Diabète sucré et maladie d’Alzheimer : pathogénie du diabète de type 3

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Depuis de nombreuses années, les chercheurs s’intéressent davantage à l’étude de l’effet du taux de glucose chronique sur les comorbidités neurologiques dans le cerveau. Les symptômes de dysfonctionnement cognitif et de démence sont moins populaires et peu étudiés dans les complications du diabète sucré. Dans certains cas signalés, les troubles de la mémoire chez les patients diabétiques sont plus élevés que chez les personnes ayant une glycémie normale. La présente revue résume divers liens pathomécaniques entre le diabète et la maladie d’Alzheimer.

Le diabète sucré est l’un des troubles chroniques parmi les maladies non transmissibles qui affectent une vaste population dans les pays en développement et développés. (1) Les derniers chiffres sur le diabète sont alarmants, car il cause 4,2 millions de décès dans le monde alors que les dépenses de santé représentent 760 milliards de dollars américains. (2) Selon l’Organisation mondiale de la santé, la prévalence mondiale du diabète en 2019 était d’environ 463 millions et devrait atteindre 578 millions (ce qui représente 10 % de la population adulte mondiale) d’ici 2030. (2) Le diabète sucré consiste en des troubles endocriniens caractérisés par une hyperglycémie, modifie les lipides, les glucides, le métabolisme des protéines et affecte progressivement le système nerveux central, ce qui peut induire des dommages au système nerveux. (3)

Figure 1. Représentation schématique du développement de la maladie d’Alzheimer dans le diabète sucré de type 2.

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Le diabète sucré de type 2 est lié à de multiples facteurs de risque (Figure 1), et environ 60 à 70 % des personnes diabétiques présentaient des formes de lésions du système nerveux allant de placides à rigoureuses conduisant à la maladie d’Alzheimer. (4) Des biomarqueurs diagnostiques idéaux et des traitements modificateurs de la maladie efficaces pour le diabète et ses complications ne sont toujours pas à la hauteur. Ainsi, le développement d’outils faciles à réaliser, d’approches diagnostiques peu coûteuses et de thérapies modificatrices de la maladie pour le diabète sucré est devenu la préoccupation majeure des scientifiques dans le monde médical d’aujourd’hui. En 2005, une scientifique «Susanna» a d’abord suggéré le nom de «diabète sucré de type 3» pour la maladie d’Alzheimer induite par le diabète (cerveau) chez les patients diabétiques. (5) Le niveau d’insuline augmente dans le sang et est incapable de montrer son action après la liaison. sur le site récepteur de l’insuline. (6)

L’hyperinsulinémie et la résistance à l’insuline sont toutes deux les caractéristiques du diabète sucré de type 2, qui peuvent entraîner des troubles de la mémoire. (7) Des conditions pathologiques telles que la formation d’enchevêtrements neuronaux et fibrillaires et le dépôt de β-amyloïde chez le patient atteint de diabète sucré ont été clairement démontrés et sont responsables du développement de la démence et des troubles vasculaires affectant principalement le système nerveux central. (8,9) La première étude menée sur des Japonais a rapporté que ceux qui avaient une glycémie plus élevée à un âge ≥ 60 ans étaient 6 fois plus susceptibles de développer un dépôt de protéines dans le cerveau. (10)

En 2019, l’Organisation mondiale de la santé a signalé qu’environ 9,3 % de la population souffrait de diabète, (2) et ce taux augmenterait jusqu’à 11 % d’ici 2045. (2) La prévalence du diabète sucré de type 2 est beaucoup plus élevée dans les pays en développement que dans les pays développés. laquelle la Chine et l’Inde partagent la plus grande contribution. Diverses études rétrospectives basées sur la population fournissent également une association entre le diabète de type 2 et la maladie d’Alzheimer due à l’hyperinsulinémie. Des études longitudinales ont révélé une diminution de l’action cognitive qui passe de 1,5 à 2,0 fois chez les personnes atteintes de diabète sucré de type 2.

