Modulation pharmacologique des réponses immunitaires par les composants nutritionnels

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L’incidence des maladies non transmissibles (MNT) a augmenté au cours des dernières décennies, et l’un des principaux contributeurs à cette évolution est le mode de vie, en particulier l’alimentation. Un apport élevé en acides gras saturés et un faible apport en fibres alimentaires sont liés à une augmentation des MNT. A l’inverse, un faible apport en acides gras saturés et un apport élevé en fibres alimentaires semblent avoir un effet protecteur sur l’état de santé général. Plusieurs mécanismes ont été identifiés qui sous-tendent ce phénomène. Dans cette revue, nous nous concentrons sur les récepteurs pharmacologiques, y compris le récepteur d‘hydrocarbure arylique, les partenaires de liaison du récepteur rétinoïde X, les récepteurs de protéines couplés au G et les récepteurs de type péage, qui peuvent être activés par des composants nutritionnels et leurs métabolites. Selon le composant nutritionnel et les récepteurs impliqués, des effets pro-inflammatoires et anti-inflammatoires se produisent, entraînant une réponse immunitaire altérée. Ces connaissances peuvent offrir des opportunités pour la prévention et le traitement des MNT et de leur inflammation (sub)chronique inhérente.

Figure

I. Introduction

L’incidence des maladies non transmissibles (MNT) augmente rapidement, en particulier, mais pas exclusivement, dans les pays développés. Les MNT ne sont pas causées par des agents infectieux et ne sont donc pas transmissibles d’une personne à l’autre. L’Organisation mondiale de la santé estime que les principales maladies non transmissibles (cancer, diabète, maladies cardiovasculaires et maladies respiratoires chroniques) représentaient 63 % de la charge de morbidité en 2008. L’objectif de l’Organisation mondiale de la santé est de réduire la mortalité de 25 % d’ici 2025 en les personnes âgées de 30 à 70 ans. Pour atteindre cet objectif, il faut de meilleures mesures préventives et thérapeutiques pour gérer ces maladies «modernes». Le mode de vie, en particulier l’alimentation, a largement contribué à l’augmentation de la prévalence des MNT au cours du siècle dernier.

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Le régime alimentaire est un contributeur important au diabète, aux maladies cardiovasculaires, aux maladies respiratoires chroniques et aux maladies inflammatoires de l’intestin (MICI), entre autres. Un régime alimentaire occidental, caractérisé par de grandes quantités d’acides gras saturés (AGS) et de faibles quantités de fibres, de fruits et de légumes, est associé à un risque accru de MNT. D’autre part, un régime méditerranéen riche en fibres, en fruits et légumes frais et pauvre en AGS est lié à un risque moindre de ces maladies. Ces études soulignent le potentiel de certains composants alimentaires utilisés dans la prévention thérapeutique ou le traitement des MNT. Une voie particulièrement prometteuse est l’influence des composants nutritionnels sur la réponse inflammatoire du système immunitaire. Au cours des dernières décennies, il est devenu clair que la nutrition est plus qu’une simple source de nourriture ou d’énergie, et la citation d’Hippocrate (400 av. J.-C.), “Que la nourriture soit ton médicament et que le médicament soit ta nourriture”, reste très pertinente de nos jours ; cependant, cela peut être une citation historique erronée. Il a été observé que les médicaments et les aliments peuvent présenter des mécanismes qui se chevauchent, montrer une synergie thérapeutique (pas nécessairement en utilisant la même cible principale) et réduire les effets secondaires.

Les nutraceutiques ont reçu beaucoup d’attention ces dernières années de la part de la communauté scientifique, des consommateurs et des fabricants de produits alimentaires. Les nutraceutiques sont des aliments ou des ingrédients alimentaires (par exemple, des composés bioactifs et chimiques naturels) qui offrent des avantages médicaux ou de santé, y compris la prévention et le traitement d’une maladie, ce qui brouille la frontière entre les aliments et les médicaments. Le terme «nutraceutique», un hybride de «nutrition» et de «pharmaceutique», a été inventé par Stephen DeFelice, fondateur et président de la Foundation for Innovation in Medicine située à Cranford, New Jersey en 1979. Dans cette revue, nous utilisons le terme plus large “composants nutritionnels”, car tous les composants décrits ne sont pas bénéfiques pour la santé ou n’ont pas encore été prouvés pour prévenir et traiter une maladie.

Trois principaux modes d’action des composants nutritionnels ont été identifiés. Premièrement, les composants nutritionnels peuvent interagir avec les bactéries intestinales et modifier la composition du microbiote intestinal, entraînant des changements physiologiques et immunologiques dans le corps. De plus, lors de la digestion des aliments, une abondance de métabolites peut être produite, tels que des dérivés d’acides aminés et des acides gras à chaîne courte (SCFA), qui peuvent affecter la physiologie humaine de manière positive et négative. Le deuxième mécanisme par lequel le régime alimentaire peut modifier la réponse immunologique est via des modifications épigénétiques. Par exemple, l’activation ou l’inhibition d’histone désacétylases spécifiques par des composants nutritionnels peut altérer la transcription des protéines et, par conséquent, l’activité du système immunitaire. Le troisième mécanisme est l’implication de récepteurs pharmacologiques à la surface des cellules auxquels des molécules nutritionnelles peuvent se lier et activer ou inhiber la voie en aval du récepteur. Ce troisième mécanisme est l’objet principal de cette revue.

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La biologie nutritionnelle peut contribuer de manière significative à la découverte de nouvelles cibles moléculaires dans le domaine de la santé et des maladies. Pour faire progresser l’utilisation thérapeutique des composants nutritionnels, une compréhension détaillée du mécanisme sous-jacent par lequel les composants nutritionnels peuvent altérer le système immunitaire est nécessaire. L’objectif de cet article est de fournir un aperçu de la littérature actuelle concernant les effets directs et indirects de la nutrition via la modulation des récepteurs pharmacologiques. Nous discuterons de la structure et du mécanisme d’action du récepteur, des composants nutritionnels capables d’interagir avec le récepteur et des effets sur le statut immunologique.

 II. Récepteur d’aryl hydrocarbone (AhR ou AHR)

A. Le récepteur

Le récepteur d’hydrocarbure arylique ( récepteur d’aryl hydrocarbone ou AhR ou AHR) est un facteur de transcription activé par un ligand exprimé par plusieurs cellules immunitaires, qui peut être activé par de petites molécules environnementales, alimentaires, microbiennes et métaboliques, qui déclenchent ensuite des voies de réponse immunitaire moléculaire. La recherche a montré que la signalisation AHR joue un rôle pertinent dans les réponses immunitaires pendant la santé et la maladie, y compris la modulation des processus biologiques importants pour l’homéostasie tissulaire et le développement de conditions pathologiques liées aux maladies auto-immunes, néoplasiques, métaboliques, dégénératives, inflammatoires et à la tumorigenèse. L’AHR fait partie d’une famille de facteurs de transcription contenant une base hélice-boucle-hélice-PER-ARNT-SIM avec un domaine d’activation de la transcription C-terminal.

L’AHR inactif réside dans le cytoplasme où la séquence de localisation nucléaire est protégée par des protéines chaperonnes. Lorsqu’un agoniste AHR se lie au récepteur, un changement conformationnel conduit à la découverte de la séquence de localisation nucléaire. Le complexe AHR est ensuite transloqué vers le noyau où les protéines chaperonnes se dissocient. Le translocateur nucléaire AHR forme alors un hétérodimère avec AHR. Le complexe se lie ensuite à l’élément sensible à la dioxine dans l’ADN, induisant la transcription de gènes cibles, y compris les monooxygénases dépendantes du cytochrome P450 et les répresseurs AHR, comme le montre la figure 1 (Schulte et al., 2017).

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Figure 1. Effets des composants nutritionnels via AHR sur le système immunitaire. Après activation de l’AHR par un composant nutritionnel, les protéines chaperonnes se dissocient et forment un hétérodimère avec un translocateur nucléaire du récepteur aryl-hydrocarbure. Les gènes cibles sont transcrits et conduisent à des effets anti-inflammatoires sur le système immunitaire. ARNT, translocateur nucléaire du récepteur d’aryle hydrocarbure; DRE, élément sensible à la dioxine. Créé avec BioRender.com.

B. Activateurs nutritionnels

AHR a une large gamme d’activateurs endogènes en plus des composants alimentaires, parmi lesquels la toxine de haute affinité 2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine est le ligand le plus connu. La première classe d’activateurs alimentaires AHR comprend les indoles, qui sont très présents dans les légumes crucifères (brassica). Les indoles comprennent l’indole-3-acétonitrile et l’indole-3-carbinol (I3C), qui peuvent tous deux être convertis en indolo-[3,2-b]-carbazole et 3-3′-diindolylméthane (DIM) dans des conditions acides. dans l’estomac. De plus, l’AHR est activée par les flavonoïdes quercétine et resvératrol, également connus sous le nom de polyphénols, que l’on trouve dans les fruits et légumes. Les effets immunomodulateurs de ces composants nutritionnels liés à la signalisation AHR ont été décrits en détail ci-dessous et résumés dans le tableau 1.

C. Modulateurs immunitaires

L’effet le mieux décrit des composants alimentaires sur le système immunitaire via l’activation de la RHA se situe dans le contexte de la différenciation des lymphocytes T. L’équilibre entre les cellules T régulatrices anti-inflammatoires (Treg) et les cellules T auxiliaires pro-inflammatoires (Th) 17 est crucial dans le maintien de l’homéostasie. Des études in vitro ont montré que le gène Foxp3 lié au Treg est régulé positivement après l’administration de DIM, tandis que le récepteur orphelin γτ lié au récepteur de l’acide rétinoïque lié au Th17 était régulé négativement dans les cellules Th naïves stimulées par des anticorps monoclonaux anti-CD3 / CD28. Cela indique un déplacement de l’homéostasie vers un état anti-inflammatoire induit par le DIM, qui est aboli par un prétraitement avec un ARN en épingle à cheveux court dirigé contre l’AHR, indiquant une implication directe de l’AHR dans les effets observés in vitro.

Bien que l’implication de la procréation assistée n’ait pas été prouvée in vivo, Huang et al. (2013) ont souligné que la supplémentation en DIM réduisait l’inflammation des muqueuses et réduisait l’infiltration de Th17 dans le côlon tout en élargissant la population de Treg dans un modèle de colite induite par l’oxazolone murine.Le déséquilibre des populations Treg et Th17 est le problème sous-jacent de multiples maladies auto-immunes. Un prétraitement avec DIM et I3C dans un modèle murin de sclérose en plaques [encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE)] a montré un nombre réduit de cellules inflammatoires dans la moelle épinière et une diminution des niveaux de cytokines pro-inflammatoires, le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), l’interleukine ( IL)-17 et IL-6 dans le sérum.

De plus, le post-traitement avec les indoles a provoqué une population croissante de cellules Treg dans les ganglions lymphatiques inguinaux et le cerveau des souris souffrant d’EAE, ce qui pourrait expliquer la réduction de l’inflammation. Un antagoniste spécifique de l’AHR CH223191 s’est avéré réduire les scores cliniques ainsi que la croissance des populations de Treg induites par le DIM et l’I3C. La population croissante de Treg à la suite du traitement DIM et I3C a également été trouvée in vitro. Une étude récente utilisant également un modèle murin d’EAE a montré des résultats similaires après l’administration de DIM. Le DIM atténue la sévérité de l’EAE par une réduction des cytokines pro-inflammatoires et une diminution des cellules Th1 et Th17 dans le sérum, qui a été abolie en présence de l’antagoniste de l’AHR CH223191.

