aiguë sur chronique (ACLF). L’inflammation et le stress oxydatif sont considérés comme des éléments clés dans la pathologie de la cirrhose. Lorsque le foie est blessé, il peut augmenter les espèces réactives de l’oxygène et de l’azote (ROS, RNS). Ces intermédiaires peuvent induire des mécanismes pro-fibrogéniques. Le stress oxydatif provoque une lésion par une altération de l’ADN, des protéines et des lipides, entraînant une activation des cellules étoilées hépatiques ; d’où l’un des déclencheurs de la fibrogenèse également élicitée par les voies inflammatoires. Le stress oxydatif et l’inflammation sont étroitement liés et peuvent créer un cercle vicieux pour aggraver les lésions hépatiques (17).

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De multiples voies sont pertinentes et intéressantes lorsqu’on cherche à traiter la cirrhose du foie. En particulier, les mécanismes inflammatoires et oxydatifs chroniques et systémiques qui interviennent dans plusieurs complications de la cirrhose suggèrent que les cascades inflammatoires sont des cibles possibles pour le traitement de la cirrhose. La thérapie disponible est inadéquate pour traiter la fibrogenèse et l’inflammation des tissus hépatiques, et de nouvelles cibles et thérapies sont recherchées. La présente revue vise à évaluer d’éventuels agents anti-inflammatoires en tant que candidats médicaments potentiels susceptibles d’atténuer, de guérir ou d’augmenter la survie des patients atteints de cirrhose du foie.

Méthodes

Une recherche de la littérature publiée au cours des 10 dernières années a été menée dans PubMed et Medline. Les titres et les résumés ont été recherchés pour les termes clés suivants dans différentes combinaisons : «cirrhose», «cirrhose du foie», «cohorte», «inflammation», «anti-inflammatoire», «maladie chronique du foie», «médicaments», “cibles” “guérir”. La stratégie de recherche complète est décrite dans le tableau supplémentaire 1. Après accord entre les auteurs, des recherches spécifiques ont ensuite été effectuées qui incluent les termes suivants combinés à «cirrhose du foie»: «silymarine», «anti-TNF-α», «curcumine, «Transplantation de microbiote fécal», «énoxaparine», «étanercept», «artésunate», «célécoxib», «aspirine», «kahweol», «mitoquinone», «sel d’arginine de glycyrrhizine», «pentoxifylline», «statine», «emricasan», «lanifibranor», «récepteur de peptide formyle 2 (WKYMVm)», «tanshinone».

Les critères d’inclusion pour les études étaient que leur texte intégral était en anglais et que leur conception était constituée d’essais cliniques, d’études cliniques, d’études comparatives, d’études multicentriques, de rapports de cas et d’études observationnelles. Les études interventionnelles ont été prises en compte, qu’elles aient eu un groupe témoin ou qu’elles aient été réalisées en aveugle. De plus, des études évaluant l’innocuité, l’efficacité et les mécanismes thérapeutiques d’agents pharmacologiques ayant des effets anti-inflammatoires chez l’homme ont été incluses, et des études évaluant les mécanismes inflammatoires dans des modèles de rongeurs ont également été évaluées pour étayer notre compréhension des mécanismes immunologiques. Certaines études utilisant des modèles de rongeurs ont été prises en compte pour inclusion, car la différenciation entre la fibrose et la cirrhose diffère nettement de celle chez l’homme. Ainsi, la mention de la cirrhose était un critère dans les études sur les rongeurs. Les études de modèles cellulaires n’ont été considérées comme pertinentes que lorsqu’elles étaient combinées avec des études sur des humains ou des rongeurs remplissant tous les autres critères de recherche. Les études portant exclusivement sur la fibrose, la stéatose, la stéatohépatite et l’hépatite virale sans cirrhose ont été exclues.

Résultats

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Des recherches documentaires ont été menées entre le 6 mars et le 16 mai 2021. La stratégie de recherche initiale a abouti à 57 853 résultats généraux, qui ont ensuite été réduits à 1 337 résultats liés à la recherche de drogue. Après avoir exclu les doublons et les articles non pertinents et en suivant les critères d’inclusion et d’exclusion susmentionnés, les résumés de 351 publications ont été identifiés et examinés pour les études évaluant l’innocuité, l’efficacité et les mécanismes thérapeutiques des agents pharmacologiques ayant des effets anti-inflammatoires dans la cirrhose. Seize autres articles ont été trouvés lors d’une recherche manuelle dans les listes de références et les bibliographies (Figure 1, Diagramme de flux d’essai). https://www.frontiersin.org/files/Articles/718896/fmed-08-718896-HTML/image_m/fmed-08-718896-g001.jpgFigure 1. Organigramme de l’essai.

Les 275 articles restants ont été exclus en raison de leur intérêt principal pour la fibrose, sans mention de la cirrhose ou en raison d’un manque d’investigations sur les voies inflammatoires ou antioxydantes. Soixante-seize publications ont été jugées pertinentes pour la question de recherche telle qu’évaluée par les auteurs (SM, NK et TMK). Parmi celles-ci, 27 études ont exploré les effets cliniques des anti-inflammatoires inclus dans les études sur l’homme sans se concentrer particulièrement sur les marqueurs anti-inflammatoires, et ceux-ci ont été exclus (voir le tableau supplémentaire 2). Quarante-deux études ont exploré les mécanismes anti-inflammatoires potentiels des médicaments dans des modèles animaux, et sept études ont exploré ces mêmes mécanismes médicamenteux chez l’homme. Les tableaux 1A, B répertorient les études incluses. Les agents ont été évalués en fonction de leurs mécanismes de voie.

Tableau 1A. Études humaines (N = 7). https://www.frontiersin.org/files/Articles/718896/fmed-08-718896-HTML/image_m/fmed-08-718896-t001.jpgTableau 1B. Études sur les rongeurs (N = 42). Voir article original.

