Physiopathologie du diabète de Type 2

- Publicité -

Typiquement, le diabète de Type 2 ne se manifeste pas de manière aiguë chez les individus mais est précédé d’une phase insidieuse de prédiabète. Le prédiabète se caractérise par une glycémie élevée (taux de glucose plasmatique à jeun de 6,1 à 6,9 mmol/L et deux heures après l’ingestion de glucose entre 7,8 et 11 mmol/L) en raison de la diminution de la masse et de la fonction des cellules β des îlots de Langerhans, mais pas suffisamment pour justifier un diagnostic de diabète de Type 2. Les patients atteints de prédiabète sont asymptomatiques mais évoluent vers 5 à 10 % vers le diabète de Type 2 chaque année. Des études ont démontré que la perte de poids et l’exercice peuvent généralement retarder la progression vers le diabète de Type 2, voire empêcher le diabète de Type 2 de se manifester ; les interventions sur le mode de vie réduisent le risque de progression du diabète de Type 2 chez 40 à 70 % des adultes atteints de prédiabète. Il a été estimé qu’environ 70 % des personnes atteintes de prédiabète persistant finiront par développer un diabète de Type 2 et que plus de 470 millions de personnes auront un prédiabète d’ici 2030.

Pendant le prédiabète, le nombre et la fonction des cellules β pancréatiques déclinent lentement, généralement sur quelques années avant que le diabète de Type 2 ne se manifeste. Il a été rapporté que le déclin de la fonction des cellules β des îlots peut commencer en moyenne 12 ans avant le diagnostic de diabète de Type 2. Fait intéressant, il y a eu des rapports d’individus qui ne progressent pas vers le diabète de Type 1 pendant plus de 10 ans malgré une auto-immunité persistante des îlots (progresseurs lents). Cela démontre que le taux de mort des cellules β des îlots peut varier considérablement entre les individus avant le diagnostic de diabète de Type 1 ou de diabète de Type 2, permettant à certains individus de rester indemnes de la maladie plus longtemps, éventuellement par des mécanismes similaires. Le déclin progressif du nombre et de la fonction des cellules bêta des îlots a pour conséquence que les niveaux d’insuline deviennent trop bas pour favoriser l’homéostasie métabolique et les résultats du diabète de type 2.

La progression vers le diabète de Type 2 se caractérise par des taux de glycémie > 7 mmol/L pendant le jeûne et > 11 mmol/L deux heures après l’ingestion de glucose. Le consensus dans la littérature est que la manifestation clinique du diabète de Type 2 est provoquée par la résistance à l’insuline des tissus périphériques, qui est à son tour généralement induite par l’obésité. L’obésité se caractérise par des niveaux élevés de cytokines et d’acides gras, et on pense que des niveaux élevés des deux provoquent une résistance à l’insuline (insulinorésistance). Cependant, il n’a toujours pas été déterminé comment cela se produit mécaniquement. Suite à l’induction de la résistance à l’insuline, les cellules β des îlots de Langerhans peuvent maintenir la normoglycémie et l’homéostasie métabolique en augmentant leur sécrétion d’insuline et/ou en augmentant leur nombre. On estime que l’obésité induit une augmentation d’environ 50 % du volume des cellules bêta des îlots en raison d’une néogenèse accrue. Cependant, au fil du temps, les cellules β des îlots sont apparemment incapables de compenser la résistance à l’insuline et leur capacité à sécréter de l’insuline diminue et de nombreuses cellules β des îlots subissent une apoptose, ce que l’on pense être le résultat d’une variété de facteurs de stress, tels que l’augmentation de la demande de l’insuline, un stress oxydatif accru, un stress du réticulum endoplasmique, des stress dyslipidémiques et inflammatoires, des dépôts amyloïdes et à des taux accrus d’apoptose. Les conséquences caractéristiques de la pathologie des cellules β au cours du diabète de type 2 comprennent une altération de la sécrétion d’insuline de première phase, une sécrétion d’insuline insuffisante et continue pour favoriser la normolipidémie (taux normaux de triglycérides, cholestérol LDL normal et cholestérol HDL normal) et la normoglycémie, un dysfonctionnement de la détection du glucose et une proportion accrue de sécrétion de proinsuline.

De la physiopathologie à la clinique

- Publicité -

Chez les sujets sains, la proinsuline représente jusqu’à 20 % des niveaux d’insuline en circulation, mais dans le diabète de Type 2, cette valeur peut atteindre jusqu’à 50 % et les niveaux de proinsuline totale sont révélés plus élevés chez les patients diabète de Type 2 que chez les témoins sains, ce qui suggère que le traitement dysfonctionnel et la sécrétion d’insuline par la population restante de cellules bêta des îlots contribue en outre à la diminution des niveaux d’insuline observée dans cette maladie. Les symptômes du diabète de Type 2 se manifestent lorsque les niveaux d’insuline deviennent trop bas pour prévenir l’hyperglycémie, ce qui comprend la déshydratation, une soif excessive, une sensibilité accrue aux infections, une miction excessive, une léthargie et une vision floue. Les concentrations chroniques de glucose superphysiologique affectent également négativement la capacité des cellules bêta des îlots à sécréter de l’insuline, ce qui aggrave encore l’hyperglycémie et favorise le diabète de type 2. Les tissus périphériques qui dépendent de l’insuline pour absorber les nutriments de la circulation ne peuvent plus le faire dans la même mesure qu’avant le diabète de Type 2. Par conséquent, les tissus périphériques s’adaptent pour s’appuyer sur les graisses et le catabolisme des macromolécules stockées intracellulaires, telles que les protéines, pour générer l’ATP dont ils ont besoin. Cela se traduit par une perte de poids (due à la décomposition des macromolécules), une alimentation excessive (polyphagie) et une léthargie. La figure 1 compare les phénotypes sains et diabétiques de type 2.

https://www.dovepress.com/cr_data/article_fulltext/s319000/319895/img/DMSO_A_319895_O_F0003g.jpgFigure 1. Comparaison des phénotypes sains et diabétiques de type 2. Chez les individus en bonne santé, l’insuline est produite et sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans (présents dans le pancréas) lorsque la glycémie est supérieure à 5 mM. Les cellules β sont le type cellulaire le plus abondant dans les îlots (~ 70 %) et les cellules α (responsables de la sécrétion de glucagon) sont le deuxième plus abondant (~ 20 %). L’insuline se lie alors au récepteur de l’insuline (IR), qui permet la captation du glucose dans les tissus en induisant la translocation des récepteurs GLUT4 (GLUT4 = Glucose transporter type 4 ou transporteur de glucose 4′) des vésicules intracellulaires vers la membrane plasmique. GLUT4 se trouve principalement dans le tissu adipeux ainsi que dans les muscles squelettiques et cardiaques. Le glucose est ensuite transporté dans la cellule par GLUT4 à partir de la circulation sanguine et catabolisé dans la cellule pour la production d’ATP, qui fournit le carburant des processus intracellulaires, ou le glucose peut être converti en glycogène ou en graisse pour le stockage du carburant après absorption. Chez les personnes atteintes de diabète de Type 2, de nombreuses cellules β des îlots ont subi une apoptose et la fonction des cellules survivantes est altérée, ce qui entraîne une réduction marquée des niveaux d’insuline dans la circulation. De plus, la résistance à l’insuline des tissus périphériques altère l’action de l’insuline, entraînant une réduction de l’absorption du glucose de la circulation, en raison de la diminution de la translocation de GLUT4 vers la membrane. Des taux et une action réduits de l’insuline entraînent une hyperglycémie et une hyperlipidémie, et les symptômes associés au diabète de type 2 qui en résultent se manifestent chez le patient. Une sécrétion inappropriée de glucagon, une diminution de l’action de l’hormone incrétine, une augmentation de la sécrétion de proinsuline, une altération de la régulation neurale des îlots pancréatiques et un dépôt amyloïde sur les îlots sont également caractéristiques du diabète de type 2.