Les effets du traitement DIM et I3C sur l’hypersensibilité de type retardé à l’albumine sérique bovine méthylée ont été mesurés dans une étude murine réalisée par Singh et al. (2016). Les indoles DIM et I3C ont atténué l’hypersensibilité de type retardé et favorisé la prolifération des Treg dans les ganglions lymphatiques. Étant donné que la prolifération accrue de Treg était notamment absente chez les souris AHR-/-, cet effet dépend de l’activation de l’AHR. Les avantages d’un développement accru de Treg ont également été démontrés dans un modèle murin de maladie associée à Clostridium difficile. L’I3C alimentaire a entraîné une plus grande survie à l’infection bactérienne causée par une augmentation de la population de Treg, mais également par l’amélioration des cellules lymphoïdes innées du groupe 3 et des populations de cellules T γδ dans l’intestin. Les souris non traitées avec I3C ont développé des infections sévères, ont eu un taux de mortalité de 87,5 % et ont montré une translocation accrue de Clostridium difficile vers le foie et les poumons. De plus, les souris AHR-/- nourries avec I3C ont perdu cette protection observée contre l’infection à Clostridium difficile.

Les cellules dendritiques (DC), le lien entre l’immunité innée et adaptative, sont également affectées par les légumes crucifères via AHR. Benson et Shepherd (2011) ont émis l’hypothèse que l’I3C est capable de supprimer la réponse immunitaire et l’inflammation dans les CD. Pour étudier cette hypothèse, les chercheurs ont réalisé une étude dans laquelle les BMDC des souris AHR+/+ et AHR−/− ont été activées avec un lipopolysaccharide (LPS) avec ou sans la présence d’I3C. I3C a semblé inverser le marqueur de surface CD induit par le LPS CD11c et a supprimé la production d’IL-12 induite par le LPS d’une manière dépendante de l’AHR. Cela souligne les effets anti-inflammatoires de l’I3C. L’I3C a induit une tolérance orale contre l’ovalbumine et réduit les symptômes d’allergie aux arachides chez la souris, ce qui pourrait être dû à un nombre accru de CD tolérogènes dans la lamina propria, comme l’ont étudié Hammerschmidt-Kamper et al. (2017).

Cependant, les souris déficientes en AHR alimentées en I3C (AHR perdues dans les cellules épithéliales intestinales ou dans les DC CD11c +) ont également soutenu la tolérance, suggérant que la présence d’AHR dans l’un de ces types de cellules n’est pas suffisante pour l’effet positif induit par l’I3C. Mohamed et al. (2018) ont observé que les macrophages dérivés de monocytes de patients atteints de lupus érythémateux disséminé traités par I3C exprimaient un profil de cytokines anti-inflammatoires par rapport aux cellules non traitées de ces patients. Étant donné que d’autres gènes liés à l’activation de l’AHR sont également altérés, l’AHR est susceptible d’être impliqué dans ce processus. De plus, Ociepa-Zawal et al. (2007) ont montré que l’I3C est capable d’augmenter l’expression de l’ARNm de l’AHR dans une lignée cellulaire du cancer du sein [monocyte chemoattractant protein (MCP) 7].

Prises ensemble, ces études montrent qu’un passage d’un environnement pro-inflammatoire à un environnement anti-inflammatoire implique des voies médiées par la RHA et a été observé dans différentes MNT (Fig. 1). Par conséquent, une intervention diététique ciblant l’AHR pourrait être bénéfique en particulier pour les maladies auto-immunes dans lesquelles un déséquilibre du système immunitaire est observé.

D. Application clinique

Les effets de l’I3C et du DIM ont été étudiés dans des essais cliniques pour le traitement de plusieurs cancers, notamment le cancer de la prostate, la dysplasie cervicale et le cancer du sein. Les effets bénéfiques de l’I3C et du DIM sur le cancer de la prostate observés dans les études de recherche clinique ont été passés en revue par Li et al. (2014), et les puissants effets induits par l’I3C et le DIM sont principalement liés à l’inhibition de la croissance tumorale. Le traitement oral avec DIM chez les patients atteints de dysplasie cervicale a amélioré les scores cliniques, bien qu’aucune différence significative n’ait été identifiée entre le groupe témoin et le groupe expérimental. DIM en association avec le tamoxifène – un médicament contre le cancer du sein – a été observé comme étant associé à un risque plus faible de cancer du sein dans un essai clinique de phase I. À notre connaissance, aucun essai clinique n’a été mené sur les effets immunomodulateurs du DIM ou de l’I3C. Par conséquent, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer les résultats observés in vitro et in vivo, comme décrit ci-dessus.

III. Récepteur rétinoïde X

Le récepteur rétinoïde X (RXR) joue un rôle central dans le contrôle de plusieurs voies de signalisation des récepteurs intracellulaires et fait partie de la superfamille des récepteurs nucléaires (NR). Il comporte un domaine de transactivation de liaison au ligand à l’extrémité C-terminale et un domaine de liaison à l’ADN au centre reliés par une région charnière. Le domaine de transactivation N-terminal a deux composants d’activation, un dépendant et un indépendant du ligand. Cette structure est similaire dans tous les NR. RXR forme un homodimère avec un autre RXR ou un hétérodimère avec d’autres NR, tels que le récepteur de l’acide rétinoïque (RAR), le récepteur de la vitamine D (VDR), le récepteur X du foie (LXR) ou le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR). Le récepteur de l’hormone thyroïdienne et le récepteur farnésoïde X peuvent également former un hétérodimère mais ne sont pas connus pour être activés par des composants nutritionnels et ne sont donc pas discutés plus en détail dans cet article. Le partenaire de liaison de RXR détermine les gènes transcrits lors de l’activation. Les effets immunomodulateurs de différents composants nutritionnels liés à la signalisation RAR, VDR, LXR et PPAR ont été décrits en détail ci-dessous et résumés dans le tableau 2.

A. Récepteur de l’acide rétinoïque

1. Le récepteur

L’un des partenaires de liaison RXR est RAR. Il existe trois isoformes RAR, RARα, β et γ. RAR a la capacité de modifier l’expression de nombreux gènes dans plusieurs types de cellules immunitaires, telles que les cellules T, les cellules B, les macrophages et les cellules dendritiques, via l’activité transcriptionnelle et l’activation de la voie de signalisation en aval. Le récepteur RAR/RXR est impliqué dans la cicatrisation des plaies, le développement des systèmes nerveux et squelettique, le développement myéloïde et le développement embryonnaire. Dans un état inactif, le complexe RAR / RXR est lié à un élément de réponse à l’acide rétinoïque avec les corépresseurs 1 et 2, l’histone désacétylase et le complexe répressif Polycomb 2. Cela provoque la triméthylation de H3K9 et H3K27 et l’ubiquitination de H2AK119, ce qui conduit au silençage génique . Après la liaison du ligand, les co-répresseurs se dissocient et les co-activateurs des récepteurs nucléaires 1, 2 ou 3 peuvent s’associer à l’histone acétyltransférase intrinsèque en raison d’un changement conformationnel (Fig. 2A). Cette dissociation-association impacte les gènes contrôlant la prolifération et la différenciation cellulaire.

Chiffre. 2. Effets des composants nutritionnels via les partenaires de liaison RXR sur le système immunitaire. Après la liaison du composant nutritionnel au partenaire de liaison du RXR, un complexe corépresseur est remplacé par un complexe coactivateur conduisant à la transcription du gène. Dans cette figure, les effets immunologiques sont présentés pour chaque partenaire de liaison, à savoir RAR (A), VDR (B), LXR (C) et PPAR (D). Outre RXR en tant que partenaire de liaison, LXR (C) peut être SUMOylé là où le complexe corépresseur peut se lier, inhibant la transcription. IL, interleukine; iNOS, NOS inductible ; LXRE, élément réactif LXR ; PPRE, élément réactif PPAR ; RARE, élément sensible à l’acide rétinoïque ; VDRE, élément sensible à la vitamine D. Créé avec BioRender.com.

2. Activateurs nutritionnels

Les vertébrés ne sont pas capables de synthétiser la vitamine A de novo et doivent obtenir cette vitamine via leur alimentation, principalement à partir de caroténoïdes et de viande. La vitamine A est métabolisée en formes actives par des cellules qui expriment des déshydrogénases alcooliques et des déshydrogénases rétiniennes, dont deux formes actives, l’acide rétinoïque tout-trans et 9-cis, sont connues pour activer le RAR.

3. Modulateurs immunitaires

La PR est impliquée dans un large éventail de fonctions qui influencent le système immunitaire via l’hétérodimère RXR/RAR (Fig. 2A). Au sein des DC, le phénotype et la migration sont modifiés lors de la supplémentation en RA. Dans les monocytes DC d’origine porcine prétraités avec de l’AR tout-trans et co-cultivés avec des lymphocytes autologues, les lymphocytes présentent une expression d’ARNm plus élevée de l’intégrine β7 et du type de récepteur de chimiokine C-C (CCR) 9, ce qui est important pour la localisation muqueuse des lymphocytes T. Par conséquent, l’AR tout-trans joue peut-être un rôle important dans l’immunité muqueuse en ciblant les DC. De plus, la métalloprotéinase matricielle (MMP)-9, qui est importante pour la migration des DC, était régulée positivement dans les DC dérivées de la moelle osseuse de souris BALB / cJ, alors que cette régulation positive était absente en présence de l’antagoniste spécifique de RARα AGN 194301.

De plus, les AR présentent la capacité d’induire l’apoptose des DC humaines, qui est inhibée par des cytokines inflammatoires, telles que le TNF-α. Dans cette expérience, des antagonistes sélectifs pour un sous-type spécifique ou un antagoniste pan-RAR ont été utilisés, soulignant l’implication du récepteur RAR sur les DC. La PR influence également le mouvement des lymphocytes T vers l’intestin et les plaques de Peyer via l’expression d’Itg-α4 chez les souris déficientes en CCR9, alors que la migration des lymphocytes T à travers les membranes transwell revêtues de la molécule d’adhésion des cellules vasculaires 1 est défectueuse après un traitement in vitro avec un antagoniste de RARα (RO41-5253). Iwata et al. (2004) ont montré que les DC murines sont incapables de stimuler les cellules T pour exprimer les intégrines α4β7 lorsqu’elles sont traitées avec un antagoniste RAR LE135. Cela indique que des molécules spécifiques de guidage intestinal ne sont pas exprimées de manière adéquate lorsque RAR est bloqué.

Des études in vitro ont montré que la supplémentation en PR all-trans des lymphocytes T CD4+CD25- du sang de cordon ou des lymphocytes T CD4+ des souris Balb/c entraîne une augmentation de la population de cellules Treg Foxp3+, même dans des environnements favorables aux Th17, et Les antagonistes spécifiques de RAR et la surexpression rétrovirale ont indiqué une implication de RAR. De plus, l’expression de RARα dans les lymphocytes T CD4+CD25- du sang de cordon incubé avec de l’AR tout-trans a été augmentée. De plus, chez des souris saines, il a été démontré que l’AR favorise l’induction de Treg, alors que l’antagoniste de RAR LE135 et les souris déficientes en RAR n’ont montré aucune faveur de Treg. Ceci est confirmé par Takaki et al. (2008), qui ont montré que la perturbation de l’élément sensible à RAR/RXR dans le gène Foxp3 a arrêté l’augmentation du nombre de cellules Treg in vitro, impliquant un rôle pour RA et RAR/RXR dans ce processus. Ainsi, ces études montrent la promotion d’un phénotype plus anti-inflammatoire dû à l’augmentation du nombre de cellules Treg en présence de PR.