Médiateurs anti-inflammatoires

Douze médiateurs anti-inflammatoires différents agissant sur plusieurs voies ont été évalués dans 30 études animales et cinq études humaines. Les cytokines étaient le plus souvent utilisées comme marqueur de l’inflammation. Les cytokines sont des peptides régulateurs libérés par les cellules activées et agissent comme des médiateurs cruciaux dans les troubles immunitaires et inflammatoires. De plus en plus de preuves confirment le rôle majeur de plusieurs cytokines dans les maladies du foie (Figure 2) (66). Les agents suivants interféreraient avec le système immunitaire, avec des effets bénéfiques potentiels: célécoxib (25-29, 67), aspirine (30, 31), étanercept (32), curcumine (33-39), kahweol (40, 41 ), pentoxifylline (42, 68), diosmine (42–44), sel d’arginine de glycyrrhizine (45), statines (18, 19, 46–50), emricasan (20–22, 51, 69) et lanifibranor (52) et agoniste du récepteur formayl 2 – WKYMVm (53). De plus, 27 études humaines avec diverses méthodologies ont étudié les mécanismes mais n’ont pas rapporté de paramètres anti-inflammatoires.

Célécoxib

Le célécoxib est un inhibiteur de la cyclooxygénase-2 (COX-2) utilisé dans le traitement de l’arthrite (70, 71). La COX-2, une enzyme exprimée en raison de l’inflammation, est augmentée dans la muqueuse endothéliale vasculaire inflammatoire et exprimée par les cellules de Kupffer dans le foie cirrhotique (72, 73). Le célécoxib a des effets anti-inflammatoires pour soulager les complications de la cirrhose et réduire l’hypertension portale dans plusieurs études chez le rat (25-29, 67). Le célécoxib a été administré pour prévenir la cirrhose dans des modèles animaux expérimentaux où la cirrhose a été induite par des injections péritonéales de thioacétamide (TAA). Cependant, aucune étude humaine avec des paramètres anti-inflammatoires n’a été réalisée avec le célécoxib.

Aspirine

L’aspirine est un inhibiteur de la COX qui agit sur le facteur nucléaire kappa B (NFkB), qui transcrit les molécules d’adhésion dans les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses vasculaires, qui affectent l’adhérence des macrophages et des lymphocytes T (30). De plus, l’aspirine peut renforcer l’inhibition de la croissance induite par l’interféron-α et l’apoptose dans le CHC (74), mais peu d’études ont étudié l’aspirine comme traitement unique de la cirrhose. Chez les rats atteints de cirrhose induite par le TAA, l’aspirine réduit nettement la fibrogenèse avec une amélioration macroscopique et histologique du tissu hépatique par rapport aux témoins (30, 31). Bien que les biomarqueurs de l’inflammation n’aient pas été évalués dans ces études (30), les taux de bilirubine sérique étaient significativement plus faibles chez les rats cirrhotiques traités à l’aspirine que chez les rats cirrhotiques non traités (31). Jusqu’à présent, aucune étude humaine sur l’aspirine en tant que traitement de l’inflammation n’a étudié des biomarqueurs moléculaires ou anti-inflammatoires spécifiques ou des cascades d’inflammation. Les paramètres cliniques étudiés sont répertoriés dans le tableau supplémentaire 2 (75–77).

Étanercept

Le TNF-α est une cytokine produite dans les cellules immunitaires et il a été démontré que la signalisation hépatique via le récepteur TNF-R1 est essentielle à la régénération du foie (78). Le TNF-α active la voie NFkB, qui médie les effets protecteurs et anti-apoptotique mais initie également la transcription des gènes médiateurs inflammatoires (79). Cependant, le TNF-α est également un médiateur pro-inflammatoire capable d’induire l’apoptose et la destruction du foie (79). L’étanercept est un antagoniste du TNF-α et un médicament approuvé pour les maladies auto-immunes, par exemple les maladies inflammatoires de l’intestin et la polyarthrite rhumatoïde. Une seule étude chez le rat (32) a révélé que les niveaux de TNF-α étaient neutralisés combinés à une expression significativement plus faible de TNF-R1 par exposition à l’étanercept. Étonnamment, une étude rétrospective de patients atteints de diverses maladies liées au système immunitaire recevant des inhibiteurs du TNF-α a révélé un risque accru de développer une cirrhose. Les voies immunologiques n’ont pas été évaluées plus avant et ses critères d’évaluation sont répertoriés dans le tableau supplémentaire 2 (80). https://www.frontiersin.org/files/Articles/718896/fmed-08-718896-HTML/image_m/fmed-08-718896-g002.jpg Figure 2. Cytokines dans les maladies du foie. Réponses inflammatoires sur diverses lésions hépatiques et cibles potentielles d’agents anti-inflammatoires. COX-2, cyclooxygénase-2 ; IL, interleukine; LPS, lipopolysaccharide ; NFkB, facteur nucléaire-kB ; STAT3, transducteur de signal et activateur 3 ; TGF, facteur de croissance transformant ; TNF, facteur de nécrose tumorale.

Curcumine

La curcumine est un dérivé du curcuma, qui semble avoir des effets anti-inflammatoires, antioxydants et anticancérigènes (81). La curcumine a un effet croissant sur les molécules de signalisation du facteur nucléaire érythroïde 2 lié au facteur 2 (Nrf-2), Nrf2-NFkB (mesuré en ARNm) et sur l’expression des protéines (34), et une diminution des cytokines TGF-1β et TNF- α et dans IL-10 (33). De plus, la curcumine réduit les niveaux d’alanine aminotransférase (ALT) chez les hamsters et les rats atteints de cirrhose induite par le CCl4 (33, 35). La curcumine peut également réduire l’expression de l’actine des muscles lisses α (α-SMA), un marqueur phénotypique de l’activation des HSC, et de la COX-2 associée au lactulose (35). De plus, la curcumine augmente la SIRT3, une sirtuine jouant un rôle central dans l’oxydation des acides gras et la réduction des espèces réactives de l’oxygène cellulaire (ROS) dans le foie, qui est diminuée chez les rats cirrhotiques (36). De plus, l’expression de l’ARNm des molécules de signalisation AMPK, CPT-1A, IDH2 et MnSOD a été augmentée par la curcumine, indiquant une réduction du stress oxydatif.

Il a été constaté que la curcumine réduisait les expressions protéiques de eNOS, COX-2, VEGF, p-VEGFR2 et p-Erk chez les rats cirrhotiques (37). L’impact de la curcumine sur les marqueurs inflammatoires a été étudié par Cai et al. (38) et par Hernández-Aquino et al. (39) (tableau complémentaire 3b). La curcumine a semblé diminuer les niveaux de cytokines inflammatoires en aval liées au LPS-TLR4 dans le foie, en particulier le TNF-α, l’IL-1β, l’IL-6 et le CINC-1/IL-8. Les diminutions ont été médiées par une diminution des niveaux de LPS et une inflammation innée dans le groupe traité à la curcumine, non pas en raison d’une diminution de l’absorption du LPS, mais d’une clairance et d’une détoxification accrues du LPS dans le foie (38). De plus, la restauration de MMP-9, MMP-2, MMP-13m NFkB, IL-1, IL-10, TGF-β, facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF), collagène, α-SMA et Smad3+7 a également été induite par la curcumine ainsi qu’une diminution des cellules étoilées hépatiques activées (39).