Il a été démontré que l’insuline libérée au cours de la période postprandiale précoce et tardive par les patients atteints de diabète de type 2 est respectivement d’environ 25 et 40 % de celle produite par des individus en bonne santé avec un IMC similaire. Les niveaux d’insuline à jeun chez les patients atteints de diabète de type 2 sont d’environ 50 % de ceux observés chez des sujets sains avec un IMC similaire, démontrant que le diabète de type 2 a un effet plus significatif sur l’altération de la réponse à l’insuline pendant la période postprandiale dans les premiers stades de la maladie. Fait intéressant, les niveaux d’insuline sont plus élevés chez les patients diabétiques que chez les sujets diabète de type 2 de poids normal, ce qui implique que l’atteinte des cellules β des îlots est plus sévère dans ce dernier groupe et que la résistance à l’insuline des tissus périphériques contribue davantage au phénotype de la maladie chez les patients diabétiques de type 2 en surpoids. Bien qu’il soit connu que la réponse postprandiale à l’insuline est également altérée chez les patients atteints de diabète de type 2 en surpoids et de poids normal (déterminée en mesurant l’augmentation des niveaux d’insuline par rapport aux niveaux à jeun), les niveaux absolus d’insuline sont plus élevés chez les patients en surpoids par rapport aux sujets de poids normal sans maladie, à jeun et pendant la période postprandiale, ce qui suggère fortement que chez les sujets diabétiques de type 2 en surpoids, la résistance à l’insuline des tissus périphériques est au cœur de la manifestation clinique de cette maladie.

- Publicité -

Le diabète de type 1 est plus «sévère» que le diabète de type 2, car environ 90 % des cellules bêta sont détruites par l’auto-immunité, ce qui entraîne une réduction considérable des niveaux d’insuline. Le traitement à l’insuline est essentiel pour la survie dans le diabète de type 1, car la carence absolue en insuline entraîne l’induction d’une acidocétose dans le but de fournir aux tissus dépendants de l’insuline un carburant adéquat. L’acidocétose est nécessaire pendant la famine pour fournir du carburant aux tissus lorsqu’il n’y a pas d’apport adéquat de nutriments. Cependant, l’acidocétose prolongée est fatale en raison de l’abaissement du pH sanguin, c’est pourquoi le diabète de type 1 est considéré comme une forme de diabète plus mortelle que le type 2, bien qu’un sous-ensemble de patients atteints de diabète de Type 2 puisse développer une acidocétose. Bien que l’acidocétose soit largement considérée comme une réponse pathologique, la mort est inévitable dans ces circonstances, car une production altérée d’ATP est fatale.

L’insulinorésistance et l’obésité

Il a été fermement établi que le diabète de type 2 est causé par la fonction exocrine dysfonctionnelle du pancréas, et la résistance périphérique à l’insuline est un précurseur nécessaire au développement de cette maladie. La résistance à l’insuline des muscles squelettiques a été associée à une accumulation de lipides intracellulaires. Cependant, les athlètes sensibles à l’insuline entraînés en endurance peuvent avoir autant, sinon plus, de contenu lipidique dans leurs muscles squelettiques que les patients diabète de type 2 résistants à l’insuline. Ainsi, il semble qu’un taux élevé de renouvellement de l’ATP chez les athlètes prévienne la résistance à l’insuline des muscles squelettiques, mais une diminution de la demande d’ATP chez les personnes obèses typiquement sédentaires avec et sans diabète de type 2 induit une résistance à l’insuline. Il est raisonnable de supposer que la résistance à l’insuline chez les personnes obèses sans diabète de type 2 peut être souhaitable dans le muscle squelettique qui a une abondance de nutriments stockés et un faible taux de renouvellement de l’ATP, car les demandes d’ATP du tissu sont satisfaites et l’hypertrophie résulterait de toute absorption supplémentaire de nutriments. Cependant, il est correct d’affirmer que la résistance à l’insuline des tissus périphériques est pathologique dans le diabète de type 2 car elle contribue au phénotype de la maladie.

La résistance à l’insuline dans les tissus périphériques et hépatiques est présente chez les patients diabète de type 2 obèses et non obèses, mais pas dans la même mesure. Des études ont montré que l’IMC est corrélé au degré de résistance à l’insuline chez les patients coréens, même dans la fourchette non obèse. Il a été démontré que la perte de poids diminue la résistance à l’insuline chez les patients obèses atteints de diabète de type 2 et chez les personnes obèses sans diabète de type 2, ce qui suggère que la résistance à l’insuline est liée à un stockage accru des nutriments. Fait intéressant, la résistance à l’insuline est également observée chez une proportion d’individus sans diabète de type 2 dans la fourchette de poids normale (IMC> 18,5-25) et il est raisonnable de supposer qu’il s’agit d’une pathologie car, en théorie, les tissus périphériques ne sont pas à risque d’hypertrophie due à l’action de l’insuline et nécessitent un apport continu de nutriments pour maintenir l’apport d’ATP afin de répondre à leurs besoins métaboliques, car ces personnes ne sont pas en surpoids et n’ont pas une abondance de nutriments stockés dans leurs tissus.

- Publicité -

Une étude a démontré que la normalisation à la fois de la fonction des cellules bêta et de la sensibilité hépatique à l’insuline chez les patients atteints de diabète de type 2 a été obtenue par 8 semaines de restriction énergétique alimentaire seule (600 kcal par jour), accompagnée d’une diminution des réserves pancréatiques et hépatiques de triacylglycérols. Après l’arrêt du régime hypocalorique et le retour à une alimentation normale pendant 12 semaines, 7 participants sur 10 sont restés en rémission. Étant donné que l’accumulation de lipides dans et autour du pancréas est associée à la pathologie des cellules β et confère un risque de diabète de type 2, l’observation selon laquelle la rémission du diabète de type 2 s’accompagnait d’une diminution de la teneur en graisse pancréatique suggère que l’augmentation du stockage de la graisse pancréatique est un élément important de l’étiologie et la pathogénèse du diabète de type. Chez les individus en bonne santé, la sensibilité à l’insuline varie naturellement, ce qui est considéré comme bénéfique pour favoriser l’homéostasie métabolique. Le consensus général dans la littérature est que la résistance chronique à l’insuline, induite par l’obésité, est considérée comme globalement pathologique dans le syndrome métabolique, qui est un syndrome caractérisé par une gamme de troubles qui prédisposent collectivement au risque de diabète de type 2 et de pathologie cardiovasculaire.