La vitamine A ou l’AR all-trans sont également impliquées dans la modulation du rapport des cellules Th2/Th1. Les effets de la PR sur les populations de cellules Th1 et Th2 dépendaient du moment de la supplémentation en PR in vitro. La supplémentation de RA aux lymphocytes T naïfs après une stimulation initiale avec des anti-CD3 et des anti-CD28 en présence d’IL-12 ou d’IL-4 a amélioré le développement des Th2, alors qu’une supplémentation de RA au début de la culture de lymphocytes T naïfs avant la première la stimulation a supprimé ce développement. Yokota-Nakatsuma et al. (2014) ont montré que la PR tout-trans empêchait les ganglions lymphatiques mésentériques/CD de la production induite par les lymphocytes T d’IL-13, d’IL-17A, de TNF-α et d’interféron (IFN)-γ chez des souris déficientes en vitamine A, inhibant ainsi une réaction allergique aux antigènes oraux. En particulier, les cellules Th2 inflammatoires productrices d’IL-13, induites par les ganglions lymphatiques mésentériques/DC, ont été inhibées par la PR tout-trans. Les souris de type sauvage (WT) sans carence en vitamine A n’ont pas présenté de développement Th2, ce qui indique que la vitamine A est responsable de la suppression du phénotype pro-inflammatoire Th2.

Dans les cellules B murines, il a été découvert que la PR pouvait induire une commutation d’isotype dans les cellules B, conduisant à davantage d’anticorps neutralisants d’immunoglobuline (Ig) A. L’antagoniste RAR LE540 ou l’extinction de la signalisation RA a aboli l’effet observé sur la neutralisation des anticorps IgA. De plus, l’expression des récepteurs de homing CCR-9 et α4β7 sur les cellules B murines est régulée positivement en réponse à l’AR seul ou à l’AR en combinaison avec le facteur de croissance transformant β (TGF-β), bien que l’implication du RAR reste à étudier. Ces résultats indiquent ensemble que la PR est importante pour la réponse humorale (intestinale) et le maintien de l’homéostasie muqueuse.

4. Application clinique

De nombreux essais cliniques étudient les effets de la vitamine A ou de la polyarthrite rhumatoïde seule ou en association avec un traitement existant. Les effets positifs de la vitamine A dans les études cliniques sur le cancer ont déjà été examinés, notamment l’arrêt de la progression du cancer, l’induction de la différenciation et la réduction de la prolifération des tumeurs dans différents types de cancer, tels que le cancer du pancréas, le cancer de la peau et le cancer du rein. Cependant, certaines études ne rapportent pas d’améliorations significatives de la vitamine A dans le traitement du cancer. Il est important de noter que la réponse bénéfique à la supplémentation en PR dépend de la combinaison de vitamine A (ou PR tout-trans) et du traitement existant et que les effets limités chez les patients atteints de cancer étaient en partie dus à la résistance à la vitamine A. De plus, les preuves cliniques montrent que l’expression de RARβ est souvent inversement corrélée au grade de la tumeur.

Le rôle de la vitamine A a également été étudié dans les allergies, notamment l’asthme, l’eczéma, la rhinite et l’atopie, comme l’ont examiné Hufnagl et Jensen-Jarolim (2019). Les résultats avec la supplémentation maternelle ou néonatale en vitamine A ont rapporté des résultats contradictoires. Certaines études rapportent une diminution du risque de respiration sifflante, d’eczéma, d’asthme et de rhinite allergique via l’apport maternel de vitamine A, bien que d’autres études n’aient pas observé cette corrélation. Chez les adultes souffrant d’inflammation chronique des voies respiratoires et d’asthme, la vitamine A en combinaison avec d’autres suppléments, tels que des antioxydants, d’autres vitamines et de l’huile de poisson, et une alimentation saine présentent la capacité d’atténuer les symptômes allergiques, notamment l’amélioration des résultats cliniques et la réduction de l’apparition de exacerbations. Chez les femmes obèses, la supplémentation en vitamine A entraîne une réduction des taux sériques d’IL-1β. De plus, le rapport IL-1β/IL4 dans le sérum lié au rapport Th1/Th2 est réduit suite à une supplémentation en vitamine A chez les femmes obèses, favorisant un phénotype anti-inflammatoire. La sclérose en plaques et l’athérosclérose sont toutes deux associées à une dérégulation des cellules Treg, alors que la supplémentation en vitamine A ou RA a augmenté l’expression du TGF-β et de FoxP3 dans les cellules mononucléaires du sang périphérique de ces patients, indiquant une régulation à la hausse du phénotype anti-inflammatoire Treg.

B. Récepteur de la vitamine D

1. Le récepteur

Le VDR est exprimé par une majorité de cellules immunitaires, telles que les cellules T, les cellules B, les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques. Diverses activités immunomodulatrices de la signalisation de la vitamine D – VDR ont été décrites, notamment la suppression de l’auto-immunité et de l’inflammation, la modulation de la différenciation des cellules dendritiques et des cellules B / T et l’inhibition de la sécrétion de cytokines inflammatoires. De plus, le VDR est impliqué dans plusieurs fonctions physiologiques, notamment la progression du cycle cellulaire, l’apoptose et l’homéostasie du calcium. Le VDR enferme le ligand après la liaison, ce qui entraîne la liaison des coactivateurs et du partenaire de liaison RXR. Le VDR se lie ensuite à l’élément sensible à la vitamine D et recrute des complexes corégulateurs, notamment des histones acétyltransférases ou désacétylases, des méthyltransférases et des déméthylases (Fig. 2B). Les gènes qui sont transcrits diffèrent pour chaque complexe vitamine D-VDR et sont spécifiques aux cellules.

2. Activateurs nutritionnels

Le ligand du VDR, la vitamine D, peut être obtenu via différentes sources. Le précurseur de la vitamine se forme dans la peau après une exposition aux rayons UV B ou est obtenu à partir d’aliments riches en vitamine D, tels que les poissons gras, les œufs et les plantes. La vitamine D provenant du soleil ou du poisson est la pré-vitamine D3, tandis que les autres composants nutritionnels contiennent principalement de la pré-vitamine D2. Les deux précurseurs sont métabolisés en trois étapes principales : 25-hydroxylation, 1α-hydroxylation et 24-hydroxylation. Ceci est réalisé par les oxydases du cytochrome P450. Le produit final est le 1,25(OH)2D, la forme la plus active de vitamine D.

3. Modulateurs immunitaires

Functions of vitamin D have been described in different immune cells, including macrophages, dendritic cells, and T cells as summarized in Fig. 2A. 1,25(OH)2D3 is responsible for the stabilization and inhibits the degradation of VDR. Primarily, 1,25(OH)2D3 exhibits the capacity to counter bacterial infections. Airway epithelial cell lines SCC25 or Calu-3 incubated with Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa showed an increase in the expression and protein levels of antibacterial peptides, cathelicidin and defensin β2, in response to 1,25(OH)2D3 treatment.

The production of these antibacterial peptides was mediated via the vitamin D–responsive element in the DNA sequence of the peptides. Similarly, the production of the antibacterial peptide cathelicidin increased after vitamin D induced VDR activation in monocytes and macrophages infected with Mycobacterium tuberculosis, compromising the bacterial viability. A study of Wang et al. (2014) pointed out that the basal expression and LPS-induced cyclooxygenase (COX)-2 in WT murine monocytes and macrophages were inhibited by vitamin D supplementation. This was mediated via VDR, since COX-2 expression was increased in monocytes and macrophages obtained from VDR knockout (KO) mice.

1,25(OH)2D3 also has the ability to activate NOD-like receptor protein (NLRP) 3 inflammasome and subsequently triggers IL-1β release, as observed in mouse primary peritoneal macrophages stimulated with LPS. The 1,25(OH)2D3-induced NLRP3 activation was dependent on VDR, since there was no difference in NLRP3 activation in macrophages transfected with siRNA. Additionally, attenuation of dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis was observed after 1,25(OH)2D3 supplementation by changing the M1/M2 ratio and inhibiting Th1 and Th17 cell populations in blood, spleen, and lymph nodes. Although it is likely that VDR is involved, this was not proven in this DSS colitis model.

Another study showed that supplementation of 1,25(OH)2D3 to LPS-stimulated human peripheral mononuclear cells displayed a transformation toward the M2 phenotype with upregulation of IL-10, arginase-1, and interferon regulatory factor 4 (IRF4) expression dependent on VDR, since macrophages transfected with siRNA-VDR and microRNA-125b mimic impaired 1,25(OH)2D3 activity. In addition, 1,25(OH)2D3 supplementation led to an upregulation of VDR in these human peripheral mononuclear cells. In a murine DSS-induced colitis model, 1,25(OH)2D3 increased the phosphorylation and expression of IRF4 in lamina propria mononuclear cells and converted M1 macrophages to the M2 subtype, subsequently ameliorating the disease activity index, whereas microRNA-125b agomir injections reversed the action of 1,25(OH)2D3. Although no KO model was used in the in vivo part of this study, the results suggest involvement of VDR in the amelioration of DSS-induced colitis after 1,25(OH)2D3 treatment, which might be a promising target for future IBD treatment.

Chez les DC murines, la vitamine D induit un phénotype plus tolérogène avec une réduction du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) II et des ligands costimulateurs B7-1, B7-2 et CD40, alors que cela n’a pas été observé chez les DC de souris VDR KO. Il a également été démontré que les populations de lymphocytes T sont altérées par la vitamine D, déplaçant spécifiquement les populations de Treg/Th17 vers un phénotype anti-inflammatoire, comme examiné précédemment par Bikle (2014) et Medrano et al. (2018). La phospholipase Cγ1 est une protéine cruciale pour la signalisation des récepteurs des lymphocytes T et l’activation des lymphocytes T, tandis que l’activation du VDR via 1,25(OH)2D3 conduit à l’accumulation de phospholipase Cγ1 et, par la suite, à la croissance et à la prolifération des lymphocytes T. L’absence de vitamine D a un impact important sur la différenciation des effecteurs des lymphocytes T CD8 +, comme observé par une expression plus faible du granzyme B et une réduction de l’expression du lymphome à cellules B 2. De plus, une inhibition des cellules T CD8 + spécifiques à l’antigène et mémoire dans les modèles VDR KO a été observée. Cela montre que le VDR est important pour la survie et l’immunité des lymphocytes T CD8+ afin de lutter contre les infections virales et bactériennes. Enfin, la signalisation de la vitamine D/VDR est importante pour le développement des cellules T tueuses naturelles, qui sont impliquées dans la lutte contre les infections, le cancer et les maladies auto-immunes.

