Une nouvelle étude aide à comprendre la place de la structure des protéines dans leurs interactions

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Quelque chose d’aussi simple que la forme peut-il pleinement déterminer si les protéines se lieront ou non? Les scientifiques mettent en service des superordinateurs pour le découvrir. Une équipe dirigée par Sharon Glotzer, professeure distinguée et présidente du département de génie chimique de l’Université du Michigan (UM), a utilisé le supercalculateur Summit de 200 pétaflops du Oak Ridge National Laboratory (ORNL) du département américain de l’Énergie (DOE) pour modéliser les interactions serrure-et-clés entre les protéines pour étudier leurs comportements de liaison.

La forme guide les nanoparticules colloïdales pour former des assemblages complexes, mais son rôle dans la définition des interfaces dans les complexes biomoléculaires est moins clair. Dans ce travail, les chercheurs ont isolé le rôle de la forme dans les complexes protéiques en étudiant les processus de liaison réversibles de 46 paires de dimères protéiques et ont étudié quand les effets entropiques de la complémentarité de forme seule sont suffisants pour prédire l’interface de liaison aux protéines natives. Les résultats, publiés dans Soft Matter, ont révélé que certaines protéines se lient en fait uniquement en fonction de la forme.

L’étude et ses résultats

Pour que les protéines se lient avec succès les unes aux autres, l’une d’elles agit comme un ligand, une molécule qui se fixe à une protéine cible, et l’une d’elles agit comme un récepteur, la molécule qui reçoit le ligand. Ce processus implique des interactions chimiques complexes, dans lesquelles les molécules partagent des liaisons et changent de configuration lors de la liaison. L’équipe de Glotzer voulait voir s’ils pouvaient prédire cette liaison moléculaire basée uniquement sur la forme, en ignorant les interactions entre les protéines. À partir d’une base de données de plus de 6 000 paires de protéines, l’équipe a testé 46 paires connues pour se lier les unes aux autres et a simulé leur assemblage sur Summit. L’équipe a effectué les simulations dans le cadre du programme INCITE (Innovative and Novel Computational Impact on Theory and Experiment).

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“Nous avons démontré que quelque chose d’aussi simple que la forme est capable de prédire des interactions protéiques parfois très complexes”, a déclaré Jens Glaser, informaticien du groupe Advanced Computing for Chemistry and Materials de l’Oak Ridge Leadership Computing Facility (OLCF). “Cette première démonstration nous a amenés à croire que la forme a été un ingrédient méconnu dans de nombreux processus d’assemblage de protéines”. Les résultats pourraient avoir de nombreuses applications dans la recherche biologique. Par exemple, l’approche peut être utilisée pour cribler des médicaments contre les maladies ou fournir aux scientifiques des informations sur la façon d’utiliser les protéines comme éléments constitutifs pour concevoir de nouveaux matériaux biologiques.

“Cette étude passionnante démontre le pouvoir de la complémentarité des formes dans la prédiction des interfaces protéine-protéine”, a déclaré le Dr Stephanie McElhinny, responsable de programme au laboratoire de recherche de l’armée du commandement de développement des capacités de combat de l’armée américaine, faisant référence à la relation spatiale favorable entre deux formes compatibles protéines. “Les modèles informatiques qui prédisent avec précision ces interfaces soutiendront la conception future de matériaux avancés à base de protéines dotés de propriétés actives et réactives, tels que des plastiques à base de protéines de récolte de lumière qui pourraient fonctionner comme une feuille artificielle pour la production d’électricité”.

Comme plusieurs balles de tennis lancées sur une seule cible, les simulations ont modélisé plusieurs ligands lancés sur un seul récepteur cible fixe. Sur les 46 paires testées, ils ont trouvé 6 paires qui fonctionnaient bien – plus de 50 % du temps, ils ont réussi à les assembler en se basant uniquement sur leurs formes complémentaires. “Nous avons examiné les interfaces où les protéines se sont liées pour voir à quel point elles étaient similaires à leurs interfaces réelles, puis nous avons déterminé le seuil pour voir combien de paires étaient de bons prédicteurs des interfaces réelles”,a déclaré Fengyi Gao, doctorant à l’UM. “Nous avons découvert que 13 % de ces paires de protéines pouvaient se lier en fonction de la forme uniquement”.