Actuellement, la raison pour laquelle les individus de poids normal développent le diabète de type 2 est largement insaisissable, mais la pathogenèse semble être similaire à celle des patients diabétiques, bien qu’il existe des différences frappantes selon une étude menée en 2003. Il a été démontré que la masse des cellules β des îlots était diminuée dans le diabète de type 2 des patients maigres d’environ 41 % par rapport aux témoins maigres sans diabète de type 2, en raison d’une diminution du nombre de ces cellules. Les dépots amyloïdes des îlots étaient présents chez 88 % des patients diabètiques de type 2 maigres, mais seulement 13 % des témoins sains maigres. La formation de nouveaux îlots et la réplication des cellules β étaient similaires entre les patients maigres atteints de diabète de type 2 et les individus maigres sans diabète de type 2, mais la fréquence de l’apoptose des cellules bêta était multipliée par 10 chez les patients maigres atteints de diabète de type 2. Par conséquent, le diabète de type 2 maigre se caractérise également par un taux accru d’apoptose des cellules β avec un taux de réplication normal mais trop lent de ces cellules pour restaurer leur nombre à des niveaux normaux. On ne sait pas si des dépôts amyloïdes dans les îlots sont produits en raison de l’hyperglycémie chronique associée à cette maladie. Il n’est pas clair non plus si ces dépôts affectent le pronostic du diabète de type 2.

Ce qui est devenu clair, c’est que les dépôts amyloïdes des îlots sont très susceptibles d’être directement impliqués dans la pathogenèse du diabète de type 2, bien qu’il n’ait pas été bien établi de manière mécaniste. Le polypeptide amyloïde des îlots (IAPP) (plus communément appelé amyline) est co-sécrété avec l’insuline des cellulesβ des îlots de Langerhans chez les individus en bonne santé pendant l’état postprandial et agit comme un agent anti-hyperglycémique en diminuant la motilité gastrique, en favorisant la satiété et en inhibant la sécrétion de glucagon. Le pramlintide, un analogue de l’amyline, est utilisé pour le traitement du diabète de type 1 et du diabète de type 2 en complément de l’insulinothérapie aux États-Unis si les patients n’obtiennent pas un contrôle glycémique adéquat malgré une insulinothérapie optimale. Pratiquement tous les patients atteints de diabète de type 2 ont des plaques contenant de l’IAPP dans leurs îlots. Le consensus actuel dans la littérature est que les plaques extracellulaires d’IAPP ne sont pas responsables de la pathologie des cellules β, mais plutôt les oligomères intracellulaires de cette protéine observés chez les patients atteints de diabète de type 2 (mais pas chez les individus sans diabète de type 2) produisent les effets cytotoxiques. Il a été élucidé que les cellules β sont généralement protégées des oligomères IAPP par des processus d’autophagie, il semble donc que ces processus soient défectueux dans le prédiabète et le diabète de type 2, ce qui est probablement essentiel pour la pathogenèse du diabète de type 2. On pense que le diabète de type 1 et le diabète de type 2 se manifestent en raison de l’apoptose des cellules β et que les voies apoptotiques activées partagent des similitudes, mais l’étiologie de l’apoptose est différente entre les deux maladies.

Bien que l’obésité soit un facteur de risque majeur pour le diabète de type 2, paradoxalement, les patients en surpoids et obèses auraient un taux de mortalité inférieur à celui des patients de poids normal en raison d’une pathologie cardiovasculaire associée au diabète de type 2 et ce phénomène a été appelé «le paradoxe de l’obésité». De plus, il a été rapporté que la perte de poids augmentait la mortalité et la morbidité chez les patients atteints de diabète de type 2 et de comorbidité cardiovasculaire. Aussi, une étude a révélé que le risque d’amputation chez les hommes diabétiques non âgés diminuait avec l’augmentation du poids corporel. L’insulino-résistance périphérique et hépatique est présente chez les patients diabète de type 2 obèses et non obèses, mais pas dans la même mesure chez les sujets non obèses. Des études ont montré que l’IMC est corrélé au degré de résistance à l’insuline chez les patients coréens, même dans la fourchette non obèse. Fait intéressant, une étude indienne a révélé que les taux de glucose plasmatique à jeun et postprandiaux étaient plus élevés chez les patients atteints de diabète de Type 2 avec un IMC <18,5.

L’étiologie des patients diabète de type 2 avec un IMC inférieur à 25 ans serait largement attribuée au dysfonctionnement des cellules β, qui serait supérieur à celui observé chez les patients obèses. Une étude menée à Chicago a révélé que le tabagisme et l’alcoolisme confèrent un risque accru de diabète de type 2 non obèse par rapport au diabète de type 2 obèse et l’alcoolisme chronique induit un dysfonctionnement des cellules β des îlots et l’apoptose. De manière frappante, il a été démontré que le diabète de type 2 se manifeste chez les personnes non en surpoids en l’absence de résistance à l’insuline, bien que cela soit considéré comme rare. Cela implique qu’un dysfonctionnement pancréatique exocrine peut induire un diabète de type 2 indépendant à la fois de la résistance à l’insuline et d’un IMC>25. La question de savoir si la perte de poids chez les patients diabètique de type 2 avec un IMC inférieur à 25 améliore ou non le pronostic n’a pas été déterminée. Il a été bien établi que les asiatiques courent un risque accru de diabète de type 2 sans surpoids.

Le diabète de type 2 n’est pas seulement attribué à un dysfonctionnement des cellules β, mais également à un dysfonctionnement des cellules α (alpha). Des concentrations plasmatiques pathologiquement élevées de glucagon sont observées dans le diabète de type 1, le diabète de type 2 avancé et l’acidocétose diabétique. Il est bien établi que les populations de cellules α des îlots de Langerhans augmentent dans le diabète de type 1, alors que dans le diabète de type 2, les patients peuvent avoir un nombre de cellules α augmenté ou inchangé. Paradoxalement, les patients atteints de diabète de type 2 ont des niveaux accrus de glucagon pendant la période postprandiale, entraînant une augmentation de l’hyperglycémie postprandiale associée à une altération de la sécrétion d’insuline. Par conséquent, il est correct d’affirmer que le comportement des cellules alpha des îlots diabétiques est différent pour les individus en bonne santé, car une abondance de nutriments pendant la période postprandiale empêche la sécrétion de glucagon chez les individus en bonne santé en augmentant les niveaux d’ATP.

Par conséquent, dans le diabète de type 2, les cellules α des îlots doivent avoir des voies biochimiques altérées induisant des mécanismes altérés de sécrétion de glucagon. La sécrétion dysfonctionnelle de glucagon dans le diabète de type 2 pourrait être due à la diminution des niveaux d’insuline, car l’insuline supprime la fonction des cellules α. Cependant, les cellules α des îlots devraient voir leur fonction exocytotique supprimée pendant l’état postprandial, car les niveaux d’ATP intracellulaire devraient en conséquence être élevés. Cependant, des études ont démontré que le blocage de la signalisation de l’insuline dans les cellules alpha des îlots chez la souris entraîne une suppression défectueuse de l’état postprandial sur la sécrétion de glucagon, soulignant le rôle central de l’insuline dans la régulation de la cellule α.