4. Application clinique

The role of vitamin D in allergies is under discussion, and multiple systematic reviews observed contrasting results with vitamin D supplementation. A possible explanation for these contrasting results could be the occurrence of VDR polymorphisms or the dosages of vitamin D that are used. It is remarkable that the dosages in in vivo studies described in this review are generally higher compared with dosages used in clinical studies. Low serum vitamin D concentrations in observational studies, however, are correlated with higher risk of autoimmune diseases, multiple sclerosis, and IBD. Sharifi et al. (2019) observed that patients with ulcerative colitis showed decreased TNF-α, IFN-γ, and IL12p70 serum levels 3 months after a single muscular dose of vitamin D3 compared with saline as placebo. Vitamin D has the ability to inhibit the Th1 response related to the observed decreased in Th1-related cytokines observed in their clinical study and previously performed in vitro studies. In contrary, vitamin D supplementation had clinical benefit in patients with both IBD and hypovitaminosis D, since the release of proinflammatory cytokines IL-2, IL-12, IL-13, and IL-17 were downregulated, suggesting suppression of the Th17 phenotype, whereas TNF-α levels were decreased, in contrast to the results of Sharifi et al. (2019).

De plus, la supplémentation en vitamine D a réduit l’incidence des infections des voies respiratoires supérieures causées par le virus de la grippe étudié chez les patients atteints de MII. Les effets protecteurs de la vitamine D contre l’infection des voies respiratoires, qu’il est proposé d’être lié à l’activation du VDR, peuvent également être observés dans d’autres virus des voies respiratoires. Plusieurs études cliniques ont étudié les effets de la vitamine D sur l’infection par la maladie à coronavirus 2019 en tant que complément supplémentaire à la norme de soins pendant l’hospitalisation, l’hydroxychloroquine et le traitement à l’azithromycine. Ces études mettent toutes en évidence un meilleur taux de survie et moins d’admissions en unité de soins intensifs avec l’inclusion de la vitamine D dans le traitement. Un mécanisme possible qui est proposé est en effet l’activation du VDR, conduisant à un syndrome de détresse respiratoire aiguë moins sévère.

C. Récepteur X du foie

1. Le récepteur

LXR est connu à l’origine pour son rôle dans l’homéostasie du cholestérol, mais il a été démontré qu’il est impliqué dans la différenciation cellulaire, l’apoptose, le métabolisme des lipides et des glucides, ainsi que l’immunité et l’inflammation. LXR présente des propriétés anti-inflammatoires et les agonistes de LXR utilisés dans des modèles animaux ont montré une amélioration des symptômes inflammatoires. Le NR LXR a deux isoformes connues (LXRα et β), et LXRα est fortement exprimé dans le foie, les macrophages, l’intestin, le tissu adipeux, les macrophages et les reins, tandis que LXRβ est exprimé de manière ubiquitaire. LXR forme un hétérodimère avec RXR pour effectuer la transactivation – le taux accru d’expression génique – et deux voies différentes ont été décrites (Fig. 2C).

La première voie implique la liaison du LXR/RXR à l’élément de réponse LXR. Les corépresseurs sont remplacés par des coactivateurs, ce qui entraîne la transcription de gènes, notamment l’ATP Binding Cassette (ABC) A1. Un autre ABC, l’ABCG1, est induit par la déméthylation de l’ADN après la liaison du ligand au complexe LXR/RXR. Les deux ABC sont impliqués dans l’homéostasie du cholestérol. En plus de la transactivation, LXR peut induire une transrépression sans l’hétérodimérisation avec RXR. Dans les macrophages, le LXR est SUMOylé après la liaison du ligand et du complexe corépresseur. Cela conduit à l’inhibition des gènes pro-inflammatoires via l’activateur de chaîne légère κ du facteur nucléaire des cellules B activées (NF-κB) et la protéine activatrice 1 (AP-1).

2. Nutritional Activators

Le LXR a un rôle important dans le métabolisme du cholestérol, et les activateurs majeurs sont, intuitivement, des dérivés du cholestérol : les oxystérols et les intermédiaires de biosynthèse du cholestérol. Différents flavonoïdes dérivés de plantes comme la cyanidine, la naringénine, la génistéine et d’autres peuvent également se lier à LXR.

3. Immune Modulators

The effects of LXR are reported in a broad range of physiologic systems, including the inflammatory response, cell apoptosis, and phagocytosis (Fig. 2C). Synthetic ligands, such as GW9365A and T0901317, have been widely used in LXR research; however, we focus on studies that used natural ligands, including hydroxycholesterols and cyanidin-3-O-β-glucoside. As previously mentioned, LXR can transrepress inflammatory genes, such as NF-κB, and suppress genes, such as inducible nitric oxide synthase (NOS), IL-6, COX-1, MMP-9, MCP-1, MCP-3, and IL-1β. Moreover, the downstream targets of toll-like receptor (TLR) 4, including IL-1β, and TNF-α, were antagonized by activating LXR. In a murine model, allergic contact dermatitis was treated with 22(R)-hydroxycholesterol, an oxysterol. This treatment led to a reduction of allergic symptoms as observed by a decrease in ear thickness accompanied with reduced TNF-α and IL-1α secretion in the dermis and the epidermis. The ear thickness and secretion of proinflammatory cytokines TNF-α and IL-1α by keratinocytes in the dermis and the epidermis in this murine model were also reduced after oxysterol administration. These immunomodulatory effects were not observed in LXRβ-deficient mice and were reduced with 50% in LXRα-deficient mice, indicating a role for the LXR receptor in this process.

Après traitement avec le flavonoïde cyanidine-3-O-β-glucoside, les poumons de souris testées avec du LPS ont montré une diminution significative de leur profil inflammatoire histologique avec une infiltration cellulaire réduite, un épaississement de la paroi des alvéoles, un œdème interstitiel et une congestion pulmonaire. Cela s’accompagnait de moins de cytokines pro-inflammatoires, telles que le TNF-α, l’IL-1β et l’IL-6, libérées par des macrophages alvéolaires ex vivo restimulés par le LPS et traités avec du cyanidine-3-O-β-glucoside. Cette réponse anti-inflammatoire a été inversée par l’injection de siARN LXRα, indiquant à nouveau l’implication de LXR. De plus, le cyanidine-3-O-β-glucoside a conduit à une expression accrue de LXR dans ces macrophages alvéolaires murins. Dans les macrophages murins, une réponse anti-inflammatoire a été observée après traitement avec différents oxystérols, car leurs actions semblaient réprimer la NOS inductible. Cela n’a pas été observé dans les macrophages de souris LXR-/-, peut-être à cause de la voie de transrépression dépendante de la SUMOylation, comme décrit précédemment.

Dans les macrophages murins, le cholestérol et les oxystérols sont tous deux impliqués dans la phagocytose des débris apoptotiques induits par la dexaméthasone. De plus, l’épuisement des stérols dans les thymocytes apoptotiques a entraîné une diminution de l’expression des gènes cibles de LXR et de Mer, un récepteur tyrosine kinase impliqué dans la clairance apoptotique. Les souris dépourvues du gène LXR présentent un défaut de phagocytose des cellules apoptotiques provoquant une réponse pro-inflammatoire conduisant à une rupture de l’auto-tolérance et au développement d’auto-anticorps. De plus, les oxystérols peuvent inhiber la migration des DC via l’inhibition du récepteur CCR-7 dans le BMDC murin. Cet effet est abrogé en présence de LXR en épingle à cheveux courts, indiquant un rôle pour LXR dans la migration des DC.

4. Application clinique

Les études cliniques montrant des effets bénéfiques en clinique des agonistes de LXR sont limitées. Olivas-Aguirre et al. (2016) ont passé en revue les effets des anthocyanes chez l’homme, dont le cyanidine-3-O-β-glucoside est le plus répandu de cette famille de flavonoïdes. Dans cette revue, les effets anti-inflammatoires induits par les anthocyanes sont décrits, y compris la diminution des biomarqueurs inflammatoires sériques IL-6, MCP-1, la protéine C-réactive et autres, ainsi que les avantages pour la protection cardiovasculaire et les propriétés anticancéreuses des anthocyanes. Une autre revue a décrit les effets du flavonoïde naringine dans différents essais cliniques ; ici également, des propriétés anti-inflammatoires sont signalées, telles qu’une diminution des taux de protéine C-réactive et de fibrinogène dans les échantillons de sang et un effet inhibiteur sur le stress oxydatif chez les patients en surpoids ou les patients atteints d’hépatite C chronique.

D. Récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes

1. Le récepteur

Le partenaire de liaison final du RXR qui sera discuté est le NR PPAR. Les PPAR sont connus pour être impliqués dans la régulation de la différenciation cellulaire, du métabolisme du glucose et des lipides et de la carcinogenèse. La signalisation PPAR montre la capacité d’affecter différentes caractéristiques de l’inflammation et de l’immunité, contribuant ainsi à la diaphonie essentielle entre le métabolisme et le système immunitaire. PPARα, PPARγ et PPARβ/δ sont les trois membres de la sous-famille des PPAR. Après la liaison au ligand, le récepteur forme un hétérodimère avec RXR qui se lie à l’élément sensible au PPAR dans l’ADN (Fig. 2D). L’activation dépend de l’élimination des corépresseurs et du recrutement de coactivateurs. Les gènes activés en aval sont principalement impliqués dans le métabolisme des lipides et l’homéostasie. En revanche, si un complexe corépresseur est recruté, il se produira une transrépression des gènes pro-inflammatoires, à savoir NF-κB et AP-1.

2. Activateurs nutritionnels

Une gamme d’activateurs nutritionnels se lie aux PPAR, à savoir les acides gras polyinsaturés (PUFA), les polyphénols et les caroténoïdes naturels. Les PUFA ont l’affinité de liaison la plus élevée et peuvent être divisés en Ω-3 et Ω-6 en fonction de l’emplacement de la double liaison. Les AGPI sont des macronutriments lipidiques présents dans l’alimentation, dont les plus étudiés sont les AGPI Ω-3 marins, dont l’acide eicosapentaénoïque (EPA) et l’acide docosahexaénoïque (DHA). Les polyphénols connus pour activer le PPAR sont le resvératrol, présent dans les baies, les raisins et les cacahuètes, et la génistéine, une isoflavone de soja.

3. Modulateurs immunitaires

Il a été rapporté que les ligands naturels de PPAR exercent des fonctions de régulation immunitaire ; cependant, les fonctions décrites peuvent être à la fois dépendantes de PPAR et indépendantes de PPAR. Les fonctions indépendantes des PPAR sortent du cadre de cet examen. L’impact le plus étudié des ligands naturels et du PPAR se situe dans le contexte de l’inflammation, et généralement, l’EPA et le DHA stimulaient les cytokines anti-inflammatoires de manière dépendante du PPARγ (Fig. 2D). Li et al. (2005) ont montré dans une étude in vitro utilisant des cellules rénales humaines HK-2 que l’EPA et le DHA diminuaient l’activation de NF-κB induite par le LPS et l’expression de MCP-1 accompagnée d’une régulation positive de PPARγ. Avec l’éther diglycidylique de bisphénol A, antagoniste spécifique de PPARγ, ces effets induits par l’EPA et le DHA n’ont pas été observés. Une autre étude a souligné que l’EPA et le DHA induisaient une réduction dépendante de la concentration de l’expression intracellulaire de l’IL-2, de l’IL-4 et du TNF-α dans les cellules Th. L’EPA a présenté l’effet dépendant de la concentration le plus fort et, encore une fois, l’effet inhibiteur de l’EPA et du DHA sur la production de cytokines dans les cellules Th a été inversé lors de l’ajout d’un antagoniste spécifique de PPARγ T0070907.