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L’équipe a ensuite construit un modèle d’apprentissage automatique qui pourrait déterminer quelles protéines sont capables de s’assembler uniquement en fonction de leur forme. La combinaison de leur modèle initial avec de tels outils d’apprentissage automatique les aidera à comprendre quelles informations sont nécessaires pour les paires de protéines qui ne peuvent pas s’assembler sur la seule base de la complémentarité des formes.

Exécuter des protéines en parallèle

Pour modéliser plusieurs processus de liaison réversibles de 46 paires de protéines sous différents paramètres, ils ont eu besoin de deux jours de temps de calcul et de plus de 3 000 GPU, une quantité que seul un superordinateur comme le Summit de l’OLCF pouvait fournir. L’OLCF est une installation d’utilisateurs du DOE Office of Science à l’ORNL. Dans le cadre du code de calcul HOOMD-blue utilisé pour exécuter les simulations, Glaser, qui était auparavant chercheur adjoint dans le groupe de Glotzer à l’UM, a développé un algorithme qui simule les protéines en présence de nombreuses petites particules. Mais Glaser a trouvé un moyen de modéliser uniquement le mouvement des protéines qui intéressent l’équipe, évitant les calculs inutiles et coûteux pour les molécules de solvant qui les entourent.

“J’ai exécuté le code en parallèle afin que de nombreux paramètres différents, des itérations du même système et différentes protéines puissent être distribués sur les GPU”, a déclaré Glaser. “Cela nous a permis d’utiliser facilement les capacités de calcul parallèle de Summit”. À l’aide de Summit, l’équipe a capturé six paires de protéines qui se liaient uniquement sur la base de la complémentarité des formes, l’une d’entre elles réalisant une liaison plus de 94 % du temps. “C’était assez surprenant pour nous qu’un modèle aussi simplifié puisse sélectionner correctement cette seule pose qu’ils assument parmi les centaines ou plus de poses en compétition”, a déclaré Glaser. “Nous nous attendions à ce qu’il en faille beaucoup plus pour reproduire la vraie pose de liaison pour ces paires de protéines”.

L’impact et perspectives

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Les résultats pourraient avoir de nombreuses applications dans la recherche biologique. Par exemple, l’approche pourrait cribler des médicaments pour le traitement de maladies ou fournir aux scientifiques des informations sur la façon d’utiliser les protéines comme éléments constitutifs pour concevoir de nouveaux matériaux biologiques. L’équipe des chercheurs prévoit d’étudier des protéines supplémentaires qui peuvent également se lier en fonction de la forme ou former des assemblages d’ordre encore plus élevé et souhaite connaître les limites de la manière dont les formes de protéines peuvent évoluer pour former des structures de protéines hiérarchiques.

L’étude actuelle de l’équipe n’a exploré que les dimères de protéines, qui consistent en deux protéines liées ensemble, mais l’équipe souhaite connaître les limites de la manière dont les formes de protéines peuvent évoluer pour former des structures de protéines hiérarchiques. “Avant de faire cette étude, je ne m’attendais pas à ce que les protéines puissent former des dimères uniquement en fonction de leur forme”, a déclaré Fengyi Gao, doctorant à l’UM. “Mais maintenant, nous avons constaté que cela fonctionne et nous pouvons étudier des structures plus complexes ou même combiner cela avec d’autres approches, comme l’apprentissage automatique, pour voir de quelles fonctionnalités nous avons besoin pour permettre la liaison correcte”.

L’équipe espère pouvoir éventuellement prédire la liaison des interfaces protéine-protéine dans des amas de protéines ou des structures de cristallisation de protéines. “Nous pensons que nous pouvons adapter cette approche à quelque chose comme le dépistage des drogues à l’avenir”, a déclaré Gao. “En plus de cela, nous espérons que ce modèle basé sur la forme pourra servir de base à l’étude de l’assemblage des protéines en général”.

Voir la publication

Fengyi Gao, Jens Glaser, and Sharon Glotzer, “The Role of Complementary Shape in Protein Dimerization”, Soft Matter (2021), doi:10.1039/D1SM00468A.

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