Fait intéressant cependant, la sécrétion dérégulée de glucagon n’est pas significative chez les adolescents atteints de diabète de type 2. Il existe certaines preuves que le foie est plus sensible au glucagon chez les patients atteints de diabète de type 2, ce qui aggrave encore l’hyperglycémie, bien qu’il y ait eu des résultats contradictoires avec cette observation. Le diabète de type 1 et le diabète de type 2 induisent des changements majeurs dans la structure des îlots pancréatiques animaux et humains. Les changements dans les îlots des patients atteints de diabète de type 2 ont été postulés pour induire une signalisation altérée dans les îlots, ce qui contribue au phénotype de cette maladie. L’augmentation de la masse des cellules alpha entraîne probablement une augmentation des contacts des cellules alpha-alpha au détriment des contacts des cellules bêta-bêta, ce qui peut altérer la signalisation intra-îlot. Les dépôts amyloïdes dans les îlots ont également été postulés pour modifier la signalisation intra-îlots. Les cellules alpha des îlots se trouvent généralement à la périphérie des îlots, mais dans le diabète, de nombreuses cellules alpha se trouvent également au centre; dans les modèles de rongeurs, cela peut être inversé en rétablissant la normoglycémie. La proportion de contacts de cellules delta-delta et delta-alpha augmente également, probablement en raison de la destruction des cellules bêta dans le diabète de type 2.

Dans les modèles de rongeurs de diabète de type 2, il a été rapporté que les cellules delta migraient de la périphérie des îlots vers le centre. La manière dont la morphologie, la migration et le nombre de cellules gamma et epsilon des îlots sont modifiées dans le diabète de type 2 n’est pas bien étudiée. Bien qu’il y ait eu des rapports suggérant que le nombre de cellules delta est augmenté dans le diabète, d’autres études ont suggéré que le nombre de ces cellules était inchangé dans les îlots des patients. Fait intéressant, une étude récente a révélé que le nombre et le volume des cellules delta étaient diminués d’environ 41 % chez les babouins présentant une glycémie à jeun altérée, et cela était dû à l’apoptose. Des preuves émergent qu’un sous-ensemble de cellules bêta des îlots peut subir une conversion en d’autres types de cellules d’îlots endocriniens dans le diabète de type 2, ce qui peut expliquer l’augmentation de la population de cellules alpha observée chez certains patients atteints de diabète de type 2 et leurs rapports insuline/glucagon déformés. La figure 2 compare l’architecture des îlots pancréatiques entre les individus sains et les diabétiques de type 2.

https://www.dovepress.com/cr_data/article_fulltext/s319000/319895/img/DMSO_A_319895_O_F0004g.jpgFigure 2. La différence entre l’architecture des îlots pancréatiques chez les individus sains et les individus atteints de diabète de Type 2. Chez les individus en bonne santé, les cellules bêta sont situées au centre et à la périphérie et constituent le type de cellule le plus abondant (~ 70 %). Les cellules non bêta se trouvent à la périphérie des îlots et constituent environ 30 % de la population cellulaire (20 % de cellules alpha et 10 % d’autres types de cellules). L’architecture des îlots est altérée dans le diabète de Type 2 avec une population fortement réduite de cellules bêta, plus de cellules alpha, plus de cellules delta, une migration des cellules alpha et delta vers le centre, des dépôts de plaque amyloïde extracellulaire, des oligomères IAPP intracellulaires dans les cellules bêta , et des cellules alpha agrandies. L’architecture altérée dans le diabète de Type 2 produit une signalisation paracrine intra-îlot différente qui altère l’homéostasie métabolique. Cette figure et les informations contenues dans sa légende sont basées sur des données adaptées de Brereton et al.

L’effet incrétine est fortement diminué dans le diabète de Type 2 où le GLP-1 et le GIP représentent <20% de la libération d’insuline après ingestion de glucose chez les patients. Le consensus actuel dans la littérature est que les niveaux de circulation du GLP-1 et du GIP sont comparables entre les patients atteints de diabète de Type 2 et les témoins non diabétiques en réponse aux défis nutritionnels. Par conséquent, la diminution de l’effet incrétine est due à des cellules bêta dysfonctionnelles. Les perfusions de GLP-1 peuvent normaliser la glycémie et les analogues du GLP-1 sont utilisés pour traiter le diabète de Type 2. Cependant, l’action du GIP est perdue dans le diabète de Type 2 et même les perfusions de GIP qui entraînent des concentrations supraphysiologiques ne parviennent pas à provoquer une réponse significative de sécrétion d’insuline chez les patients atteints de diabète de Type 2. Des études ont démontré qu’un traitement par administration intensive d’insuline entraîne une amélioration de la sécrétion d’insuline par les cellules bêta des îlots après une perfusion de GIP. Il a été établi que l’hyperglycémie induit une régulation à la baisse de l’expression de GIPR dans les cellules bêta, il est donc plausible que dans cette étude, l’expression de GIPR ait pu être régulée à la hausse dans ces cellules en raison de la réduction des taux de glucose plasmatique. Par conséquent, bien qu’il soit clair que l’action du GIP est perdue dans le diabète de Type 2, il pourrait encore avoir un potentiel thérapeutique futur pour le traitement du diabète de Type 2. L’action du GIP dans le prédiabète n’a pas été établie à ce jour, il n’est donc pas clair actuellement si l’action altérée du GIP est impliquée dans la pathogenèse du diabète de Type 2 ou se manifeste après le diagnostic.

De plus, l’activité neuronale pancréatique est également altérée dans le diabète de type 2. Le pancréas est richement innervé par le système nerveux sympathique et parasympathique. La phase céphalique de la sécrétion d’insuline est perdue dans le diabète de type 2 et la sécrétion de glucagon n’est pas supprimée pendant l’état postprandial. Cela implique que si le système nerveux supprime la sécrétion de glucagon d’une manière indépendante de l’insuline en postprandial chez les individus en bonne santé, cela est absent dans le diabète de type 2. L’activité parasympathique joue également un rôle dans la stimulation de la prolifération des cellules bêta chez les animaux adultes, qui est au moins partiellement régulée par la liaison de l’acétylcholine aux récepteurs muscariniques sur les cellules bêta. L’activité neuronale a également été postulée pour moduler le nombre de cellules alpha. Cela démontre que le système nerveux est nécessaire à la fois à la fonction des îlots et à la prolifération des cellules des îlots, le cas échéant. Les systèmes nerveux parasympathique et sympathique sont connus pour influencer le développement postnatal et la plasticité du pancréas endocrinien chez les animaux adultes.

La régulation dysfonctionnelle de l’îlot pancréatique par le système nerveux contribue au phénotype clinique du diabète de type 2, mais que cela se produise ou non avant ou après le diagnostic de diabète de type 2 reste insaisissable, bien qu’il soit raisonnable de supposer que c’est le cas, influençant l’architecture altérée des îlots observée dans le diabète de type 2 . Il a été confirmé que les cellules sensibles au glucose dans le système nerveux central (SNC) sont excitées soit par une augmentation (neurones excités par le glucose) soit par une diminution (neurones inhibés par le glucose) des taux plasmatiques de glucose, et il a été postulé que ces neurones régulent la branches sympathiques et parasympathiques du système nerveux autonome, qui sont connues pour influencer la sécrétion d’insuline et de glucagon. Il est probable que la pathologie de ces neurones centraux contribue au phénotype diabète de type 2 et puisse partiellement, voire exclusivement, induire la pathogenèse du diabète de type 2 par des mécanismes actuellement inconnus.