Dans le système immunitaire inné, les AGPI influencent l’équilibre M1/M2 vers les macrophages anti-inflammatoires M2. Luo et al. (2017) ont montré que le DHA est capable de déplacer le phénotype macrophage dans les cellules de Kupffer murines et les macrophages RAW264.7 vers le phénotype M2 plus anti-inflammatoire, alors qu’un traitement avec un antagoniste spécifique de PPARγ GW9662 déplace l’équilibre vers le profil pro-inflammatoire M1 dans RAW264. 7 cellules. Cet effet spécifique de PPARγ du DHA s’est avéré dépendant de la voie de signalisation NF-κBp65. Bien que PPARγ soit indétectable dans le groupe témoin, une augmentation significative de l’expression de la protéine PPARγ a été observée dans les cellules RAW264.7 après traitement au DHA. Un rôle important des macrophages M2 est l’efférocytose, le processus d’élimination des neutrophiles apoptotiques au cours des dernières étapes d’une réponse inflammatoire.

Dans les cellules RAW264.7 de type macrophage murin, le DHA a amélioré l’efférocytose, qui s’est avérée dépendante de PPARγ avec l’utilisation d’ARNsi de PPARγ. Le DHA a non seulement augmenté l’expression de l’ARNm dans les cellules RAW264.7, mais a également provoqué une translocation nucléaire de PPARγ. Outre les AGPI, deux flavonoïdes, l’apigénine et la chrysine, induisent également un déplacement dépendant de PPARγ vers un phénotype M2 dans les macrophages péritonéaux murins de souris obèses ou de lignées cellulaires de macrophages via l’inhibition de NF-κB. L’EPA oxydé provoque une inhibition du roulement et de l’adhérence des neutrophiles dans un modèle utilisant des leucocytes incubés avec une monocouche HUVEC ; cependant, les effets liés au PPAR n’ont pas été indiqués in vitro. Les effets liés aux neutrophiles ont également été observés dans les artères mésentériques des souris traitées avec du LPS et de l’EPA oxydé ; cependant, cela n’a pas été observé chez les souris déficientes en PPARα.

Les effets anti-inflammatoires du DHA se retrouvent également chez les DC. La supplémentation en DHA empêche la maturation du BMDC murin associée à la liaison du PPAR dépendant de la concentration à l’élément sensible au PPAR. Zapata-Gonzalez et ses collègues (2008) ont lié le phénotype des DC humaines immatures à une régulation négative de la costimulation et de la présentation de l’antigène accompagnée d’une augmentation des capacités chimiotactiques des DC en présence de DHA, tandis que les DC matures traitées avec du DHA ont montré une diminution de l’expression de l’IL-6 et de l’IL-10. et la sécrétion d’IL‐12. Lorsque ces DC ont été cultivées en présence d’un inhibiteur spécifique de PPARγ (GW9662), toutes les modifications induites par le DHA ont été bloquées. De plus, une inhibition de l’IL-12 médiée par l’inhibition de la translocation nucléaire de NF-κBp65 a été observée dans le BMDC murin traité au DHA.

Les propriétés anti-inflammatoires de l’EPA et du DHA ont également été décrites dans les lymphocytes T, mais seuls quelques articles incluent le rôle du PPAR dans le mécanisme d’action. Deux études sur la transplantation d’allogreffes ont examiné l’effet de l’EPA seul ou de l’EPA et du DHA sur les transplantations cardiaques. Dans les deux études, le cœur d’une souche de souris spécifique a été transplanté dans une autre souche de souris receveuse traitée avec ou sans EPA, ce qui a entraîné moins de rejet et un profil plus anti-inflammatoire. Ceci est représenté par une inhibition de la production de cytokines dans les splénocytes, y compris IL-2, IL-6, IL-12, IL-17, IFN-γ, une augmentation du TGF-β et des changements dans le rapport des différentes cellules T dans drainant les ganglions lymphatiques et le cœur. Le rapport Treg/Th17 a été augmenté chez les souris supplémentées en EPA en raison de l’augmentation des cellules Treg FoxP3+. Dans les études in vitro et in vivo, ces changements induits par l’EPA dans la production de cytokines et les ratios de lymphocytes T ont été bloqués par le traitement d’un inhibiteur spécifique de PPARγ, l’éther diglycidylique de bisphénol A ou GW9662. Fait intéressant, l’EPA a également régulé positivement l’expression de l’ARNm de PPARγ dans la rate et les allogreffes cardiaques.

4. Application clinique

Les PUFA Ω-3 ont été étudiés dans des essais cliniques pour l’exploration de leurs effets immunomodulateurs dans le cancer et les maladies inflammatoires chroniques. Des revues ont décrit la réduction de la douleur induite par les AGPI Ω-3 et la diminution des marqueurs inflammatoires dans le cancer, tels que l’expression de la COX-2 et le TNF-α, l’IL-1β, l’IL-6 et l’IFN-γ dans le sérum, bien qu’il y ait informations insuffisantes pour confirmer pleinement les effets favorables de la supplémentation en AGPI Ω-3 dans le cancer. Des résultats contradictoires ont été rapportés dans des revues systémiques concernant les effets des AGPI Ω-3 chez les patients atteints de MICI, y compris la production de cytokines anti-inflammatoires conduisant à la rémission de la MII, ainsi que l’absence d’effet protecteur. Ces différences pourraient être dues au mode de consommation, au type d’aliment ou à des formulations différentes.

La même tendance a été observée dans les maladies allergiques, notamment l’asthme et l’eczéma. Il existe une tendance claire vers des effets positifs de la supplémentation en AGPI Ω-3, qui est peut-être due à des niveaux d’IgE plus faibles ou en induisant une polarisation Th2, mais cela n’est pas soutenu par toutes les études. Un plus grand consensus peut être trouvé pour l’utilisation de la supplémentation en AGPI Ω-3 chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de maladies cardiovasculaires. La réduction de l’inflammation caractérisée par une diminution des cytokines pro-inflammatoires TNF-α, IL-6 et le leucotriène B4, entraînant une amélioration des résultats cliniques dans ces affections, est décrite en détail dans les études suivantes après le traitement par les AGPI Ω-3. Pour confirmer la pertinence clinique des AGPI Ω-3, d’autres études cliniques sont nécessaires pour évaluer plus avant les potentiels de ces composants alimentaires.

IV. Récepteur couplé à la protéine G

Les récepteurs de protéines couplés au G (GPR) représentent la plus grande classe de cibles médicamenteuses dans le monde pharmaceutique. Ils peuvent être activés par plusieurs ligands, tels que des chimiokines, des peptides, des lipides et des neurotransmetteurs. La signalisation GPR est impliquée dans presque tous les processus physiologiques, et il a été démontré que les GPR jouent un rôle important dans le système immunitaire. Le GPR, une protéine à sept transmembranes, a une protéine G associée sous sa forme inactive. Lors de la liaison d’un ligand au GPR, les sous-unités Gα et Gβ / γ peuvent se dissocier, entraînant divers événements physiologiques, en fonction de la sous-famille de protéines. Tous les GPR discutés sont activés par des acides gras de longueurs variables : les SCFA contiennent 2 à 6 atomes de carbone, les acides gras à chaîne moyenne contiennent 7 à 12 atomes de carbone et les acides gras à longue chaîne contiennent 13 à 22 atomes de carbone. Les effets immunomodulateurs de ces composants nutritionnels liés à la signalisation GPR ont été décrits en détail ci-dessous et résumés dans le tableau 3.

A. Récepteur de protéine couplé à G 41/43

1. The ReceptorGPR41 et GPR43 peuvent tous deux être activés de manière dépendante de Gαi/o β-gustducine. La liaison du ligand provoque un changement conformationnel et une inhibition du second messager cAMP. Le GPR43 peut également être activé de manière dépendante de Gαq, entraînant une diminution de l’AMPc (Fig. 3B). D’autres protéines couplées au G, telles que la β-arrestine, peuvent s’associer au GPR41 et activer d’autres voies de transduction du signal (Fig. 3A). GPR41 est impliqué dans l’homéostasie métabolique, à savoir la production de leptine et l’activation sympathique, tandis que GPR43 a des fonctions dans l’adipogenèse, l’homéostasie énergétique et la réponse immunitaire.

Figure. 3. Effects of nutritional components via GPR on the immune system. Binding of a nutritional component to one of the GPRs results in dissociation of the Gβ and Gγ from the Gα subunit. Depending on the Gα subtype, signal transduction cascade is activated, leading to immunologic changes. GPR41 (A), GPR 43 (B), GPR109A (C), and GPR120 (D) are shown in this figure. ROS, reactive oxygen species. Created with BioRender.com.

2. Nutritional Activators

Les deux récepteurs sont activés par les SCFA, produits de fermentation des fibres alimentaires par le microbiote dans l’intestin. Les SCFA sont également présents dans les céréales, les fruits et les légumes et comprennent le pentanoate, le butyrate, le propionate et l’acétate. L’affinité pour les SCFA diffère entre les récepteurs. Le GPR41 a une haute affinité pour les SCFA, le butyrate et le propionate, tandis que le GPR43 avait une haute affinité pour l’acétate et le propionate.

3. Immune Modulators

Immune activation via GPR41/43 is mainly described in the gastrointestinal tract, as their dietary ligands, SCFAs, are produced by microbiota in the gut.

Fig. 4. Effects of nutritional components via TLR on the immune system. Dependent on the type of nutrition, TLR can have a proinflammatory or anti-inflammatory effect. Anti-inflammatory effects of TLR4 (A) or TLR2 (C) are mediated through TRIF or MyD88-dependent signal transduction cascade. Other nutritional components binding to TLR4 (B) or TLR2 (D) lead to anti-inflammatory responses. GRO, human growth-related oncogene; MIP, macrophage inflammatory protein; TRIF, TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β. Created with BioRender.com.

Macia et al. (2015) ont montré qu’un régime riche en fibres augmente la concentration de butyrate et d’acétate dans l’intestin, activant le GPR43 sur les cellules épithéliales intestinales. L’hyperpolarisation cellulaire via les seconds messagers GPR43 active l’inflammasome NLRP3 et convertit la pro-IL-18 en IL-18, conduisant à une protection contre la colite induite par le DSS. Cette protection a été observée sous la forme d’une amélioration des scores cliniques, des scores histologiques et de la longueur du côlon et n’était pas présente chez les souris GPR43-/-. Les AGCC sont nécessaires à la production de peptides antibactériens par les cellules (par exemple, RegIIIγ et β-défensines 1, 3 et 4, qui étaient absentes dans les cellules épithéliales intestinales des souris GPR43-/-). De plus, l’acétate de SFCA a favorisé la production d’IgA via l’induction d’Aldh 1a1 dans les cellules dendritiques spléniques murines, qui s’est également avérée absente chez les souris GPR43-/-. De plus, Kim et al. (2013) ont montré que les AGCC induisaient une production rapide de différentes chimiokines et cytokines, telles que IL-6, CXCL-1 et CXCL-10, par les cellules épithéliales intestinales murines, qui était abolie après un prétraitement avec la toxine coquelucheuse, un bloqueur d’activation GPR , tandis que les souris GPR41-/- et GPR43-/- ont présenté des réponses inflammatoires réduites après l’administration d’éthanol, d’acide 2,4,6-trinitrobenzène sulfonique (TNBS) ou de Citrobacter rodentium. Chez les souris WT, les SCFA rétablissent l’homéostasie intestinale de manière dépendante de GPR41 et GPR43 en activant l’inflammasome NLRP3.