Dans l’ensemble, la curcumine semble diminuer les réponses inflammatoires, améliorer la fibrose et l’hypertension portale et atténuer la circulation hyperdynamique splanchnique au moins en partie en induisant une vasoconstriction par inhibition de l’eNOS et en diminuant l’angiogenèse mésentérique via le blocage du VEGF. Chez l’homme, un récent essai contrôlé par placebo en double aveugle a démontré les effets de la curcumine par rapport au placebo sur la gravité de la maladie dans la cirrhose. Cependant, les effets anti-inflammatoires spécifiques n’ont pas été abordés chez l’homme, voir le tableau supplémentaire 2 (82).

Kahweol

La réponse inflammatoire induite par le LPS est un moteur crucial de l’inflammation systémique, probablement causée par la translocation bactérienne des PAMP et des DAMP de l’intestin vers la circulation sanguine (6). Le transducteur de signal LPS active NFkB. Le transducteur et activateur de signal 3 (STAT3) est un autre facteur transcriptionnel impliqué dans la voie NFkB. L’inhibition de ces deux facteurs pourrait réduire les réponses inflammatoires (83). Kahweol est un composé de grains de café spécifique au café qui présente des propriétés anti-cancérigènes, anti-tumorales progressives et anti-inflammatoires (84), probablement via l’affection de la signalisation NFkB et STAT3. Seo et al. ont étudié l’effet antifibrotique et anti-inflammatoire du kahweol sur les cellules de Kupffer et les hépatocytes du foie de souris in vitro (40). Kahweol s’est avéré limiter la production d’IL-1α, IL-1β, IL-6 et TNF-α ont été réduits. De plus, cet effet inhibiteur était associé à la régulation à la baisse du phosphore-NFkB et de STAT3 stimulés par le LPS.

Arauz et al. (41) ont étudié les effets du café chez des rats atteints de cirrhose induite par le TAA. Le café a empêché une perte de poids et limité l’augmentation de l’ALT, de la phosphatase alcaline (ALP) et de la gamma-glutamyl transpeptidase observée chez les témoins cirrhotiques. De plus, une amélioration significative des cytokines TGF-β, CTGF, IL-10 et MMP-13 et des pointes α-SMA a évolué lorsque le café a été administré aux rats. Ainsi, les mécanismes d’action sont probablement associés à des propriétés antioxydantes, principalement à la capacité du café à bloquer l’élévation de la cytokine profibrogène (TGF-β) et de l’effecteur CTGF en aval. Aucune étude d’intervention chez l’homme n’a encore exploré les effets anti-inflammatoires des dérivés du café chez les patients atteints de cirrhose. Cependant, une étude épidémiologique est répertoriée dans le tableau supplémentaire 2.

Pentoxifylline and Diosmin

La pentoxifylline est un inhibiteur non sélectif de la phosphodiestérase, qui présente une activité vasodilatatrice sur les vaisseaux sanguins hépatiques périphériques (85). De plus, il exerce une régulation anti-inflammatoire en affectant les expressions du TGF-β et de la métalloprotéinase-1 (TIMP-1). Des effets bénéfiques chez les humains atteints d’une maladie hépatique avancée ont été décrits (68) et les effets régulateurs de l’activité des cellules stellaires hépatiques seraient liés à la voie de signalisation Hedgehog (86). La pentoxifylline a réduit les taux de complications des infections bactériennes, de l’insuffisance rénale, de l’encéphalopathie hépatique et des saignements gastro-intestinaux. Des niveaux de base de TNF-α plus élevés ont été associés au développement de complications en l’absence de pentoxifylline.

La diosmine est une flavone naturelle signalée pour prévenir les lésions hépatiques par inhibition de l’activation de NFkB (42, 87). Chez les rats cirrhotiques induits par la ligature des voies biliaires (BDL), la pentoxifylline et la diosmine ont augmenté la survie (42). Un effet cicatrisant sur les marqueurs fibrotiques HYP et TGF-β et les marqueurs oxydatifs malondialdéhyde (MDA), SOD (superoxyde dismutase), glutathion réductase (GSH) et nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) oxydase a favorisé à la fois l’activité de la diosmine et de la pentoxifylline ; voir le tableau supplémentaire 3c. La diosmine a été étudiée en tant que traitement unique et en association avec le sildénafil (43). Les résultats concernant ses effets anti-inflammatoires et antioxydants sont décrits dans le tableau supplémentaire 3c. Une étude sur des rongeurs (44) a confirmé les résultats de la régulation de l’activation du TNF-α et du NFkB chez des rats traités avec de l’éthanol et de la diosmine pendant 4 semaines. Le TNF-α était significativement élevé par l’éthanol et remis par l’ajout concomitant de diosmine. NFkB a été étudié par coloration immunohistochimique et l’expression a été nettement supprimée dans les groupes de rats traités à la diosmine. Dans un essai clinique, 329 patients atteints de cirrhose ont été randomisés pour recevoir un traitement par pentoxifylline ou un placebo pendant 6 mois (68).

Sel d’arginine de glycyrrhizine

La glycyrrhizine est le principal constituant actif de la racine de réglisse. La réglisse a des effets anti-inflammatoires, spasmolytiques, laxatifs, antidépresseurs, antiulcéreux et antidiabétiques (88). Cette affirmation est étayée par une étude sur des rongeurs dans laquelle la glycyrrhizine associée à l’arginine semble protéger contre l’hyperammoniémie et l’encéphalopathie hépatique (45). Les effets thérapeutiques de la glycyrrhizine et de l’arginine modifient également les niveaux de cytokines (TGF-β1 et TNF-α), les anticorps contre les métalloprotéinases matricielles et les marqueurs biochimiques de la fonction hépatique. Dans cette étude, des changements significatifs ont été trouvés pour recommander un traitement au sel d’arginine de glycyrrhizine. Les résultats de ses effets anti-inflammatoires sont répertoriés dans le tableau supplémentaire 3d.