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Des résultats similaires ont été observés par l’étude de Rotterdam, où ils ont trouvé environ 126 patients ayant développé une démence sur 6370 patients diabétiques âgés, et 89 d’entre eux ont été spécifiquement diagnostiqués avec la maladie d’Alzheimer. (9) Contrairement à ce résultat, une autre étude n’a rapporté aucune relation positive entre le type 2 diabète sucré et déclin cognitif accéléré chez les patients âgés de 85 ans et plus. (12,13) ​​Une étude sur la population suédoise a rapporté des résultats positifs pour le développement de la maladie d’Alzheimer chez les hommes qui ont développé un diabète sucré à l’âge de la quarantaine (32 ans). Ces rapports suggèrent qu’il y a 100 % de chances de développer la maladie d’Alzheimer chez les personnes diabétiques ayant un manque de production d’insuline par rapport à celles dont la production d’insuline est suffisante. (14) Certaines études montrent également une association significative chez les patients diabétiques qui manquent d’apolipoprotéine E4 (ApoE4) et peuvent conduire à l’Alzheimer associé au diabète. (15,16)

Alors peut-être que c’est l’un des marqueurs du facteur de risque de progression de la maladie d’Alzheimer chez les patients atteints de diabète sucré. Une étude de méta-analyse rapportée par Beissel et ses collègues indique une augmentation du risque relatif de 1,4 à 2,4 pour la maladie d’Alzheimer dans la population diabétique menée par 11 études rétrospectives. (8) Parmi 11 études, 4 ont montré un risque accru d’Alzheimer chez les patients atteints de diabète sucré, et les 7 études restantes ont rapporté des résultats non significatifs. Les divergences dans les résultats peuvent être dues aux différentes techniques utilisées en ce qui concerne les antécédents médicaux basés sur les entretiens, l’examen des médicaments antidiabétiques prescrits, les tests oraux de tolérance au glucose, les taux de glycémie aléatoires et la mesure de l’hémoglobine glycosylée.

Mais sur la base des enquêtes rapportées, il a été conclu que le diabète peut augmenter le risque de développer la maladie d’Alzheimer. (17,18) D’autres études confirment également le risque relatif de maladie d’Alzheimer dans la population diabétique par rapport aux non diabétiques. Les patients d’âge moyen sont plus susceptibles de développer la maladie d’Alzheimer que les personnes de 65 ans ou plus. (19-25) Le prédiabète est l’un des principaux symptômes indiquant le risque de diabète et peut conduire à la maladie d’Alzheimer avec l’âge. Une petite étude prospective menée sur des patients âgés ayant une déficience cognitive légère a révélé que 15 % des personnes atteintes de diabète sucré présentaient un risque plus élevé de progression vers la démence. (26) Mais sur la base des enquêtes rapportées, il a été conclu que le diabète peut augmenter le risque de développer la maladie d’Alzheimer. (17,18) D’autres études confirment également le risque relatif de maladie d’Alzheimer dans la population diabétique par rapport aux non diabétiques. Les patients d’âge moyen sont plus susceptibles de développer la maladie d’Alzheimer que les personnes de 65 ans ou plus. (19-25) Le prédiabète est l’un des principaux symptômes indiquant le risque de diabète et peut conduire à la maladie d’Alzheimer avec l’âge. Une petite étude prospective menée sur des patients âgés ayant une déficience cognitive légère a révélé que 15 % des personnes atteintes de diabète sucré présentaient un risque plus élevé de progression vers la démence. (26)

Physiopathologie de la maladie d’Alzheimer associée au diabète sucré

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Différents mécanismes sont directement et indirectement impliqués dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer induite par le diabète, notamment la résistance à l’insuline, la désensibilisation du récepteur de l’insuline, l’activation de la protéine kinase C et de la protéine kinase C activée par les mitogènes, (27) le métabolisme du glucose, l’hyperglycémie, l’accumulation excessive de glycation avancée produits finaux (AGE), le dysfonctionnement mitochondrial, le stress oxydatif amplifié, le diabète dépendant des récepteurs, les changements neurochimiques (enzyme dégradant l’insuline, acétylcholine, amyloïde et tau), les marqueurs de l’inflammation, l’altération des niveaux de facteurs de croissance, cytokines et vasculaires. (28) Les principaux symptômes du diabète sucré comprennent la polydipsie, la polyphagie, la polyurie, la vision floue et la perte de poids due à une carence en insuline au stade prédiabétique (Figure 2).