Bien qu’une majorité de recherches se soit concentrée sur les effets des AGCC dans l’intestin, Trompette et al., (2014) ont montré qu’un régime riche en fibres est également capable d’affecter positivement les voies respiratoires. Les souris suivant un régime pauvre en fibres présentaient davantage de cytokines pro-inflammatoires dans les poumons, entraînant une augmentation de la réactivité allergique des voies respiratoires et une activation ultérieure des DC dans les ganglions lymphatiques drainant les poumons. De plus, le propionate a favorisé les effets anti-inflammatoires dans les poumons, qui étaient médiés par GPR41 plutôt que GPR43. Une étude in vitro a indiqué que l’acétate, le butyrate et le propionate inhibaient l’expression phosphorylée de NF-κB et MCP-1 via la voie GPR43 – β-arrestine-2 dans les cellules mésangiales glomérulaires de souris et la lignée cellulaire SV-40 MES 13. Les effets anti-inflammatoires des SCFA étaient plus prononcés par la surexpression du GPR43, alors qu’ils étaient inhibés par le siRNA-GPR43. De plus, les niveaux d’ARNm et de protéines de GPR43 ont augmenté dans le tissu rénal après l’incubation de SCFA.

Il a également été observé que le recrutement des neutrophiles est augmenté après un traitement avec de l’acétate, du propionate ou du butyrate, et cela se produit via l’activation du GPR43, car cela n’est pas détecté chez les souris déficientes en GPR43. Cette capacité chimiotactique est favorisée via la phosphoinositide 3 kinase γ, Rac2 et la protéine kinase activée par les mitogènes et l’inhibition de la concentration de l-sélectine (importante pour l’adhésion aux cellules épithéliales et la migration) via la protéine kinase activée par les mitogènes p38 dans les granulocytes neutrophiles murins (polymorphonucléaires leucocytes). L’acétate a montré la capacité de stimuler le flux de calcium dans les neutrophiles de souris, ce qui n’a pas été observé dans les neutrophiles de souris Gpr43−/−. De plus, l’acétate a réduit l’expression d’autres récepteurs pro-inflammatoires sur les neutrophiles, y compris le récepteur 2 des chimiokines C5aR et CXC, mais on ne sait pas s’il est dépendant du GPR43.

Une étude plus récente a étudié la signalisation SCFA via GPR43 dans les macrophages in vitro et in vivo et a souligné que le traitement SCFA favorisait le phénotype M2, alors qu’il ne modifiait pas le phénotype murin M1 dans le tissu adipeux. Ce phénotype M2 induit par SCFA exprimait plus de TNF-α que les macrophages M2 non traités, entraînant le maintien de l’homéostasie du tissu adipeux.

Il a été démontré que l’activation SCFA de GPR41 et GPR43 augmente la prolifération de la population FoxP3 + Treg dans la lamina propria, la rate et les lobes thymiques sans influencer le nombre de cellules Th17 ou Th1 chez la souris. Nakajima et al. (2017a) ont également promu l’importance du butyrate via GPR41 pendant la grossesse chez la souris, car il améliorait l’expression d’Aire dans les cellules Treg thymiques fœtales, ce qui est crucial pour la sélection négative des cellules T et le développement de l’immunotolérance chez le fœtus. Dans les lymphocytes T coliques murins, le propionate influence l’activité des histones désacétylases de manière dépendante du GPR43, entraînant une augmentation de la population de Treg. Enfin, GPR41 est essentiel pour la réponse IgA induite par le butyrate indépendante des lymphocytes T et l’amélioration de la fonction de barrière intestinale dans le côlon de la souris, qui est médiée par la régulation à la hausse d’Aldh1a2 et de l’intégrine αvβ8 dans les DC.

4. Application clinique

Roduit et al. (2019) ont suggéré que des stratégies visant à augmenter les concentrations d’AGCC par une intervention alimentaire pourraient être une stratégie possible pour prévenir les maladies allergiques chez les enfants, car des niveaux plus élevés de propionate et de butyrate dans les matières fécales des enfants d’un an sont liés à une diminution de l’incidence de la sensibilisation atopique et l’asthme. Le potentiel métabolique du microbiote intestinal, responsable de la disponibilité des AGCC, joue un rôle important dans cette sensibilisation allergique. La composition des SCFA dans les matières fécales est modifiée chez les patients atteints de MII, et le lien entre les MII et le microbiote intestinal a été intensément étudié au cours des dernières décennies. Il y a des changements dans la composition du microbiote comparant des individus en bonne santé à des patients atteints de MII , entraînant des changements dans la disponibilité des SCFA.

Chez les patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn, un traitement de 8 semaines avec du butyrate a diminué la signalisation NF-κB dans la lamina propria ou l’iléon, respectivement. En plus de la régulation à la baisse de NF-κB, une diminution induite par le butyrate de l’IL-1β iléale associée à un état anti-inflammatoire, a été observée chez des patients souffrant de la maladie de Crohn. Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, le traitement au butyrate a également induit une réduction de l’infiltration des neutrophiles dans les cryptes intestinales et les épithéliums de surface. À leur tour, ces effets anti-inflammatoires étaient corrélés à une diminution de l’activité de la maladie. Une autre étude a montré une diminution du rapport IL-10/IL-12 colique, marqueur d’un phénotype plus anti-inflammatoire, chez des patients atteints de rectocolite hémorragique après traitement au butyrate.

De plus, une association négative entre l’inflammation, mesurée par la calprotectine et les niveaux de glutathion antioxydant, et l’intervention de butyrate a été rapportée chez ces patients. Il convient toutefois de noter que toutes les recherches n’ont pas trouvé d’effets bénéfiques des SCFA dans le traitement des MICI – colite ulcéreuse ou Crohn – comme cela a été examiné précédemment. Les maladies auto-immunes, la sclérose en plaques et la polyarthrite rhumatoïde, se caractérisent par un déséquilibre de la population Treg et Th17 dans les tissus, des proportions plus faibles de cellules Treg et des niveaux plus élevés de cellules Th17 par rapport aux individus sains. Une étude élaborée par Duscha et al. (2020) ont montré une diminution significative du nombre de cellules Th17 et une augmentation des cellules Treg après traitement au propionate chez des patients souffrant de sclérose en plaques et de polyarthrite rhumatoïde. Cela donne des opportunités pour le traitement futur des maladies auto-immunes avec une supplémentation en propionate.

B. Récepteur de protéine couplé au G 109A

1. Le récepteur

GPR109 se compose de deux isoformes chez l’homme : GPR109A et GPR109B, où GPR109B est un double de GPR109A. GPR109A est activé dans une Gαi/o β-arrestine 1 similaire à GPR41/43 (Fig. 3C). Le GPR109A est impliqué dans l’homéostasie intestinale, l’inhibition de la lipolyse, la biosynthèse des lipoprotéines de haute densité, la réactivité du récepteur de type péage TLR et la voie NF-κB.

2. Nutritional Activators

The receptor is activated by the SCFAs, butyrate, hydroxybutyrate, and niacin—a form of vitamin B3.

3. Modulateurs immunitaires

GPR109A est présent sur les cellules immunitaires innées mais pas sur les cellules tueuses naturelles, les cellules T et les cellules B. Par conséquent, les effets immunomodulateurs de GPR109A sont limités au système immunitaire inné et n’influencent qu’indirectement le système immunitaire adaptatif (Fig. 3C). L’expression de GPR109A épithélial dans le tissu de la muqueuse intestinale chez l’homme et la souris est très probablement liée à la proximité des AGCC produits par le microbiote. Le butyrate induit l’activation de l’inflammasome NLRP3 dans les cellules épithéliales murines du côlon via GPR109A in vitro ainsi qu’in vivo. Une quantité élevée de fibres alimentaires a entraîné une amélioration des scores cliniques et histologiques chez les souris atteintes de colite induite par le DSS via ce mécanisme d’inflammasome NLRP3 dépendant de la signalisation GPR109A et GPR43. L’importance de GPR109A dans l’immunité intestinale est en outre mise en évidence par les recherches menées par Singh et al. (2014), qui ont montré que le traitement au butyrate et à la niacine favorise l’induction de l’expression anti-inflammatoire de l’IL-10 et de l’Aldh1a1 et des DC spléniques et des macrophages accompagnée d’une réduction de l’IL-17, entraînant une augmentation des cellules Treg. Cela n’a pas été observé dans les DC Niacr1-/- et les macrophages. De plus, les souris dépourvues du GPR109A ont montré une pathologie accrue après une colite induite par le DSS et un cancer du côlon induit par l’azoxyméthane.

La niacine démontre également une activité anti-inflammatoire dans les macrophages humains en réduisant le niveau de cytokines pro-inflammatoires après stimulation par TLR2 ou 4. La stimulation de TLR2 et 4 avec Listeria monocytogenes ou LPS tués par la chaleur, respectivement, a entraîné une augmentation des cytokines pro-inflammatoires TNF-α, IL-6 et MCP-1. La niacine a réduit cet effet, qui était médié par GPR109A et en inhibant la liaison de l’ADN de GPR109A au gène NF-κB. Cet effet anti-inflammatoire de la niacine n’a pas été observé dans l’inactivation de GPR109A à l’aide d’ARNsi. L’activation de GPR109A via le β-hydroxybutyrate conduit également à moins d’infarctus cérébraux en raison de l’activation des cellules anti-inflammatoires de la microglie, qui sont absentes chez les souris GPR109A−/−. On en sait moins sur la fonction de GPR109A dans les neutrophiles, mais la liaison de l’acide niacine à GPR109A a induit une réduction de l’AMPc, entraînant une réduction du facteur pro-apoptotique Bad phosphorylation, et par la suite une augmentation de l’apoptose via l’activation de la caspase dans les neutrophiles sanguins matures de donneurs sains. Le blocage de la cascade de transduction du signal GPR109A à l’aide de la toxine coquelucheuse a aboli ces effets. Il semble que seuls les neutrophiles matures expriment GPR109A.

À ce jour, l’effet de l’activation du GPR109A dans les DC est beaucoup moins clair. Certaines études ont conclu que GPR109A n’est pas impliqué dans l’activité anti-inflammatoire des DC, mais l’inhibition de l’HDAC ou l’induction de la déshydrogénase rétinienne 1 est supposée être responsable. En revanche, d’autres études ont montré que l’activation de GPR109A (codée par Niacr1) est responsable de l’action anti-inflammatoire des DC murines. Le butyrate et la niacine ont augmenté l’expression des molécules anti-inflammatoires Aldh1 et Il-10 dans les CD spléniques WT, tandis que le butyrate et la niacine n’ont pas réussi à moduler ces niveaux d’expression dans les CD spléniques Niacr1-/-. Cela a conduit à son tour à une capacité accrue des DC à induire la différenciation des cellules T naïves en cellules Treg, qui dépendent également de GPR109A. Une autre étude a montré que le butyrate augmentait l’expression d’Aldh1a2 dans les DC in vitro et in vivo et favorisait les réponses IgA dans le côlon, contribuant au maintien de la fonction de barrière colique et de l’homéostasie immunitaire intestinale. Enfin, un régime riche en fibres a montré une tolérance et une protection accrues contre les allergies alimentaires lorsque la signalisation GPR43, GPR109A et RAR était impliquée.

4. Application clinique

Les effets des SCFA dans les études humaines ont déjà été décrits dans IV.D.4. Application clinique.