Une étude a clairement démontré l’importance de la capacité du système nerveux à réguler le nombre et la fonction des cellules bêta des îlots : les souris knock-out neuronales GLUT2 présentaient une altération de la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose (GSIS), une hyperglucagonémie et une diminution de la prolifération et de la masse des cellules bêta par rapport aux témoins. Il est important de noter que le traitement des souris témoins avec la chlorisondamine, un bloqueur ganglionnaire, a réduit le taux de prolifération des cellules bêta de 50 %, mais chez les souris neuronales knock-out GLUT2, la chlorisondamine n’a pas réduit davantage le taux de prolifération. Cette étude montre clairement que l’activité des cellules neuronales de détection du glucose et des cellules alpha et bêta des îlots fonctionnent de manière synergique pour promouvoir des taux plasmatiques appropriés d’insuline et de glucagon – cette synergie est connue pour être dysfonctionnelle dans le diabète de Type 2. La figure 3 résume la régulation neuronale différentielle du pancréas entre les individus sains et les diabétiques de type 2.

https://www.dovepress.com/cr_data/article_fulltext/s319000/319895/img/DMSO_A_319895_O_F0005g.jpgFigure 3. Comparaison de la régulation neuronale différentielle des îlots pancréatiques chez des individus sains et diabétiques de type 2. Les patients atteints de diabète de Type 2 ne présentent pas la phase céphalique de la sécrétion d’insuline et, d’après les résultats d’études, il est possible qu’une régulation neuronale dysfonctionnelle des îlots pancréatiques contribue à l’altération du GSIS, à l’hyperglucagonémie et à la diminution de la prolifération et de la masse des cellules bêta observées dans cette maladie. Cette figure et les informations contenues dans sa légende sont accompagnées de données adaptées de ces études.

L’idée que les conditions de glucolipotoxicité dans la circulation (associées à l’obésité) induisent un dysfonctionnement des cellules bêta des îlots a été un domaine de recherche attrayant. Un certain nombre d’études in vitro, utilisant des cellules sécrétant de l’insuline et des îlots isolés, ont montré que l’exposition des cellules bêta des îlots à des conditions de glucolipotoxicité entraîne une altération du GSIS, une altération de l’expression de l’insuline et la mort cellulaire par apoptose. Il est important de noter que plusieurs de ces études ont démontré que les acides gras n’induisent pas de dysfonctionnement des cellules bêta en l’absence de glucose élevé, soulignant que les acides gras et le glucose ne sont pas cytotoxiques de manière indépendante. L’application de ces expériences à des situations in vivo est discutable car il a été démontré que les sujets obèses non diabétiques présentent une augmentation de la sécrétion d’insuline et une augmentation du nombre et de la masse des cellules bêta, et les dépôts amyloïdes des îlots sont rares chez ces individus, comme mentionné ci-dessus. passer en revue.

Ainsi, il est raisonnable de supposer que les régimes de glucolipotoxicité n’induisent pas de pathologie des cellules bêta avant la phase de prédiabète et le diagnostic de pré-diabète de Type 2. Cependant, des études in vivo sur des rats sains ont démontré des résultats similaires à ceux in vitro lors de l’étude des effets de la glucolipotoxicité sur la sécrétion d’insuline. Étant donné que la perte de poids et une alimentation contrôlée améliorent le contrôle glycémique chez les patients diabète de Type 2 en surpoids, il semble probable que les régimes glucolipotoxiques aggravent le phénotype de la maladie après le diagnostic. Cependant, l’attribution de la pathogenèse du diabète de Type 2 aux régimes glucolipotoxiques n’explique pas comment les individus ayant un IMC inférieur à 25 ans développent cette maladie. Pour compliquer davantage le problème, les données obtenues chez l’homme dans les études de perfusion de lipides ont produit des résultats contradictoires quant à savoir si les conditions de glucolipotoxicité altèrent ou stimulent la sécrétion d’insuline.

Des études menées par Affourtit et ses collègues ont tenté d’expliquer de manière mécanique comment les conditions de glucolipotoxicité pourraient altérer le GSIS. Fait intéressant, ils ont découvert que le GSIS altéré observé lors d’études in vitro impliquant l’exposition de la lignée de cellules bêta pancréatiques INS-1E à des conditions de glucolipotoxicité (palmitate + glucose élevé) ne dépendait pas du dysfonctionnement mitochondrial. D’après les observations de cette étude, il semble que quel que soit le rôle que la glucolipotoxicité peut avoir dans l’altération du GSIS dans le diabète de Type 2, il est déconnecté du dysfonctionnement mitochondrial, ce qui est surprenant compte tenu du rôle des mitochondries dans la génération d’ATP et d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) nécessaires aux deux phases de sécrétion d’insuline. Le concept de «repos des cellules bêta» pour traiter le diabète de type 2 a émergé compte tenu des observations d’études in vitro et in vivo.

Isoler les îlots des rongeurs diabétiques et les exposer à des conditions euglycémiques pendant 8 à 12 h a entraîné le retour à la fois de la capacité normale de sécrétion d’insuline et de la fonction des cellules bêta. De plus, la chirurgie bariatrique (qui entraîne une réduction de l’apport alimentaire après la chirurgie) et les régimes hypocaloriques peuvent induire une rémission du diabète de type 2, ce qui peut être considéré comme une preuve in vivo que la réduction de la demande sur la cellule bêta (c’est-à-dire le «repos des cellules bêta») ) améliore la capacité endogène de sécrétion d’insuline. L’administration de diazoxide (qui inhibe la sécrétion d’insuline endogène et induit donc un degré de «repos des cellules bêta» transitoire) à des patients atteints de diabète de type 2 a entraîné une augmentation de 280 et 500 % des niveaux d’insuline par rapport à la valeur initiale après des tests de stimulation dans le diabète de type 2 à faible et à haute réserve de cellules bêta groupes, respectivement. Cette étude fournit des preuves in vivo que le «repos des cellules bêta» peut au moins temporairement permettre la récupération de la capacité de sécrétion d’insuline, et des études in vitro examinant l’effet du diazoxide sur les îlots humains diabétiques ont produit des résultats similaires.

Une autre étude in vivo a révélé des effets comparables sur l’amélioration de la fonction des cellules bêta après une perfusion sous-cutanée continue d’insuline à court terme chez des patients atteints de diabète de Type 2 qui n’étaient pas contrôlés par les thérapies orales conventionnelles. Cela a abouti à une quasi-euglycémie chez les participants et le contrôle glycémique a été amélioré après l’arrêt de la perfusion d’insuline. Des tests de la fonction des cellules bêta des îlots menés 2 jours après l’arrêt de la perfusion d’insuline ont révélé que la réponse maximale à l’insuline était considérablement améliorée. Il a été rapporté que la réduction de la demande sur les cellules bêta des îlots en améliorant la sensibilité à l’insuline par la perte de poids et/ou des moyens pharmacologiques améliore le pronostic du diabète de type 2 et retarde/empêche les individus prédiabétiques de progresser vers le diabète de type 2, ce qui suggère que l’induction du «repos des cellules bêta» à même un degré atténue la pathologie associée à cette maladie. Malgré les preuves générées par des études in vitro et in vivo soutenant que la glucolipotoxicité altère la fonction des cellules bêta, ces résultats ne s’appliquent probablement pas aux personnes diabétiques non obèses/en surpoids.