Statines

Les statines ont prouvé des propriétés antioxydantes, antiprolifératives et anti-inflammatoires et une capacité à améliorer la fonction endothéliale et à stimuler la néoangiogenèse (89, 90). Les statines diminuent l’adhésion des leucocytes aux cellules endothéliales et épithéliales en inhibant l’expression et la liaison de l’intégrine LFA-1 et de la molécule d’adhésion intercellulaire 1 (ICAM-1). Les statines diminuent également la production de NFkB, et donc la libération de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α et l’IL-6. Cette chaîne d’action bloque les protéines essentielles nécessaires à la formation des radeaux lipidiques et à l’activation et à la croissance des cellules immunitaires. Ils réduisent également les niveaux de stress oxydatif (91).

Des études chez des rats atteints de cirrhose induite expérimentalement ont montré que les statines peuvent prévenir les complications dérivées de l’ACLF induites par le LPS et prolonger la survie. De plus, les statines augmentent la fonction sinusoïdale hépatique, protègent contre le dysfonctionnement endothélial et les effets néfastes des agressions hypovolémiques. Enfin, les statines normalisent les marqueurs inflammatoires lors d’événements critiques tels que l’ACLF et l’hypovolémie (46, 47) (voir le tableau supplémentaire 3e). Un effet significatif de la simvastatine, lorsqu’elle est associée à des cellules souches mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse, a été démontré avec une amélioration de la fibrose (50) (voir le tableau supplémentaire 3e). L’atorvastatine réduit également la pression portale chez les rats cirrhotiques CCl4 (48). Dans les échantillons de foie cirrhotique humain, les niveaux d’ARNm du doigt de zinc-2 (Gli-2) de la famille des oncogènes Sonic hedgehog (Shh) et des oncogènes associés au gliome, ainsi que l’expression des protéines, augmentent (48). Le traitement à l’atorvastatine a significativement régulé à la baisse les composants hedgehog Shh et Gli-2 dans les modèles BDL et CCl4-cirrhotique. De même, les niveaux d’ARNm d’α-SMA, de collagène-1 et de vimentine ont diminué après le traitement à l’atorvastatine.

En revanche, une étude chez le rat n’a pas trouvé d’amélioration significative de la cirrhose lors d’un traitement par l’atorvastatine ou la rosuvastatine (49). La simvastatine peut augmenter le débit hépato-splanchnique des produits à base d’oxyde nitrique chez les patients atteints de cirrhose, améliorant ainsi l’hypertension portale (18). Des essais cliniques randomisés ont étudié les effets bénéfiques sur les résultats cliniques tels que la fonction hépatique, la récidive des varices œsophagiennes et la survie (92–94), et un essai multicentrique en cours étudie également de manière prospective la réduction potentielle de la décompensation hépatique (19). Cependant, aucune étude humaine n’a exploré en détail les mécanismes anti-inflammatoires; par conséquent, les effets thérapeutiques des statines ne sont pas encore complètement compris [pour les paramètres cliniques dans les études sur l’homme (90, 92-104), voir le tableau supplémentaire 2].

Emricasan

Emricasan est un inhibiteur oral de pan-caspase qui atténue l’impact sur l’apoptose, l’inflammation et la fibrose dans des modèles animaux de lésions hépatiques. Des études ont démontré comment l’emricasan peut inhiber la mort des cellules hépatiques avec des réductions de l’activité de la caspase-3 chez les rats cirrhotiques CCl4, tout en réduisant l’hypertension portale et le dysfonctionnement microvasculaire hépatique chez les rats atteints de cirrhose avancée (51). De plus, trois études humaines ont exploré les effets cliniques de l’emricasan (20–22). Frenette et al. (20) ont administré de l’emricasan 25 mg dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. Emricasan a réduit la kératine-18 clivée (un marqueur de l’apoptose) par rapport au placebo, bien que de manière insignifiante, mais les taux de caspase 3/7 et de flCK-18 ont diminué de manière significative. Garcia-Tsao et al. (21) ont également constaté des réductions de la cytokératine 18 clivée et de la caspase-3/7 après 28 jours de traitement par l’emricasan chez 22 patients cirrhotiques. Le tableau supplémentaire 3 répertorie les résultats des marqueurs anti-inflammatoires pour les études sur les rongeurs.

Un essai clinique récent concernant la cirrhose liée à la NASH par les mêmes auteurs (22) a montré les mêmes profils de biomarqueurs décrits ci-dessus. Cependant, les effets cliniques sur la biochimie du foie et l’hypertension portale n’ont pas été observés chez les patients atteints de cirrhose décompensée liée à la NASH (69) (voir le tableau supplémentaire 2).

Lanifibranor

Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) sont présents chez les mammifères sous trois isoformes, et toutes les isoformes jouent un rôle dans le maintien de la fonction hépatique (105). Le lanifibranor, agoniste pan-PPAR, a montré son potentiel pour atténuer les modèles de lésions hépatiques légères et de stéatose hépatique non alcoolique. Nous avons trouvé une étude des effets de lanifibranor sur des rats cirrhotiques et sur des cellules hépatiques humaines cirrhotiques in vitro. Lanifibranor a amélioré la fibrose et l’hypertension portale chez les rats en plus d’effets anti-inflammatoires significatifs (tableau supplémentaire 3f) et a montré des résultats prometteurs dans les cellules hépatiques humaines. Cependant, aucun essai clinique humain n’a été trouvé.

Agoniste du récepteur formyle peptide 2—(WKYMVm)

L’hexapeptide WKYMVm (Trp-Lys-Tyr-Met-Val-D-Met) est un ligand du récepteur formyl-peptide 2. Il présente des propriétés anti-inflammatoires et angiogéniques dans de multiples modèles de maladies. Le peptide WKYMVm améliore le remodelage vasculaire et inhibe la fibrose dans un modèle d’insuffisance hépatique chez le rat (53) (voir le tableau supplémentaire 3g). En outre, WKYMVm améliore la fonction hépatique en régulant à la hausse l’expression des marqueurs de la fonction hépatique. Ces données suggèrent que le peptide WKYMVm module la fonction hépatique et la régénération vasculaire dans l’insuffisance hépatique des rongeurs. Aucun essai sur l’homme n’est décrit.