Figure 2. Divers symptômes du diabète sucré de type 2 et de la maladie d’Alzheimer.

Des études récentes ont rapporté 2 nouveaux changements physiologiques s’ajoutant aux complications du diabète sont l’ostéopathie et le dysfonctionnement cognitif. La leucoaraïose est également l’une des caractéristiques montrées à l’âge de 80 ans chez les patients atteints de diabète sucré. Les symptômes de la leucoaraïose ont démontré une démyélinisation, une augmentation de la teneur en eau et une gliose. (29-31) Plusieurs symptômes chroniques ont été identifiés chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, comme la destruction des capacités et de la perception visuospatiales, l’aggravation des capacités mentales et la relation entre le langage et l’incapacité physique progressive. (32)

De nombreuses preuves soutiennent que l’insuline peut traverser la barrière hémato-encéphalique par un processus de transport saturable médié par la protéine réceptrice de l’insuline. La forte concentration de récepteurs d’insuline disponibles dans le cerveau comprend le bulbe olfactif, l’hypothalamus, l’hippocampe, le cortex cérébral et le cervelet.(33,34) L’insuline et ses récepteurs sont les principaux facteurs de modulation de la maniabilité du glucose dans le système nerveux central et les systèmes périphériques. (Figure 3). Les altérations du métabolisme cérébral du glucose sont l’un des facteurs physiopathologiques sous-jacents à cet Alzheimer diabétique. La phosphorylation médiée par l’insuline de la protéine tau stabilise et accélère la production d’enchevêtrements neurofibrillaires. (35-37)

Figure 3. Rôle important de l’insuline dans la physiopathologie du diabète de type 3 (Alzheimer associé au diabète sucré).

Hoyer a été le premier scientifique à suggérer que des niveaux condensés d’insuline cérébrale pourraient perturber la cascade entraînant une altération du métabolisme cellulaire du glucose, une diminution de la synthèse de l’acétylcholine et du cholestérol, une faible production d’ATP, une altération de la fonction membranaire, le dépôt de dérivés amyloïdogènes et une hyperphosphorylation de tau may. conduire à la maladie d’Alzheimer chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. (38) Par conséquent, une altération de la signalisation de l’insuline peut perturber le processus physiologique de la protéine précurseur de l’amyloïde β, ce qui peut conduire au diabète de type 3, et ces résultats appuient l’hypothèse selon laquelle la protéine précurseur de l’amyloïde β contribue à la neurodégénérescence de la maladie d’Alzheimer en altérant la signalisation de l’insuline et la résistance à l’insuline.

Figure 4. Rôle physiologique du glucose dans le développement de la maladie d’Alzheimer induite par le diabète sucré de type 2.

Le glucose est la principale source d’énergie du cerveau humain, mais une augmentation du taux de glucose (hyperglycémie ; Figure 4) peut entraîner le développement du diabète et de ses complications telles que la maladie d’Alzheimer. Le métabolisme cérébral du glucose comprend 2 processus principaux : le transport du glucose et le catabolisme oxydatif intracellulaire. (39,40) Les astrocytes jouent un rôle important dans l’ajustement du transport du glucose et le maintien de l’énergie cérébrale, un état physiologique qui absorbe rapidement le glucose du sang à travers les cellules endothéliales et transmet l’énergie substrats métaboliques entre le sang et les neurones. (41,42) On pense que GLUT-1 et GLUT-3 jouent un rôle essentiel dans la modulation du transport cérébral du glucose (40,43) et le développement de la maladie d’Alzheimer. (43) Perturbation du transport du glucose, mitochondries le dysfonctionnement et les complications vasculaires sont bien documentés pour causer la maladie d’Alzheimer (Figure 5). Le métabolisme du glucose peut fournir certains composés nécessaires qui comprennent des neurotransmetteurs tels que l’acétylcholine et le glutamate.