UCP2 est une protéine présente dans la membrane interne des mitochondries des cellules bêta, qui a été postulée pour amortir le GSIS en dissipant la force motrice des protons mitochondriaux sous forme de chaleur (en raison de son analogie avec UCP1), réduisant ainsi l’efficacité de la production d’ATP. On pense qu’environ 20% de la fuite de protons dans les cellules bêta se produit en raison de la présence d’UCP2. La détection de cette protéine dans les cellules bêta des îlots est déconcertante car des niveaux suffisants d’ATP sont vitaux pour le bon fonctionnement de ces cellules, et des études ont montré que la surexpression d’UCP2 dans les cellules bêta isolées altère le GSIS. Il a été démontré qu’une force motrice élevée des protons (PMF) entraîne la production de ROS, et comme l’activité UCP2 peut réduire le PMF en augmentant la fuite de protons, elle peut alors réduire les ROS intracellulaires, ainsi qu’une production accrue de ROS. dépendre au moins en partie d’une augmentation de la PMF mitochondriale dans les cellules bêta des îlots. Comme les ROS sont largement considérées comme des molécules cytotoxiques, il a été supposé que le fait qu’UCP2 atténue la production de ROS pourrait signifier que cette protéine a un rôle protecteur dans la cellule.

Cette notion avait conduit à un débat quant à savoir si la présence d’UCP2 dans ces cellules était pathologique compte tenu de sa capacité à diminuer la production d’ATP ou bénéfique compte tenu de sa capacité à réguler les niveaux de ROS. Cependant, il a été démontré que l’UCP2 ne semble pas réguler le GSIS, car le palmitate + glucose élevé altère le GSIS dans la même mesure dans les cellules INS-1E avec et sans UCP2 (UCP2 a été renversé via l’ARNi). Il a été démontré que l’inactivation d’UCP2 n’augmente que de manière minime et non significative l’efficacité de couplage (<10%) lorsque les cellules INS-1E sont exposées à 28 mM de glucose et de palmitate. Curieusement, il a été constaté que le palmitate avec 28 mM de glucose atténuait davantage l’efficacité du couplage dans les cellules appauvries en UCP2 que dans les cellules positives pour UCP2. Sur la base de ces résultats, il semble que UCP2 n’est impliqué ni dans le GSIS ni dans la régulation de l’efficacité de la transduction d’énergie mitochondriale dans les cellules INS-1E in vitro.

Il a été postulé que UCP2 n’est peut-être pas une protéine de découplage malgré son analogie avec UCP1, mais il fonctionne probablement comme un exportateur de squelette carboné à partir de la matrice mitochondriale, et il existe des preuves expérimentales de cela. Pour compliquer davantage le rôle de l’UCP2 dans le GSIS, des études in vivo ont montré que les souris knock-out UCP2 globales présentent soit une tolérance au glucose et un GSIS améliorés, soit une tolérance au glucose inchangée et un GSIS altéré en fonction de leur patrimoine génétique. L’ablation spécifique des cellules bêta de l’UCP2 produit des souris intolérantes au glucose qui ont des gradients de protons accrus à travers leurs membranes mitochondriales internes (suggérant que cette protéine n’est qu’un médiateur de la fuite prématurée de protons), mais curieusement, les niveaux d’ATP et les taux de respiration ne sont pas modifiés. Il a été suggéré que l’amélioration du GSIS dans les cellules bêta de ces souris était due à l’augmentation des niveaux de ROS associée à l’inactivation d’UCP2.

On pense que la glutathionylation et la déglutathionylation désactivent et activent respectivement la fuite de protons. Il est prouvé que cette modification post-traductionnelle est régulée par les niveaux de ROS intracellulaires (une augmentation des ROS provoque une déglutathionylation et une diminution des ROS fait le contraire); par conséquent, il est maintenant relativement bien établi sur le plan mécanique comment les niveaux de ROS peuvent se réguler dans ces cellules. Actuellement, le rôle d’UCP2 chez les individus sains et les patients atteints de diabète de type 2 n’est pas clair, mais si cette protéine se comporte de manière pathologique dans le diabète de type 2 en induisant une diminution de la production d’ATP, cela pourrait alors expliquer la sécrétion dysfonctionnelle d’insuline observée. La figure 4 propose comment l’activité et la quantité d’UCP2 changent dans le diabète de type 2.

https://www.dovepress.com/cr_data/article_fulltext/s319000/319895/img/DMSO_A_319895_O_F0006g.jpgFigure 6. Spéculation sur la manière dont l’activité et la quantité d’UCP2 sont modifiées dans le diabète de Type 2. Chez les individus en bonne santé : les niveaux d’UCP2 sont basaux, l’UCP2 est glutathionylé, les niveaux de ROS sont suffisamment bas pour ne pas endommager les cellules, mais les niveaux sont suffisants pour que ces molécules puissent amplifier la sécrétion d’insuline, et il existe une fuite de protons (~ 55 % des îlots le métabolisme des cellules bêta est gaspillé en raison d’une fuite de protons qui n’est pas causée par UCP2) mais est minime, de sorte qu’une quantité suffisante de protons peut descendre le gradient via l’ATP synthase pour générer des niveaux d’ATP suffisants. Dans le diabète de type 2, UCP2 est déglutathionylé (en raison de l’augmentation des niveaux de ROS) et régulé positivement, ce qui permet une fuite de protons beaucoup plus importante. Par conséquent, la majorité des protons fuient prématurément à travers la membrane mitochondriale interne et ne traversent pas l’ATP synthase, bien qu’il y ait probablement une période avant la déglutathionylation de l’UCP2 où la production d’ATP se produit, il est peu probable que suffisamment d’ATP soit généré pendant cette période pour favoriser sécrétion adéquate d’insuline. Par conséquent, la production globale d’ATP est altérée dans la cellule, ce qui entraîne une sécrétion d’insuline inadéquate observée dans le diabète de type 2 pendant la période postprandiale et le jeûne. Les niveaux de ROS sont probablement trop élevés (entraînant des dommages cytotoxiques) pendant la période postprandiale en raison d’une suralimentation sévère en nutriments des cellules bêta des îlots, en raison de l’hyperglycémie et de l’hyperlipidémie accrues dans le diabète de Type 2 pendant cette période. Les niveaux excessifs de ROS entraînent une déglutathionylation de l’UCP2 et un PMF dissipé par la suite, ce qui signifie que la formation de ROS pendant le jeûne est altérée et que la sécrétion d’insuline n’est pas amplifiée par les ROS pour atténuer l’hyperglycémie et l’hyperlipidémie chroniques chez les sujets diabète de type 2 à jeun. Bien que l’UCP2 puisse devenir glutathionylé lorsque les niveaux de ROS diminuent pendant le jeûne, cela s’inverse probablement lors de l’alimentation ultérieure, car les niveaux de ROS redeviennent indésirables, ce qui redémarre ce cycle. Cette figure et les informations contenues dans sa légende sont accompagnées de données adaptées de ces études.

Implication des tissus extrapancréatiques dans le diabète de Type 2 : étiologie/pathogenèse et complications post-diagnostic

Alors qu’il est fermement établi que la fonction pancréatique pathologique et la résistance à l’insuline des tissus périphériques sont au cœur de l’étiologie/pathogenèse du diabète de type 2, il existe de plus en plus de preuves que d’autres pathologies extrapancréatiques peuvent y contribuer.