Antioxidants

Dix-sept études animales ont étudié les effets de cinq médiateurs antioxydants différents, dont trois ont été étudiés dans des études humaines avec des paramètres cliniques : la curcumine (33-38), la pentoxifylline (42, 68) et la diosmine (42-44) sont décrites ci-dessus. La mitoquinone (54, 55) et la silymarine (56–60, 106) sont décrites ci-dessous. Les agents antioxydants semblent atténuer la fibrose hépatique chez les modèles de rongeurs (107). Le mécanisme est en partie dû à l’influence sur l’activation des cellules étoilées hépatiques, qui induisent le dépôt de matrice extracellulaire (Figure 3). Plusieurs agents ont des effets antioxydants supposés démontrés par des mesures de réactifs tels que MDA, NADPH oxydase, Nrf2, Keap 1, NFkB et IkB. La NADPH oxydase est fortement exprimée par les cellules de Kupffer et génère de grandes quantités de ROS au début des lésions hépatiques. De plus, les cellules étoilées hépatiques semblent également exprimer des ROS générant du NADPH, qui interviennent dans les facteurs fibrogéniques (107).

https://www.frontiersin.org/files/Articles/718896/fmed-08-718896-HTML/image_m/fmed-08-718896-g003.jpg Figure 3. Mécanismes antioxydants. Illustration simplifiée des mécanismes oxydatifs et antioxydants affectant les cellules hépatiques. α-SMA, actine musculaire α-lisse; HSC, cellule étoilée hépatique ; NADPH, nicotinamide adénine dinucléotide phosphate; ROS, espèces réactives de l’oxygène.

Mitoquinone

Le dysfonctionnement mitochondrial semble jouer un rôle crucial dans le développement et la progression de la cirrhose du foie. Les foies cirrhotiques présentent une augmentation des ROS produites par les mitochondries. La mitoquinone est un antioxydant ciblant les mitochondries, qui pourrait soulager les effets néfastes des ROS dans les foies cirrhotiques (54, 55). Deux études chez le rat ont évalué les effets du traitement par la mitoquinone. Ainsi, Vilaseca et al. (54) ont trouvé un effet soulageant sur l’hypertension portale chez le rat, ainsi que sur la fibrose et les marqueurs oxydatifs. La teneur en superoxyde mitochondrial était significativement plus élevée dans les cellules hépatiques étoilées et les hépatocytes des rats cirrhotiques, mais pas dans les cellules sinusoïdales ou de Kupffer par rapport aux rats non cirrhotiques, et cet effet semblait être dose-dépendant. Des effets similaires sur l’activité des CSH ont été trouvés dans des cellules hépatiques humaines exposées à la mitoquinone. La mitoquinone a également réduit le stress oxydatif et réduit la pression portale et la résistance vasculaire intrahépatique chez les rats atteints de cirrhose induite par le CCl4. La mitoquinone a entraîné une réduction significative de la fibrose hépatique, ce qui indique une valeur clinique potentielle de ce médicament. L’activité des cellules étoilées hépatiques a été évaluée par l’expression des gènes profibrogéniques et de l’α-SMA, et les deux marqueurs ont été significativement réduits chez les rats cirrhotiques. Enfin, les marqueurs inflammatoires dans des modèles in vivo ont été mesurés et iNOS, IL-6 et IL-1β ont tous été réduits de manière significative.

Dans une autre étude sur des rats BDL, Turkseven et al. (55) ont également étudié les effets de la mitoquinone. Le traitement par la mitoquinone a empêché l’inflammation, la nécrose des hépatocytes et la progression de la fibrose. Initialement, la ligature des voies biliaires des rats a entraîné une augmentation de l’expression génique (Qr-PCR) des marqueurs inflammatoires et oxydants, et ces réponses ont été réduites par la mitoquinone. Le collagène de type col1α1, le TGF-β, le TNF-α, l’IL-6, l’IL-1β et les niveaux de TNF-α circulatoire ont tous été réduits. De plus, la mitoquinone a réduit la carbonylation des protéines, un indicateur de modification oxydative irréversible des protéines, chez les rats cirrhotiques. La mitoquinone a normalisé l’expression génique de l’antioxydant mitochondrial Mn-SOD, Cu/ZnSOD et de la catalase altérée par la cirrhose. L’expression de la protéine parkine dans les mitochondries est un indicateur de l’élimination des mitochondries dysfonctionnelles par autophagie. L’expression de la protéine parkine diminue dans la cirrhose mais augmente chez les rats traités avec la mitoquinone (55). La mitoquinone semble posséder à la fois des effets anti-inflammatoires et antioxydants dans les cellules humaines et les modèles de rongeurs, mais aucune étude humaine n’a encore vérifié ces effets.

Silymarine

La silymarine est un extrait de la plante Silybum marianum (chardon-Marie), dont le composé principal est la silybine. La silymarine a une faible biodisponibilité et manque de solubilité dans l’eau. La silybine agit en désactivant les signaux pro-inflammatoires dérivés de l’activation du NFkB (qui est impliqué dans l’induction du TNF-α, de l’IL-1, de l’IL-6 et du GM-CSF) et induit l’apoptose. L’activité antioxydante de la silymarine est liée à son élimination des radicaux libres et à l’inhibition de la peroxydation des lipides, comme démontré in vivo et in vitro (108). Nous avons identifié cinq études sur des rongeurs qui ont évalué les effets de la silymarine dans des modèles de cirrhose.

Ali et al. (58) ont étudié les effets modulateurs de la curcumine, de la silybine-phytosome et de l’acide alpha-R-lipoïque chez des rats atteints de cirrhose induite par le TAA. Le TAA a été donné en même temps que l’intervention. L’appauvrissement en glutathion, le dépôt de collagène, l’activité de la métalloprotéinase matricielle-2, les niveaux de TGF-β1 et l’expression des gènes de la protéine de choc thermique-47 – tous des facteurs supposés être impliqués dans le développement de la cirrhose – ont été partiellement bloqués par la thérapie combinée avec la curcumine, la silybine- phytosome et acide alpha-R-lipoïque. Ainsi, la thérapie a augmenté la génération de ROS et inhibé l’activation des cellules étoilées hépatiques, prévenant ainsi la cirrhose du foie. Zaid et al. (56) ont également évalué les effets de la silymarine sur des rats atteints de cirrhose induite par le TAA. L’activité antioxydante a été réduite car la superoxyde dismutase (SOD) et le GSH étaient faibles, et la MDA (mesure de la peroxydation lipidique) et la catalase ont été augmentées avant le début du traitement. À l’inverse, la silymarine a restauré l’activité de la SOD et du GSH, du MDA et de la catalase. Un effet synergique possible entre la silymarine et le lactulose a été étudié dans un modèle de rat cirrhotique (57) sans différence significative entre les groupes de traitement en fonction de leurs scores nécro-inflammatoires.