C. Récepteur de protéine couplé au G 120

1. Le récepteur

Le GPR120, également connu sous le nom de récepteur des acides gras libres, a une isoforme longue et une courte chez l’homme. La différence entre les deux isoformes est la présence ou l’absence d’un segment de 16 acides aminés dans la troisième boucle. Seule l’isoforme courte peut s’associer à la protéine Gαq/11, mais les deux récepteurs peuvent s’associer à la protéine β-arrestine-2 (Fig. 3D). Ce récepteur est impliqué dans plusieurs fonctions physiologiques, notamment la production d’hormones dans le foie et les intestins, la perception des graisses dans les papilles gustatives et plusieurs processus anti-inflammatoires.

2. Activateurs nutritionnels

Le récepteur peut être activé par des acides gras à chaîne moyenne ainsi que par des acides gras à longue chaîne. Les PUFA Ω-3 les plus puissants activant le GPR120 comprennent l’EPA et le DHA dans les poissons et fruits de mer et l’acide α-linolénique dans les graines, les noix et les huiles végétales. Enfin, l’acide arachidonique, un acide gras Ω-6, peut activer le GPR120.

3. Modulateurs immunitaires

Les effets immunomodulateurs du GPR120 sont principalement liés aux macrophages, et ces effets sont résumés à la Fig. 3D. Les effets anti-inflammatoires dépendants du GPR120 des AGPI Ω-3 ont également été observés dans des cellules hypothalamiques de rat et des modèles murins in vivo. Les souris présentant une lésion des voies respiratoires induite par le naphtalène présentent un épithélium bronchique complètement détruit, tandis que les acides gras Ω-3 alimentaires augmentent la récupération épithéliale clinique en fonction du GPR120. De plus, le DHA a stimulé la prolifération et la migration des cellules du club épithélial pulmonaire de souris dans un modèle in vitro, qui dépendait également du GPR120. L’expression de GPR120 dépend également des PUFA Ω-3. Les rats Sprague-Dawley nourris avec un régime complété par de l’huile de poisson purifiée ou de l’huile de lin, qui sont tous deux riches en AGPI Ω-3, avaient une expression significativement plus élevée de GPR120 dans le côlon.

Oh et al. (2010) ont mené l’une des premières études qui ont lié la signalisation GPR120 à l’immunité des macrophages après une supplémentation en DHA. Dans cette étude in vitro, les cytokines pro-inflammatoires induites par le LPS, telles que le TNF-α, l’IL-6 et le MCP-1, sont régulées à la baisse en réponse à la liaison du DHA au GPR120 sur les cellules RAW264.7 du macrophage de souris, provoquant la liaison du ligand du β- l’arrestine 2 avec GPR120 et la liaison ultérieure de TAP1 à la β-arrestine 2. Cela empêche TAK1 de s’associer à TAP1 et bloque ainsi la cascade de signalisation induite par le LPS. De plus, une étude in vivo utilisant des souris nourries avec un régime témoin ou riche en graisses enrichi en AGPI Ω-3 a démontré une augmentation de la chimiotaxie des macrophages dans la fraction vasculaire stromale adipeuse, une diminution des marqueurs pro-inflammatoires M1 et une augmentation des marqueurs anti-inflammatoires M2 après les AGPI Ω-3– alimentation enrichie, qui n’était pas présente chez les souris GPR120 KO.

Une autre preuve des effets anti-inflammatoires du traitement par les PUFA Ω-3 sur les macrophages comprenait l’inhibition de l’inflammasome NLRP3 ou de la signalisation pro-inflammatoire NF-κB. Les modèles d’ARNsi ou de GPR120 KO ont aboli ces effets sur l’activation de l’inflammasome et de NF-κB. Cela souligne à nouveau les effets anti-inflammatoires des PUFA Ω-3 via l’activation du GPR120. De plus, il a été démontré que l’activation du DHA de GPR120 inhibe la voie de l’inflammasome dans les macrophages in vitro et in vivo, contribuant à un phénotype anti-inflammatoire. L’activation du DHA de GPR120 a également inhibé la translocation du facteur nucléaire p65, inhibant l’expression de NF-κB dans les cellules RAW264.7, entraînant une réponse anti-inflammatoire après incubation du LPS.

4. Application clinique

Les effets des AGPI Ω-3 et des AGCC dans les études sur l’homme ont déjà été décrits dans IV.D.4. Application clinique.

D. Autres récepteurs de protéines couplés au G

Quelques RPG ne sont pas discutés en détail en raison du nombre limité d’études portant sur les effets des composants nutritionnels au moment de la rédaction. Néanmoins, quelques résultats sont importants à mentionner pour former une image complète. GPR40 est un GPR qui a une affinité pour certains composants nutritionnels, et il a été démontré que les effets en aval influencent l’activité immunologique. Il semble que les AGPI Ω-3 suppriment l’activation de l’inflammasome NLRP3 dans les cellules microgliales BV-2, les macrophages dérivés de la moelle osseuse murine et les souris et réduisent ainsi l’inflammation, tandis que les AGPI Ω-6, les AGPI Ω-9 et les acides gras insaturés augmentent inflammation telle qu’observée par la régulation à la hausse de plusieurs médiateurs, y compris l’expression de COX-2, CXCL-8 et IL-6 au niveau de l’ARNm et des protéines, à partir de certains types de cellules. De plus, l’acide 10-hydroxy-cis-12-octadécénoïque améliore la fonction de barrière épithéliale intestinale in vitro via une régulation positive de la zonula occludens (ZO) 1, ZO-2 et de la claudine-3 médiée par la voie MEK-ERK.

La liaison du lactate au GPR81 a exercé des effets anti-inflammatoires dans les études in vitro et in vivo. L’activation du récepteur du goût amer GPR T2R par la quinine a entraîné une augmentation de la production d’oxyde nitrique et accélère par la suite le battement ciliaire dans un modèle d’interface air-liquide avec du tissu naso-sinusien humain d’individus sains ou de patients atteints de rhinosinusite chronique. De plus, les flavones apigénine, chrysine et wogonine, en tant qu’agonistes du T2R, ont démontré des propriétés anti-inflammatoires dans les cellules des voies respiratoires en réponse à des stimuli inflammatoires. Pour plus de détails sur ces études, voir le tableau 3.

V. Récepteur de type péage

A. Le récepteur

Les TLR sont la classe de récepteurs de reconnaissance de formes la mieux caractérisée. Ils jouent un rôle crucial dans la reconnaissance du « danger » et sont essentiels pour déclencher une réponse immunitaire protectrice contre les agents pathogènes via la régulation des fonctions effectrices immunitaires de l’hôte, y compris la production de cytokines, l’activation de l’inflammasome, l’autophagie, la présentation des antigènes et l’activation des cellules B et T. Les TLR peuvent être classés en récepteurs transmembranaires (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 et TLR11) ou intracellulaires (TLR3, TLR7, TLR8 et TLR9). Tous les TLR sont constitués de répétitions extracellulaires riches en leucine et d’un domaine récepteur intracellulaire Toll-IL et peuvent reconnaître les modèles moléculaires associés aux agents pathogènes, les modèles moléculaires associés aux microbes et les molécules de modèle moléculaire associées aux dommages et induire par la suite une signalisation en aval. Les effets de l’activation du TLR dans la cellule peuvent être dépendants ou indépendants de MyD88. La réponse dépendante de MyD88 implique une cascade complexe de transduction du signal conduisant à l’activation de NF-κB ou AP-1 (voir Fig. 4, A et C). L’IFN-β inductible par l’adaptateur contenant le domaine du récepteur Toll / IL-1 recrute les protéines impliquées dans la voie indépendante de MyD88, ce qui conduit à une réponse IFN de type I via l’activation de TLR4 (Fig. 4A). Les deux voies conduisent à une réponse pro-inflammatoire et au recrutement éventuel du système immunitaire inné.

B. Activateurs nutritionnels

Deux classes différentes de composants nutritionnels sont connues pour activer les TLR. La première classe est celle des AGS, en particulier l’acide laurique, et la seconde comprend les oligosaccharides non digestibles (NDO). Dans le tableau 4, un aperçu de ces composants nutritionnels et de leur effet sur le système immunitaire via le TLR est présenté.

C. Immune Modulators

Les TLR sont généralement exprimés sur les cellules immunitaires telles que les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques, les lymphocytes B, les lymphocytes T, les mastocytes, les neutrophiles et les éosinophiles, mais également sur les cellules non immunitaires telles que les cellules épithéliales, l’endothélium, les fibroblastes et les adipocytes. La liaison du ligand déclenche la voie de signalisation pour initier des réponses immunitaires effectrices, à la fois des réponses immunitaires adaptatives et innées. Les AGS et les NDO ont des effets opposés sur le système immunitaire via l’activation des TLR. Bien que les effets immunomodulateurs des AGS présentent principalement une caractéristique pro-inflammatoire (Fig. 4, A et C), les NDO possèdent une capacité principalement anti-inflammatoire (Fig. 4, B et D).

Des études in vitro ont montré que les AGS palmitate, oléate et acide laurique induisent tous des activités pro-inflammatoires dans les monocytes et les macrophages via TLR2 et TLR4. L’activation induite par les acides gras de la cascade de transduction du signal TLR conduit à l’induction activée par NF-κB de gènes pro-inflammatoires et de cytokines, notamment COX-2, TNF-α, IL-6 et MCP-1 dans les macrophages et le BMDC. De plus, l’expression de l’ARNm de TLR4 était plus élevée dans le tissu adipeux des souris obèses nourries avec un régime riche en graisses par rapport aux souris nourries avec un régime témoin. Les modèles KO et l’utilisation d’ARN en épingle à cheveux courts ont confirmé que TLR4 est nécessaire à l’activation de NF-κB induite par les acides gras.

Une étude murine intéressante a montré que la progéniture de mères suivant un régime occidental contenant des graisses supplémentaires, du cholestérol et du saccharose avait une inflammation de la peau et une perte de poils. Le croisement d’une mère à régime normal avec la progéniture d’une mère à régime de type occidental ou le sevrage récupère ces effets observés. Cela indique que les effets négatifs observés chez les chiots de mères suivant un régime de type occidental peuvent être réversibles. Un modèle double KO TLR2/TLR4 a aboli l’inflammation et la perte de cheveux chez la progéniture et a souligné que la nutrition parentale pendant la lactation est également importante pour la santé de la progéniture et dépend de TLR2/TLR4.

Nicolas et al. (2017) ont étudié les effets de l’acide palmitique sur les DC humaines et ont constaté que les DC stimulées par l’acide palmitique sont mûries et activées, comme le montre la régulation à la hausse des facteurs de costimulation CD86 et CD83. De plus, l’acide palmitique a augmenté la production de la cytokine pro-inflammatoire, IL-1β, qui a été inhibée en bloquant TLR4 avec CLI-095. Par conséquent, on peut conclure que le palmitate peut induire une réponse pro-inflammatoire médiée par TLR4. De plus, l’acide palmitique a provoqué une augmentation de l’inflammasome NLRC4 dans les DC, qui pourrait être responsable du clivage de la pro–IL-1β, et l’acide palmitique a montré la capacité de diminuer les protéines liées à la présentation de l’antigène.