Il est fermement établi que la résistance chronique à l’insuline dans le muscle squelettique des personnes atteintes de diabète de type 2 contribue au phénotype diabétique et entraîne une mauvaise tolérance à l’exercice. Cependant, le métabolisme altéré du muscle squelettique chez les patients entraîne une capacité réduite à oxyder les graisses et à favoriser le stockage des graisses, ce qui aggrave encore le phénotype de la maladie. Ce comportement du muscle squelettique est plus prononcé dans le diabète de type 2 car les patients diabétiques ont une capacité réduite à oxyder les graisses que les témoins obèses appariés pendant l’exercice. Une mauvaise utilisation de l’énergie entraîne une diminution de la tolérance à l’exercice et une augmentation du stockage des graisses, ce qui favorise davantage la résistance à l’insuline.

Une atrophie musculaire légère est fréquente chez les patients atteints de diabète de type 2 d’âge moyen et devient plus importante avec l’âge et la neuropathie diabétique. Bien que l’on pense que l’inflammation et la résistance chronique à l’insuline favorisent l’atrophie musculaire chez les patients atteints de diabète de type 2, il est raisonnable de supposer que l’utilisation altérée de l’énergie favorise la dégradation des protéines intracellulaires pour produire des niveaux d’ATP suffisants, ce qui contribuerait à l’atrophie musculaire observée. Des preuves émergent également que le muscle diabétique de type 2 peut avoir des effets néfastes sur la fonction des cellules β via la sécrétion de myokines dans la circulation : les profils de myokines diffèrent entre les patients atteints de diabète de type 2 et les témoins. La sécrétion de TNFα des sujets diabète de type 2 est élevée que celle des témoins sains, et une étude in vitro a montré que cette myokine altère la fonction des cellules bêta β.

De plus, l’inflexibilité métabolique est également caractéristique des patients atteints de diabète de type 2, la capacité des patients à passer de l’oxydation des lipides à l’oxydation des glucides lors de la stimulation par l’insuline étant altérée, ce qui contribue également à une diminution de la tolérance à l’exercice. Il a été démontré que les individus obèses normoglycémiques avaient une meilleure flexibilité métabolique que les patients diabète de type 2 de même poids. Cependant, des études ont montré que la rigidité métabolique du glucose est en grande partie due à un transport défectueux du glucose, ce qui suggère que le muscle squelettique est incapable de promouvoir une sécrétion suffisante d’insuline par les cellules β des îlots de Langerhans des diabétiques de type 2 via des mécanismes de signalisation, dans lesquels il tente probablement d’atteindre compte tenu de son besoin d’absorption accrue de glucose. De plus, étant donné que la rigidité métabolique peut être améliorée par la perte de poids et l’exercice, cela renforce encore l’idée qu’une mauvaise absorption du glucose explique en grande partie ce phénomène, car ces activités entraînent une amélioration de la sensibilité à l’insuline. Le phénomène d’inflexibilité métabolique a également été observé chez les personnes atteintes de prédiabète, ce qui implique que cela peut jouer un rôle dans l’étiologie/la pathogenèse du prédiabète et du diabète de type 2.

Une diminution du nombre de mitochondries a été observée dans les cellules musculaires des patients atteints de diabète de type 2, ce qui a créé la notion qu’une diminution de la population de mitochondries induit une résistance à l’insuline. Cependant, des études sur des rongeurs ont montré qu’une augmentation de la biogenèse mitochondriale se produit de manière concomitante avec le développement de la résistance musculaire à l’insuline, ce qui implique que cette notion est incorrecte. Cette augmentation des mitochondries est supposée être un événement précoce et transitoire qui est perdu à mesure que la résistance à l’insuline progresse. De plus, la diminution de la population mitochondriale ou la perturbation de la fonction mitochondriale augmente l’absorption de glucose basale et stimulée par l’insuline dans le muscle squelettique des rongeurs.

La diminution de la sécrétion d’insuline est connue pour entraîner une augmentation de la production hépatique de glucose, ce qui contribue à l’hyperglycémie, mais les foies diabétiques de type 2 présentent également une résistance hépatique à l’insuline, ce qui augmente encore la production de glucose pendant la période de jeûne et postprandiale, donnant au foie un rôle direct dans la contribution à le phénotype de la maladie. Fait intéressant, la suppression induite par l’insuline de la gluconéogenèse et de la glycogénolyse s’est également avérée altérée chez les personnes atteintes de prédiabète, ce qui suggère que la fonction hépatique altérée est un élément important au cours des stades initiaux de la pathologie diabète de Type 2.

Le diabète favorise le stockage des graisses dans le foie en raison des niveaux élevés d’acides gras en circulation et environ 70 % des patients atteints de diabète de Type 2 développent une stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). Des taux élevés de lipides plasmatiques dans le diabète de type 2 entraînent une augmentation de l’apport d’acides gras au foie, ce qui est largement causé par une réduction de la suppression de la lipolyse dans le tissu adipeux en raison d’une diminution de l’action/sécrétion d’insuline dans le diabète. La NAFLD est un facteur de risque établi pour les maladies cardiovasculaires et augmente ainsi le risque de complications cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète de type 2. Le diabète de type 2 augmente également le risque de NAFLD évoluant vers une stéatohépatite non alcoolique et une cirrhose du foie subséquente. L’augmentation du stockage des graisses dans le foie des patients atteints de diabète de type 2 favorise en outre la résistance à l’insuline hépatique et induit une oxydation hépatique des acides gras altérée, ce qui, à son tour, augmente encore le stockage des graisses hépatiques et l’exacerbation de la résistance à l’insuline, ce qui aggrave l’hyperglycémie.

Les cytokines pro-inflammatoires, produites par le tissu adipeux à la suite de l’obésité, sont connues pour être cytotoxiques pour les cellules β, et elles contribuent probablement à la pathogenèse du diabète de type 2 et au dysfonctionnement des îlots post-diagnostic. Il existe également des preuves que ces cytokines jouent un rôle dans l’induction de la résistance à l’insuline. Ainsi, le tissu adipeux contribue également probablement à l’étiologie/la pathogenèse du diabète de type 2, mais dans quelle mesure reste actuellement inconnue. Les niveaux réduits d’insuline entraînent également une augmentation de la lipolyse et une diminution du stockage des graisses dans les adipocytes, entraînant une hyperlipidémie et une augmentation du dépôt de graisse dans d’autres tissus, tels que les muscles squelettiques et le foie. Il existe également des preuves que les profils altérés du microbiote intestinal observés chez les patients atteints de diabète de type 2 et les sujets en surpoids favorisent également l’inflammation systémique et la production de cytokines pro-inflammatoires, ce qui favoriserait la pathogenèse de la maladie et contribuerait au phénotype de la maladie après le diagnostic.

Les patients atteints de diabète de type 2 présentent des altérations du comportement osseux, ce qui augmenterait le risque de fracture et favoriserait la fragilité osseuse: les personnes âgées atteintes de diabète de type 2 ont jusqu’à 80 % d’augmentation du risque de fracture des extrémités. Des niveaux diminués de l’hormone parathyroïdienne ont été observés dans le diabète de type 2, indiquant une diminution du renouvellement osseux, et des niveaux accrus de sclérostine chez les patients indiquent également une formation osseuse inhibée. La diminution des taux de facteur de croissance analogue à l’insuline (IGF)-1 dans le diabète de type 2 entraîne également probablement une diminution de la formation osseuse dans le diabète de type 2.