Une combinaison de silymarine et de l’acide aminé taurine a été évaluée dans une étude sur la cirrhose induite par le CCl4 (59). La silymarine seule et la silymarine avec taurine ont restauré les niveaux de TBARS (substances réactives à l’acide thiobarbiturique), et le traitement combiné a réduit de manière significative les niveaux de NO et l’activité NOS. Cependant, les activités de la SOD, de la glutathion peroxydase (GPx) et de la glutathion réductase (GR) ont augmenté de manière significative dans tous les groupes de traitement. De plus, la glutathion-S-transférase (GST) et le glutathion réduit (GSH) ont augmenté chez les rats traités avec la silymarine seule ou le traitement combiné. Les cytokines TNF-α, TGF-β1, IL-6 et les protéines leptine et résistine ont augmenté dans le modèle cirrhotique, tandis que l’adiponectine a diminué. Les trois traitements ont réduit le TGF-β1, l’IL-6 et la leptine, mais seules la taurine et la combinaison taurine et silymarine ont réduit le TNF-α et la résistine.

Enfin, une combinaison de cellules stromales dérivées de la moelle osseuse et de silymarine a amélioré les dommages aux tissus hépatiques dans un modèle de rat cirrhotique CCl4 grâce à des activités immunorégulatrices. Cependant, les marqueurs antioxydants n’ont pas été étudiés dans cette étude (60). Une seule étude de cohorte sur la silymarine a été réalisée chez l’homme. Fathalah et al. (106) ont étudié les effets de la silymarine à forte dose chez des patients cirrhotiques décompensés par le virus de l’hépatite C chronique (VHC). Les principaux résultats ont amélioré les paramètres biochimiques du foie et le score de Child-Pugh ; cependant, aucun marqueur oxydatif n’a été étudié (voir le tableau supplémentaire 2).

Microflore intestinale et voie LPS

La dysbiose intestinale avec translocation des bactéries et du produit bactérien pourrait jouer un rôle dans le développement des complications de la cirrhose. L’atténuation de la dysbiose dans la flore intestinale des patients atteints de cirrhose et les effets sur le LPS soutiennent que la lutte contre les mécanismes anti-inflammatoires est bénéfique dans la cirrhose. Notre recherche a abouti à quatre études animales, deux études humaines rapportant des effets sur les marqueurs inflammatoires et deux études humaines où seuls les paramètres cliniques ont été pris en compte. Ainsi, nous avons trouvé trois thérapies différentes de modulation microbienne intestinale, à savoir la transplantation de microbiote fécal (23, 24, 62, 109), le kahweol (40, 41) tel que décrit précédemment et l’artésunate (63).

Transplantation de microbiote fécal (FMT)

Parmi les mécanismes pertinents, une augmentation du LPS entraîne des dommages aux hépatocytes, ce qui stimule les macrophages hépatiques et augmente la libération d’IL-1, IL-6 et TNF-α. Plusieurs voies sont impliquées dans la promotion ou la neutralisation de l’inflammation chronique (40). Par exemple, le kahweol affecte la voie LPS dans l’intestin, entraînant des effets anti-inflammatoires (décrits ci-dessus). Liu et al. ont exploré les effets de la transplantation de microbiote fécal (FMT) d’humains sur des souris exemptes de germes et conventionnelles (62). Ils ont trouvé une neuroinflammation et une activation microgliale et une dysbiose réduites 15 jours après l’exposition à la FMT, alors que l’inflammation du foie n’était pas affectée. Des degrés plus élevés de neuroinflammation chez les souris, quel que soit leur état de cirrhose, ont été observés avec la colonisation microbienne fécale par des humains atteints de cirrhose par rapport aux souris exposées à la colonisation par des humains en bonne santé. Bajaj et al. ont étudié l’innocuité des gélules de FMT chez des patients atteints de cirrhose et d’EH récurrente dans un essai de phase 1 randomisé et contrôlé par placebo (23).

La FMT a amélioré la diversité de la muqueuse duodénale, la dysbiose et l’expression du peptide antimicrobien duodénal (AMP) et de la protéine de liaison aux lipopolysaccharides réduite (LBP). Par la suite, un essai a été construit sur la base des mêmes cohortes élucidant les effets sur les marqueurs inflammatoires : protéine de liaison à l’IL-6 et au LPS, et acides biliaires dans le sérum (24). Quatre semaines de FMT ont diminué les taux sériques d’IL-6 et de LBP par rapport au groupe placebo. Dans le groupe FMT, une plus grande déconjugaison et une formation secondaire d’acides biliaires ont été trouvées. Dans une étude en cours, Woodhouse et al. (109) évaluent actuellement si la FMT chez les patients atteints de cirrhose avancée est efficace, faisable et sûre.

Artésunate

L’artésunate est un extrait de l’herbe chinoise “Artemisia annua”, qui a toujours été utilisée comme médicament antipaludéen. On suppose qu’il affecte la translocation bactérienne pathologique (63), qui est considérée comme le principal moteur de l’infection spontanée chez les patients atteints de cirrhose (110). Par exemple, un traitement antibactérien prophylactique est souvent indiqué chez les patients présentant une ascite et un risque de péritonite bactérienne spontanée. Une seule étude a évalué les effets de l’artésunate chez des rats atteints de cirrhose induite par le CCl4 (63). Ainsi, l’artésunate a diminué l’IL-6 et le TNF-α dans le foie cirrhotique aux semaines 4, 6 et 8, indiquant un effet sur les réponses inflammatoires. La diversité microbienne dans le groupe artésunate, par rapport aux témoins, a été augmentée à la semaine 4 et réduite aux semaines 6 et 8. Les produits d’ADN génomique bactérien sont réapparus chez les rats traités avec l’artésunate après 4 semaines, contrairement aux rats cirrhotiques non traités avec l’artésunate. Aucune bactérie n’a été détectée dans le sang dans les deux groupes. Ainsi, l’artésunate a diminué de manière significative l’occurrence de la translocation bactérienne. Aucune étude humaine n’a encore été menée, mais la première impression des effets de l’artésunate est prometteuse selon l’atténuation des facteurs inflammatoires et de la dysbiose du microbiote intestinal dans la cirrhose.