Figure 5. Rôle du glucose dans la partie vasculaire du cerveau.

L’hypoglycémie est un effet secondaire fréquent et grave dans le traitement du diabète sucré. La période prolongée au stade hypoglycémique peut entraîner un dysfonctionnement cognitif sous forme de neuroglycogénique, notamment des difficultés de concentration mentale, de la somnolence et une incoordination, et peut provoquer des lésions cérébrales subcliniques ou des troubles cognitifs permanents. (44,45) La thiamine participe également à la régulation des stress oxydatifs et carbonylés, et la diminution des activités de l’enzyme dépendante de la thiamine sont également l’un des indices alternatifs à explorer dans la pathogenèse du dysfonctionnement mitochondrial et de l’anomalie du métabolisme du glucose cérébral. (46) Tous ces mécanismes ont une contribution directe aux modifications microvasculaires du vieillissement cérébral, qui à leur tour entraînent un déclin cognitif et la démence. (47)

L’implication de l’inflammation est bien reconnue dans la pathogenèse du diabète sucré et de la maladie d’Alzheimer. Les premières études sur l’inflammation chez des patients atteints de diabète sucré ont été observées il y a 100 ans lorsqu’Ebstein a observé qu’un anti-inflammatoire, le salicylate de sodium, réduisait la glucosurie chez les patients atteints de diabète. Des niveaux accrus de marqueurs d’inflammation tels que le fibrinogène, la protéine C-réactive (CRP), l’interleukine-6 ​​(IL-6), l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène-1 (PAI-1), l’acide sialique et le nombre de globules blancs sont associés au type 2 diabète sucré. (48) Le peptide Aβ joue un rôle central dans l’hypothèse de neuroinflammation de la maladie d’Alzheimer, qui stipule que l’accumulation de Aβ entraîne une augmentation des niveaux de molécules inflammatoires (par exemple, cytokines, chimiokines et protéines du complément) produites par la glie activée de manière chronique. Ces résultats avaient impliqué pour l’outil d’investigation du diabète sucré de type 2 et de la maladie d’Alzheimer. (49)

Un lien significatif entre le diabète sucré, la résistance à l’insuline et l’altération de l’acétylcholine (Ach), des apolipoprotéines, de l’amyline et de l’enzyme dégradant l’insuline a été établi dans diverses études. La synthèse d’Ach est induite par l’enzyme acétylcholine transférase. Une faible expression de l’acétylcholine transférase due à des niveaux sous-optimaux d’insuline et à la désensibilisation du récepteur de l’insuline peut réduire l’Ach dans les neurones des patients diabétiques entraînant la maladie d’Alzheimer.(16,50) Les apolipoprotéines sont des enzymes clés du métabolisme des lipides, qui déposent la neurotoxine Aβ, et certaines isoformes de ces apolipoprotéines sont responsables du développement de la maladie d’Alzheimer. (51) L’amyline est une première enzyme isolée obtenue à partir de dépôts amyloïdes chez des patients atteints de diabète sucré de type 2. Cette protéine sécrétée voyage avec l’insuline dans la circulation sanguine et se dépose dans le cerveau des personnes atteintes de diabète sucré de type 2, similaire à celui des patients atteints d’Alzheimer. L’insuline, une enzyme dégradant l’insuline, a été obtenue à partir de l’extrait de foie et s’est avérée responsable du développement de la maladie d’Alzheimer chez les personnes insulino-résistantes/diabétiques. (52,53)

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Informations sur le droit d’auteur

Article publié sous les conditions définies par la licence Creative Commons Attribution License CC-BY.

Voir l’article original

Gupta S, Nair A, Jhawat V, et al. Unwinding Complexities of Diabetic Alzheimer by Potent Novel Molecules. American Journal of Alzheimer’s Disease & Other Dementias®. January 2020.

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