Outre leur effet dépendant du microbiote, divers oligosaccharides présentent également des propriétés anti-inflammatoires. Dans les cellules épithéliales intestinales, les fructo-oligosaccharides (FOS), les galacto-oligosaccharides (GOS), les inulines et les oligosaccharides du lait de chèvre activent le TLR4, augmentant l’expression de l’oncogène α lié à la croissance humaine, MCP-1 et de la protéine inflammatoire des macrophages 2, et renforce la fonction barrière. Ces réponses ont été diminuées dans un modèle d’inactivation des gènes MyD88 et TLR4. La fonction barrière des cellules épithéliales intestinales humaines est également améliorée par les fructanes. Bien que le mécanisme d’action exact ne soit pas encore clair, TLR2 pourrait être impliqué, puisque les anticorps bloquant TLR2 ont inversé ces effets protecteurs. Dans un modèle murin de colite, l’oligosaccharide du lait sialyl(α2,3)lactose (présent dans le lait maternel) a modulé l’immunité muqueuse et aggravé la colite déclenchant le profil pro-inflammatoire par l’expansion des phénotypes Th1 et Th17, qui était absent chez les souris déficientes en TLR4 .

Dans les PBMC, les FOS, les GOS et les fructanes ont la capacité de moduler la production de cytokines, conduisant à une production plus anti-inflammatoire d’IL-10. Ce processus dépendait de TLR2 ou TLR4.

D. Application clinique

Des revues ont rapporté les effets bénéfiques des NDO, FOS et GOS dans la prévention et le traitement des maladies allergiques, notamment la dermatite atopique, l’eczéma, l’asthme, la rhinite allergique et les allergies alimentaires. En raison du risque de biais, de l’hétérogénéité des essais cliniques et de l’incohérence des NDO utilisés, des études supplémentaires sont nécessaires. Boyle et ses collègues (2016) ont étudié les effets d’une formule de lactosérum partiellement hydrolysée contenant des oligosaccharides – GOS à chaîne courte neutre, FOS à longue chaîne, pectine et oligosaccharides acides dérivés d’hydrolysats – chez des enfants prédisposés à l’eczéma en fonction des antécédents familiaux avant la âge de 18 semaines. Ces enfants avaient des niveaux accrus de cellules FoxP3 Treg et des concentrations plus faibles d’IL-4, IL-13, INF-γ et TNF-α dans les cellules mononucléaires du sang périphérique par rapport aux enfants nourris avec une formule standard.

Les nourrissons traités avec des préparations contenant du GOS/FOS ont présenté un profil d’anticorps bénéfique, car des taux plasmatiques inférieurs d’IgG1, IgG2, IgG3 et d’anticorps IgE spécifiques au lait de vache ont été observés. Ces deux études confirment que la supplémentation en GOS/FOS chez les enfants peut avoir des effets bénéfiques sur les allergies via la modulation immunitaire. Une revue de Davani-Davari et al. (2019) ont décrit les effets des NDO observés dans les MICI et le cancer colorectal, et bien que certaines études rapportent des résultats positifs, d’autres études utilisant des NDO n’étaient pas efficaces. La même revue donne également un aperçu de l’immunomodulation des effets GOS et FOS dans les essais cliniques, y compris l’amélioration de la réponse immunitaire à la vaccination et la diminution des cytokines pro-inflammatoires, telles que l’IL-6, l’IL-1β et le TNF-α. Une autre revue a rapporté la réduction du profil pro-inflammatoire chez les personnes obèses après une supplémentation en fructanes de type inuline ou GOS. D’après ces études, il n’est pas clair si ces effets dépendent de la signalisation TLR2 ou TLR4. Différents articles ont mis l’accent sur les effets bénéfiques de ces NDO du fait des modifications de la composition du microbiote et de l’augmentation de la production d’AGCC, ce qui aurait pu être lié aux effets anti-inflammatoires et protecteurs observés.

VI. Conclusions et discussion

Cette revue décrit en détail les effets des composants nutritionnels et de leurs métabolites sur le système immunitaire via des récepteurs (pharmacologiques) spécifiques, comme résumé dans le tableau 1–4. Les composants nutritionnels peuvent favoriser à la fois les processus anti-inflammatoires et pro-inflammatoires, en fonction du complexe nutriment-récepteur et des interactions (et de la quantité de composants nutritionnels). Généralement, les composants nutritionnels, y compris les AGS, ont tendance à avoir des effets pro-inflammatoires. À l’inverse, les composants nutritionnels, tels que les vitamines, les fibres et les acides gras insaturés, sont capables de résoudre l’inflammation et sont généralement anti-inflammatoires.

Dans la présente revue, nous avons rassemblé des études portant sur les effets mécanistes de divers composants nutritionnels sur les principaux types de récepteurs du système immunitaire, fournissant ainsi un outil pour mieux comprendre les propriétés pro-inflammatoires et anti-inflammatoires de ces composants nutritionnels qui peuvent aider les efforts de prévention et de traiter les MNT. La compréhension du mécanisme d’action de ces composants nutritionnels peut être utilisée pour développer des études éclairées dans le but de développer des options thérapeutiques naturelles lorsqu’un déséquilibre du système immunitaire est observé. Des études antérieures ont décrit les effets bénéfiques possibles des composants nutritionnels pour les MNT, telles que les maladies cardiovasculaires, les maladies auto-immunes et les maladies inflammatoires de l’intestin, comme observé par la prévention et l’atténuation des symptômes cliniques. Ici, nous avons étendu les descriptions possibles des mécanismes pharmacologiques et physiologiques sous-jacents à ces avantages pour la santé. Comprendre le mode d’action de ces ligands naturels signifie que la manipulation de ces récepteurs pour améliorer l’affinité du ligand naturel pourrait être une autre ligne de conduite potentielle dans la lutte contre les MNT.

A. Modèles expérimentaux de discussion analytique (murins)

Remarquablement, très peu de recherches cliniques impliquant les effets immunomodulateurs des composants nutritionnels via la signalisation des récepteurs sont actuellement disponibles. Les modèles in vitro ont fourni des outils importants pour se concentrer sur le mécanisme derrière la régulation immunitaire par les composants alimentaires ; néanmoins, la pertinence physiologique de ces modèles de monoculture et de coculture nécessite une interprétation prudente. Comme décrit dans cette revue, les modèles murins utilisant des souches de souris consanguines et des souris KO sont également fréquemment utilisés pour démêler les mécanismes de modulation immunitaire par les composants nutritionnels.

Les modèles de souris présentent des avantages par rapport à d’autres espèces, tels que des similitudes de génome entre l’homme et la souris et une excellente boîte à outils génétique/moléculaire. Les origines Balb/C et C57BL/6 sont les souches consanguines les plus largement utilisées et sont considérées comme la référence en matière de recherche biologique et biomédicale. Cependant, le patrimoine génétique peut modifier la susceptibilité aux infections et à d’autres maladies, telles que les maladies allergiques. Il est bien connu que les souris C57BL/6 présentent un biais vers les réponses Th1, alors que les souris Balb/c sont considérées comme une souche de souris à dominante Th2. Récemment, une étude a souligné que les sous-ensembles de Treg prennent la tête de la régulation des réponses immunitaires lors de l’infection chez Balb/c, alors que diverses voies de régulation immunitaire se produisent chez les souris C57BL/6. L’utilisation de ces souches peut masquer des voies immunologiques existantes chez l’être humain et peut même occulter la conséquence de la mutation ciblée.

Par conséquent, il convient d’être prudent lorsque l’on tire des conclusions basées sur les résultats d’un seul fond génétique et que l’on extrapole cela à la situation humaine. Malgré les nombreuses similitudes, les différences dans l’organisation du système immunitaire de l’homme et de la souris sont soulignées par les critiques, ce qui rend difficile la traduction directe des données murines à la situation humaine. Les souris non consanguines montreront des niveaux plus élevés de variation génétique contribuant à la variation individuelle en réponse à une intervention alimentaire, et par conséquent les données expérimentales peuvent être plus applicables aux populations humaines. Ces souris consanguines, mais surtout les modèles de souris humanisées (souris greffées avec des cellules/tissus humains ou souris exprimant transgéniquement des gènes humains), représentent des outils prometteurs pour étudier les réponses immunitaires humaines dans de futures études précliniques. Bien sûr, des études cliniques sont nécessaires à l’avenir pour confirmer les résultats précliniques et pour étudier l’effet des composants nutritionnels sur l’hétérogénéité génétique chez l’homme.

Les informations fournies dans cette revue peuvent être utiles aux pharmacologues, aux professionnels de la santé et aux chercheurs qui cherchent à trouver des solutions aux MNT. De plus en plus de preuves montrent que, en particulier pendant les premiers stades de la maladie, les interventions sur le mode de vie, telles que des composants nutritionnels spécifiques, ne sont en aucun cas inférieures au traitement médical. Les pharmacologues ainsi que les nutritionnistes sont de plus en plus conscients que les maladies multifactorielles, telles que les MNT, peuvent nécessiter une approche multicible en raison de leur complexité et de l’implication de multiples voies de signalisation. Par conséquent, des concepts réussis pour traiter, prévenir ou retarder ces maladies pourraient être trouvés dans des combinaisons de médicaments et de composants nutritionnels pour augmenter l’efficacité et réduire les effets indésirables. La compréhension de la modulation pharmacologique des réponses immunitaires par les composants nutritionnels rapprochera les disciplines de la pharmacologie et de la nutrition, tant en science qu’en clinique.

Il existe des variations extrêmes dans la production et la consommation d’aliments entre les cultures, les régions et les pays et même entre les individus en fonction de multiples facteurs, tels que le statut socio-économique ou l’âge. Ces facteurs ont un impact significatif sur le niveau des composants nutritionnels et des métabolites dans le corps. Certains des composants nutritionnels mentionnés dans cette revue sont présents à des niveaux élevés dans certains régimes, mais d’autres régimes manquent d’aliments spécifiques et de ces composants nutritionnels uniques. Parfois la dose efficace de ces composants nutritionnels sera atteinte, alors que dans d’autres populations la dose optimale n’est pas ingérée, et dans certaines circonstances, elle pourra même être dépassée. Le dosage efficace n’est pas seulement basé sur les niveaux d’apport mais dépend également de la biodisponibilité de ces composants nutritionnels après ingestion. La biodisponibilité est influencée par 1) la bioaccessibilité, y compris la libération des composants nutritionnels des matrices alimentaires, 2) l’absorption par la couche épithéliale et 3) les transformations chimiques et biochimiques. Par conséquent, il est essentiel mais très difficile de donner un avis sans ambiguïté sur l’efficacité, la sécurité et la toxicité de ces composants nutritionnels.

De plus, nous devons être conscients que les consommateurs peuvent réagir différemment aux interventions diététiques. Des différences individuelles telles que l’âge, le sexe, le métabolisme et la composition du microbiome pourraient contribuer à ces réponses individuelles. Il a même été reconnu que les variations génétiques pouvaient affecter les besoins nutritionnels individuels et la biodisponibilité des nutriments entre les individus. À cet égard, la nutrition personnalisée pourrait être une bonne stratégie pour améliorer la santé humaine.

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Article publié sous les conditions définies par la licence Creative Commons Attribution License CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), qui autorise sans restrictions l’utilisation, la diffusion, et la reproduction sur quelque support que ce soit, sous réserve de citation correcte de la publication originale.

Voir la publication originale

Marthe T. van Daal, Gert Folkerts, Johan Garssen and Saskia Braber. “Pharmacological Modulation of Immune Responses by Nutritional Components”. Pharmacological Reviews October 2021, 73 (4) 1369-1403; DOI: 10.1124/pharmrev.120.000063

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