Désactivation des cellules étoilées hépatiques

Plusieurs des agents thérapeutiques décrits sont supposés avoir de multiples impacts sur différentes voies homéostatiques et physiopathologiques. Par exemple, l’énoxaparine (30, 31, 64, 65, 111) et la tanshinone (61) peuvent avoir des effets qui n’ont pas encore été classés comme mécanismes antifibrotiques directs et ne correspondent pas à un mode d’action anti-inflammatoire ou antioxydant concret.

Énoxaparine

L’énoxaparine a à la fois des effets anticoagulants et antithrombotiques (112). Une étude expérimentale chez le rat a observé une réduction de la prolifération et de l’activation des cellules étoilées hépatiques (30). De plus, il a été démontré que les patients atteints de cirrhose présentent plus fréquemment un état prothrombotique qu’un état hypocoagulant (113, 114). Il a été prouvé que l’énoxaparine réduit la pression portale chez les rats cirrhotiques, impliquant des effets au-delà de l’anti-thrombotique (65). Le traitement à court terme de rats cirrhotiques avec de l’énoxaparine a montré une réduction significative de la teneur en superoxyde, de l’α-SMA et de l’ARNm du pro-collagène I et de la fibrose hépatique. De plus, les niveaux de stress oxydatif étaient plus faibles et la fibrose réduite de 25 % après traitement à l’énoxaparine. Cependant, Fortea et al. (64) n’ont pas trouvé d’amélioration de la fibrose, des paramètres biochimiques, de la dysfonction endothéliale hépatique ou de l’hypertension portale après traitement à l’énoxaparine des rats cirrhotiques. Au contraire, la dose thérapeutique d’énoxaparine a diminué la survie des rats atteints de cirrhose induite par le CCl4. L’énoxaparine comme traitement préventif de la thrombose veineuse porte chez les patients atteints de cirrhose Child-Pugh B-C a été suggérée par les auteurs d’une étude (111), favorisant l’énoxaparine par rapport à l’absence de traitement. Il a été trouvé sûr et préventif pour la thrombose chez 34 patients traités pendant 48 semaines. De plus, la fréquence des décompensations a diminué et la survie a augmenté dans le groupe énoxaparine.

Tanshinone

Salvia miltiorrhiza (S. miltiorrhiza) est une herbe chinoise composée de plusieurs composés. La tanshinone est extraite de S. miltiorrhiza et est décrite comme un antioxydant naturel aux effets hépatoprotecteurs, antifibrotiques et anticancéreux. De plus, il est censé induire la prolifération et la différenciation des cellules souches (115). Une étude sur un seul rat a étudié les effets dans un modèle cirrhotique (61), où la tanshinone améliorait la lésion histologique, les tests sérologiques et augmentait l’expression de marqueurs indiquant des cellules souches nouvellement proliférées. Ces effets semblaient être causés par la promotion de la prolifération et de la différenciation des cellules souches hépatiques endogènes. Aucun essai humain n’a été trouvé.

Discussion

Dans la présente revue, nous avons identifié et exploré d’éventuels agents anti-inflammatoires et antioxydants en tant que candidats médicaments potentiels pour interférer avec les processus de fibrogenèse et ainsi atténuer le développement et la perpétuation des complications de la cirrhose. Dans des modèles de rongeurs cirrhotiques, nous avons trouvé des indices prometteurs d’effets anti-inflammatoires et antioxydants bénéfiques de l’inhibiteur de la COX-2, le célécoxib, l’aspirine, la curcumine, le kahweol, la pentoxifylline, la diosmine, les statines, l’emricasan et la silymarine. Peu d’indices d’effets de l’étanercept, du sel d’arginine de glycyrrhizine et de la mitoquinone ont été trouvés. De plus, la FMT est un domaine en pleine croissance avec le potentiel de soulager la cirrhose par une régulation bénéfique de la flore intestinale.

La principale limite de la présente revue est le manque d’études humaines évaluant les agents anti-inflammatoires dans la cirrhose. Le manque rend difficile l’évaluation de l’efficacité clinique des agents discutés et la comparaison des effets entre différentes études. La littérature propose de nombreuses études expérimentales chez les rongeurs où de multiples effets bénéfiques sur la cirrhose concernant la fibrose sont rapportés (voir tableau complémentaire 3). Cependant, l’extrapolation d’études animales expérimentales dans un cadre cliniquement pertinent est problématique. Néanmoins, plusieurs agents différents ont été identifiés, et nombre d’entre eux ont montré des mécanismes et des effets potentiels de guérison ou de soulagement dans les modèles appliqués. Cependant, la plupart des études sur les rongeurs ne sont pas comparables car la méthode d’induction de la cirrhose diffère en particulier. Les procédures, la durée et le moment de l’ajout des agents expérimentaux diffèrent nettement.

Il existe d’importants résultats contradictoires pour l’énoxaparine, les statines et l’étanercept. En particulier, une étude humaine portant sur l’étanercept a révélé des effets nocifs importants (80). Une étude chez le rat portant sur les statines (49) et l’énoxaparine (64) n’a montré aucun effet d’intervention. La curcumine semble prometteuse dans les essais cliniques sur les rongeurs et les humains. Des effets anti-inflammatoires et antifibrotiques, ainsi qu’un impact positif sur la pression portale et l’hémodynamique chez les rongeurs combinés à des résultats cliniques favorables chez les patients cirrhotiques, indiquent un potentiel convaincant (33–38, 82). La curcumine a également des effets potentiels sur la qualité de vie (116). La silymarine est également étudiée dans un cadre différent et montre des effets anti-inflammatoires et antioxydants potentiels chez les rongeurs et une amélioration clinique chez les patients. Emricasan a montré des effets apaisants prometteurs dans des études sur des rongeurs et des humains sur plusieurs paramètres. Des effets cliniques prometteurs (20–22) sont montrés, mais seules la caspase et la flCK-18 sont mesurées comme marqueurs anti-inflammatoires. Par conséquent, les mécanismes sont encore largement inexplorés et de futures études avec des paramètres inflammatoires et cliniques sont justifiées.

