Le mécanisme expliquant comment le cancer du pancréas échappe à l’immunothérapie élucidé

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Le cancer du pancréas, l’un des plus mortels de tous les cancers, est capable d’échapper aux attaques des cellules immunitaires en modifiant son microenvironnement afin que les cellules immunitaires suppriment, plutôt que soutiennent, une attaque contre la tumeur. Les scientifiques ont également découvert que certains des médiateurs de cette réponse suppressive, y compris une protéine appelée STAT1, représentent des cibles thérapeutiques potentielles qui pourraient être utilisées pour inverser cette évasion et indiquer des opportunités de traitement possibles. La découverte a parru le 28 janvier 2021 dans Cancer Immunology Research.


L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) représente plus de 90% de tous les cancers du pancréas. Seulement 10% des personnes diagnostiquées vivront cinq ans ou plus, principalement parce que le cancer est très résistant à de nombreux types de traitements. Malgré les avancées récentes majeures de l’immunothérapie anticancéreuse, ce cancer répond rarement à de telles approches thérapeutiques qui ont révolutionné la prise en charge d’autres cancers, comme le mélanome et le cancer du poumon. L’une des raisons de cette résistance au traitement est le microenvironnement tumoral du PDAC, qui supprime activement les réponses immunitaires utiles pour attaquer les cellules cancéreuses.

Reham Ajina, Ph.D, un récent diplômé du programme de biologie des tumeurs du centre médical de l’Université de Georgetown, a étudié des souris pour explorer comment la cellule immunitaire qui est la plus responsable de la reconnaissance et de la destruction des cellules cancéreuses, la cellule T, est capable de provoquer une anti-réponse tumorale des lymphocytes T dans de nombreux cancers, mais pas dans la plupart des cancers du pancréas.

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“Le tissu tumoral est composé non seulement de cellules cancéreuses, mais également d’un large éventail d’éléments non cancéreux, tels que des cellules immunitaires, adipeuses et neuronales, ainsi que des fibres et des vaisseaux sanguins qui composent le microenvironnement tumoral”, a déclaré Ajina. “Normalement, les cellules T reconnaissent et tuent les cellules cancéreuses, mais il semble que les cellules pancréatiques malignes essaient simultanément de trouver des moyens d’échapper à une attaque immunitaire des cellules T en influençant les composants du microenvironnement tumoral pour favoriser le développement et la croissance du cancer, un processus appelé remodelage. L’inhibition de ce remodelage est un défi majeur pour tenter de traiter le cancer du pancréas”.

L’une des clés pour pouvoir visualiser ce remodelage chez la souris a été rendue possible par des technologies analytiques de pointe apportées par des collaborateurs de l’Université Johns Hopkins et du Laboratoire national d’Oak Ridge. Au-delà de la découverte de remodelage et d’évasion, l’équipe de recherche a pu déterminer que l’un des médiateurs de cette réponse suppressive incluait une protéine activée appelée Transducer and activator of transcription1 (STAT1). Les chercheurs ont émis l’hypothèse que la signalisation basée sur STAT1 pourrait être ciblée pour inverser ce mécanisme de résistance. Les chercheurs ont choisi un médicament approuvé par la FDA, le ruxolitinib, connu pour cibler une voie de signalisation STAT, à tester chez la souris. En effet, l’utilisation du médicament a surmonté les réponses de remodelage tumoral protecteur et a contribué à améliorer la réponse à l’immunothérapie.

“La fludarabine est un autre médicament approuvé par la FDA qui cible la signalisation STAT1, et plusieurs autres médicaments à action similaire sont actuellement en cours de développement. Il vaudrait la peine de tester le bénéfice thérapeutique de ces médicaments dans de futures études pour évaluer et corroborer notre observation”, dit Ajina. “De plus, notre étude préclinique chez la souris suggère que l’association du ruxolitinib et d’autres immunothérapies approuvées pourrait améliorer les résultats des patients atteints de cancer du pancréas. Cette approche pour traiter un cancer agressif est prometteuse et nous espérons qu’elle pourra être testée dans des essais cliniques dans le futur pas si lointain“.

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“Il s’agit de la première démonstration qu’une attaque immunitaire induit une immunosuppression dérivée du cancer du pancréas, offrant une nouvelle approche d’immunothérapie pour ce cancer mortel”, a noté Louis M Weiner, M.D, directeur de Georgetown Lombardi et chercheur principal de cette étude.

Voir la publication

Louis M Weiner et al, Antitumor T-cell Immunity Contributes to Pancreatic Cancer Immune Resistance, Cancer Immunol Res January 28 2021, DOI : 10.1158/2326-6066.CIR-20-0272.

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