Des preuves émergent maintenant que le diabète de type 2 induit un vieillissement prématuré du SNC, car certaines études (mais pas toutes) ont montré que les patients présentent des performances cognitives altérées et des défauts électrophysiologiques dans l’hippocampe, ainsi que des anomalies morphologiques cérébrales pathologiques – qui rappellent toutes les changements observés au cours du vieillissement normal. Fait intéressant, le GLP-1R est régulé à la baisse dans l’hypothalamus des patients atteints de diabète de type 2 par rapport aux témoins sains, ce qui suggère que la capacité réduite du GLP-1 à induire la satiété peut contribuer aux comportements alimentaires dysfonctionnels et à l’homéostasie métabolique observés chez ces patients. On ne sait pas si cette régulation négative se produit avant ou après le diagnostic de diabète de Type 2. Par ailleurs, la neuropathie périphérique (SNP) est une complication courante du diabète de Type 2, et on estime que 50 % des patients développent une neuropathie diabétique après 25 ans de diagnostic. La neuropathie peut résulter de niveaux excessifs de nutriments en circulation (entraînant des complications telles que des dommages oxydatifs) et d’une fonction cardiovasculaire altérée (entraînant des complications telles que l’hypoxie), discutées en détail ailleurs. La neuropathie diabétique peut avoir une gamme de conséquences selon les neurones affectés: la neuropathie sensorielle entraîne un engourdissement ou une douleur, la neuropathie du motoneurone entraîne une altération des mouvements musculaires et la neuropathie autonome entraîne une régulation dysfonctionnelle des activités involontaires, telles que la fonction des organes internes.

Une étude récente a révélé que l’activation des neurones du préproglucagon (PPG) dans le tronc cérébral des rongeurs réduisait la production hépatique basale de glucose, améliorait la tolérance intrapéritonéale au glucose et augmentait la sensibilité hépatique à l’insuline. Cela suggère que les circuits médiés par les neurones PPG ont un rôle physiologique important dans la promotion du contrôle glycémique et de la sensibilité à l’insuline et que l’activité neuronale peut favoriser l’homéostasie métabolique via des méthodes extrapancréatiques. Une autre étude récente a révélé que l’activation des neurones préganglionnaires cholinergiques chez les rongeurs via l’agoniste des récepteurs de la mélanocortine-4, la lorcasérine, réduisait la production hépatique de glucose, augmentait l’élimination du glucose et améliorait la sensibilité à l’insuline. Il a également été rapporté que la lorcaserine améliorait le contrôle glycémique et induisait une perte de poids chez les sujets obèses atteints de diabète de type 2, que ce médicament réduisait le risque que les individus prédiabétiques évoluent vers le diabète de type 2 et qu’il augmentait la probabilité que ces sujets puissent revenir à l’euglycémie. Compte tenu du rôle probable de ces neurones dans la promotion de l’homéostasie métabolique chez l’homme, il est probable que l’activité neuronale préganglionnaire PPG et cholinergique soit altérée ou absente dans le diabète de type 2, peut-être en raison du phénotype de la maladie, ou qu’un dysfonctionnement de ces neurones puisse survenir à un stade précoce et jouer un rôle dans l’étiologie/la pathogenèse de la maladie.

La sécrétion et l’action altérées de l’insuline induisent une pathologie dans la microvasculature, car la production d’oxyde nitrique (NO) dépend de la signalisation de l’insuline. Le déficit chronique en NO dans le diabète de type 2 entraîne un état hyper-constricté de la microvasculature ; par conséquent, l’apport d’oxygène et de nutriments aux tissus est altéré, ce qui contribue aux neuropathies diabétiques et à la mauvaise tolérance à l’exercice observée chez les patients, ainsi qu’à une pression artérielle élevée. La neuropathie autonome diabétique contribue également à l’autorégulation dérégulée du flux sanguin dans le système vasculaire.

Le diabète augmente considérablement le risque de formation de plaques d’athérosclérose due à la dyslipidémie chez les patients, ce qui entraîne une augmentation des taux plasmatiques de la petite forme athérogène dense du cholestérol LDL, et ces molécules peuvent facilement pénétrer la paroi artérielle et favoriser l’athérosclérose. L’hyperglycémie favorise également l’athérosclérose. On pense également que l’état inflammatoire chronique associé au diabète de type 2 favorise la croissance et la formation de la plaque.  En outre, les patients diabétiques présentent un épaississement de la membrane basale capillaire dû à une hyperglycémie chronique, ce qui altère davantage l’échange entre la circulation et les tissus. On pense également que les niveaux excessifs de nutriments dans la circulation dans le diabète de type 2 endommagent les cellules du système cardiovasculaire en raison de la production excessive de ROS causée par un métabolisme accru, en raison de l’augmentation de l’apport de nutriments mitochondriaux. Le système cardiovasculaire dans le diabète de type 2 est également dans un état d’hypercoagulabilité et les patients présentent par conséquent un risque accru de thrombose. Les patients atteints de diabète de type 2 courent également un risque accru d’insuffisance cardiaque due à la cardiomyopathie diabétique, où la maladie du myocarde se manifeste en l’absence de toute autre maladie cardiovasculaire connue, probablement en raison de l’hyperglycémie, des lésions microvasculaires et de la neuropathie autonome associée au diabète.

La néphropathie diabétique est la cause la plus fréquente d’insuffisance rénale terminale dans le monde, 10 à 20 % des patients atteints de diabète de type 2 développant cette maladie. Une pathologie rénale peut survenir en raison de lésions nerveuses et vasculaires dans cet organe causées par le phénotype diabétique. Le phénotype diabétique favorise également la néphropathie diabétique en induisant une pathologie dans les cellules rénales directement impliquées dans la filtration glomérulaire, comme, par exemple, l’hyperglycémie favorise la fibrose dans le rein en induisant l’activation de voies intracellulaires spécifiques – les mécanismes par lesquels le diabète de type 2 induit la néphropathie diabétique sont examinés en détail ailleurs. De plus, les infections des voies urinaires sont plus fréquentes chez les patients diabétiques, ce qui est au moins en partie dû à l’augmentation des taux de glucose dans l’urine. La figure 5 résume les effets pathologiques du diabète de Type 2 sur différents organes et systèmes du corps.

https://www.dovepress.com/cr_data/article_fulltext/s319000/319895/img/DMSO_A_319895_O_F0007g.jpgFigure 5. Résumé des effets pathologiques du diabète de Type 2diabète de Type 2 sur différents organes et systèmes du corps, dont certains contribuent directement à la dyslipidémie/hyperglycémie associée à la maladie et aux symptômes cliniques qui en découlent. Cette figure et les informations contenues dans sa légende sont accompagnées de données adaptées de ces études.

Référence

Reed J, Bain S, Kanamarlapudi V. A Review of Current Trends with Type 2 Diabetes Epidemiology, Aetiology, Pathogenesis, Treatments and Future Perspectives. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021;14:3567-3602. DOI : 10.2147/DMSO.S319895

Article publié sous les conditions définies par la licence Creative Commons Attribution License CC-BY, qui autorise sans restrictions l’utilisation, la diffusion, et la reproduction sur quelque support que ce soit, sous réserve de citation correcte de la publication originale.

Sur les mêmes sujets

-- Annonce --
Total
0
Share