Plusieurs études rétrospectives ont suggéré que les statines peuvent améliorer la mortalité dans la cirrhose (90, 95, 103). Des études cliniques sur les effets hypertensifs anti-portaux des statines ont fourni des résultats encourageants dans des essais récemment publiés (93, 97, 102, 117), tandis que d’autres études ont rapporté un risque réduit de décompensation et de décès (89, 90, 92, 94) , et que les statines pourraient réduire le risque d’infections chez les patients atteints de cirrhose (96). Une étude a également décrit une amélioration de la survie lors d’infections chez des patients cirrhotiques subissant un traitement continu avec des statines (104). Les études humaines explorant les mécanismes anti-inflammatoires dans la cirrhose devraient être fortement encouragées. Les effets anti-inflammatoires des statines semblent avoir une longueur d’avance sur les autres agents concernant les tests dans les essais sur l’homme, principalement en raison de l’effet similaire des statines sur l’hypertension portale (93, 97, 102, 117). De nouvelles recherches impliquent les effets anti-inflammatoires des statines en tant que moteurs clés de la réduction de la pression portale, mais l’impact immunologique doit être exploré plus avant chez l’homme (89, 91).

La dysbiose de la flore intestinale est suspectée comme facteur déclenchant chez les patients cirrhotiques présentant des infections nécessitant un traitement antibiotique. La FMT pourrait s’avérer être un «post-traitement» précieux après une exposition aux antibiotiques, rétablissant l’effet potentiellement nocif des antibiotiques sur la diversité et la fonction microbiennes (118). Les premières études se sont concentrées sur la sécurité et les résultats de la fonction organique dans la cirrhose (23), pertinents dans une entité pathologique complexe. Des études sur la FMT sans antibiotiques préalables sont nécessaires pour évaluer l’impact de la dysbiose intestinale et l’inhibition ou l’atténuation de l’inflammation dans la cirrhose décompensée. De futures études sont attendues (109) dans la recherche d’agents préventifs et traitants de la cirrhose. Très peu d’effets secondaires sont signalés pour la majeure partie des agents décrits, et la sécurité mérite une attention particulière dans les futures enquêtes sur les agents anti-inflammatoires. Seules deux études d’innocuité concernant le célécoxib sont menées (119, 120).

Les essais cliniques en vie réelle explorant les interventions anti-inflammatoires et leur innocuité chez les patients atteints de cirrhose du foie manquent particulièrement dans la littérature. De plus, les données sur la combinaison de marqueurs anti-inflammatoires ou antioxydants et les résultats cliniques sont rares. Les essais cliniques randomisés humains, de préférence contrôlés par placebo, sont la prochaine étape vers l’application clinique d’agents anti-inflammatoires. Comme la plupart des marqueurs d’inflammation sont faciles à prélever par des tests sanguins, cela devrait être possible et réalisable à ajouter aux protocoles cliniques. La thérapie par macrophages autologues est un autre traitement prometteur qui semble sûr (121) ; dont les effets doivent encore être pleinement étudiés. C’est également le cas pour d’autres greffes de cellules autologues, telles que la thérapie par cellules stromales mésenchymateuses (122).

En conclusion, nous recommandons une étude plus approfondie des mécanismes et voies inflammatoires, oxydatifs, microbiologiques et immunologiques responsables de la progression de la maladie dans la cirrhose. Des composés connus et nouveaux ayant des effets cicatrisants potentiels dans la cirrhose sont identifiés et nécessitent une exploration plus approfondie. De manière générale, la littérature recense très peu d’essais cliniques humains sur les aspects, et le besoin d’études est croissant. Les futures études devraient inclure des biomarqueurs anti-inflammatoires et des paramètres cliniques en combinaison pour évaluer les agents immunologiques potentiels dans le traitement de la cirrhose.

Matériel complémentaire

Le matériel supplémentaire de cet article est disponible en ligne à l’adresse : https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2021.718896/full#supplementary-material

Informations sur le droit d’auteur

Article publié sous les conditions définies par la licence Creative Commons Attribution License CC-BY, qui autorise sans restrictions l’utilisation, la diffusion, et la reproduction sur quelque support que ce soit, sous réserve de citation correcte de la publication originale.

Abbréviations

• ACLF: acute on chronic liver failure • α-SMA: α-smooth muscle actin • ALT, alanine aminotransferase • ALP, alkaline phosphatase. AMP, antimicrobial peptide. • AST: aspartate aminotransferase • BDL, bile duct ligation • CCl4 : carbon tetrachloride. • cCK18: cleaved cytokeratine-18 • COX : cyclooxygenase. • CTGF: connective tissue growth factor • eNOS: endothelial nitric oxide synthase.• flCK18: full-length cytokeratine 18. • FMT, faecal microbiota transplantation • GPx : glutathione peroxidase • GR : glutathione reductase. GSH, glutathione reductase/reduced glutathione. •GST, glutathione-S-transferase. • HBV, Hepatitis B virus • HCC, hepatocellular carcinoma. • HCV : Hepatitis C virus. • HE, hepatic encephalopathy. • HRS : hepatorenal syndrome. • HSC, hepatic stellate cells. • HVPG: hepatic venous pressure gradient. • HYP : hydroxyproline. • ICAM-1 : intercellular adhesion molecule 1 • IL-6 : interleukine-6. • Keap-1 : Kelch-like ECH-associated protein 1. • KLF2: Krüppel-like factor 2 • LDL : low density lipoprotein. • LFA-1 : lymphocyte function-associated antigen 1 • LPS : lipopolysaccharide • MDA : malondialdehyde • measure of lipid peroxidation. • MSCs : mesenchymal stem cells. • NADPH : nicotinamide adenine dinucleotide phosphate • NFkB: nuclear factor-kB • NO: nitrogen oxide. • NOS :  nitrogen oxygen synthase. • Nrf2 : Nuclear factor erythroid 2-realted factor 2 • PARs : protease activated receptors. • PDGF: platelet derived growth factor. • PPARα, peroxisome proliferator-activated receptor-α • RCT : randomised controlled trial. • ROS : reactive oxygen species. • SBP : spontaneous bacterial peritonitis. • SOD : superoxide dismutase • STAT3 : signal transducer and activator 3 • Supp: supplementary. • TAA : thioacetamide • TBARS : thiobarbituric acid reactive substances. • TGF-β, transforming growth factor-β • TNF-α : tumour necrosis factor-α • VEGF : vascular endothelial growth factor • WKYMVm : a hexapeptide.

Voir la publication originale

Kronborg TM, Ytting H, Hobolth L, Møller S and Kimer N (2021). Novel Anti-inflammatory Treatments in Cirrhosis. A Literature-Based Study. Front. Med. 8:718896. doi: 10.3389/fmed.2021.718896

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