Des scientifiques découvrent le rôle des acides biliaires et du microbiote dans le vieillissement sain

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Une étude chez l’homme indique que certains acides biliaires qui sont produits par des bactéries et que l’on trouve couramment chez les personnes de plus de 100 ans améliorent la santé intestinale et protègent contre les infections. Ces résultats mettent en lumière les facteurs qui contribuent au vieillissement en bonne santé.


Figure 1 | Molécules bénéfiques trouvées dans l’intestin des centenaires. L’identification des caractéristiques associées aux personnes qui ont une longue durée de vie pourrait faire la lumière sur les facteurs nécessaires à un vieillissement en bonne santé. Sato et al. (3) ont profilé des molécules et des bactéries présentes dans des échantillons de selles d’individus japonais d’âges différents. Les acides biliaires, qui ont différents rôles dans l’organisme, figuraient parmi les molécules analysées. Après avoir été fabriqués dans le foie, les acides biliaires peuvent être modifiés par les bactéries de l’intestin. Sato et ses collègues ont découvert que certains de ces acides biliaires modifiés, y compris la molécule d’acide isoallolithocholique (isoallo-LCA), étaient couramment trouvés chez les personnes de plus de 100 ans. Les auteurs rapportent que les bactéries de la famille des Odoribacteraceae peuvent effectuer la modification qui produit l’isoallo-LCA. Cet acide biliaire tue la bactérie intestinale nocive Clostridium difficile, ce qui est un moyen pour cette molécule d’aider les réponses de défense et d’améliorer la santé.

En vieillissant, nous sommes plus susceptibles de développer des maladies liées au vieillissement telles que les maladies cardiovasculaires, le cancer et le diabète de type 2. Pourtant, les centenaires – les personnes de plus de 100 ans – sont moins sensibles à de telles conditions que les personnes âgées qui vivent moins longtemps (1,2). Pour certains centenaires, les réponses à cette énigme pourraient se trouver dans l’intestin. Écrivant dans Nature, Sato et al. (3) identifient un lien jusqu’alors inconnu entre le vieillissement en bonne santé chez les humains de plus de 100 ans, et les bactéries intestinales et les acides biliaires (Figure 1).

Discussion

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L’étude des acides biliaires a véritablement commencé au début des années 1900, avec la caractérisation des acides biliaires primaires: l’acide cholique et l’acide chénodésoxycholique (4). Les acides biliaires primaires sont synthétisés à partir du cholestérol dans le foie. Ils sont ensuite transportés vers l’intestin grêle, où ils subissent d’importantes modifications au cours du processus de métabolisme par les bactéries intestinales et, par conséquent, forment ce que l’on appelle des acides biliaires secondaires. Les acides biliaires sont reconnus depuis longtemps pour leurs propriétés détergentes, telles que leur capacité à dissoudre les graisses et les vitamines liposolubles. Il est également apparu qu’elles peuvent agir comme des hormones puissantes qui contrôlent les processus métaboliques dans l’intestin, le foie, le pancréas et le cerveau.

Au cours des dernières années, le nombre d’acides biliaires identifiés dans le corps a considérablement augmenté, grâce aux progrès des méthodes de spectrométrie de masse, des approches informatiques et du partage de données dans des référentiels publics (5). Des études ont montré à quel point les bactéries sont importantes pour modifier les acides biliaires, et la recherche a commencé à établir le rôle clé que ces molécules ont dans l’influence des interactions entre l’hôte humain et les bactéries intestinales.

Les modifications enzymatiques des acides biliaires par les bactéries intestinales ajoutent à la complexité chimique des composés. Ces modifications comprennent celles résultant des activités bien caractérisées des enzymes 7α-dehydroxylase et hydrolase des sels biliaires. D’autres types de réactions associées à la modification des acides biliaires incluent la conjugaison d’acides aminés (5), les réactions d’oxydo-réduction et l’épimérisation (un changement de configuration moléculaire) (6). Ces deux derniers types de modification sont au cœur des découvertes rapportées par Sato et ses collègues, et les acides biliaires produits à la suite de ces processus ne sont – jusqu’à présent – pas aussi bien caractérisés que les autres acides biliaires.

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Sato et al. a exploré la possibilité que les bactéries intestinales (qui sont une composante majeure, avec d’autres micro-organismes et virus, de ce qu’on appelle le microbiome intestinal) pourraient contenir des indices sur la façon dont les centenaires japonais vieillissent de manière saine. Les auteurs ont recruté des participants japonais à l’étude d’âges variés: 47 jeunes (moyenne d’âge 31 ans), 112 personnes plus âgées (moyenne d’âge 86 ans) et 160 centenaires (moyenne d’âge 107 ans). Sato et ses collègues ont caractérisé les échantillons de selles des participants à l’aide du séquençage métagénomique pour mieux comprendre les bactéries présentes et ont effectué un profilage basé sur la spectrométrie de masse pour évaluer les molécules dans les échantillons. Les auteurs ont pris soin de noter que les personnes suivant un traitement antibiotique étaient exclues, bien que d’autres aspects du mode de vie susceptibles de moduler le microbiome, tels que l’alimentation, l’exercice et l’utilisation de médicaments, n’aient pas été évalués.

Les auteurs rapportent que les profils du microbiome des centenaires présentent des différences par rapport à ceux des deux autres cohortes. Une caractéristique de ce profil chez les centenaires est la présence de gènes codant pour des enzymes qui métabolisent l’acide biliaire. L’analyse des acides biliaires dans les échantillons de selles des participants a confirmé les prédictions basées sur les résultats du séquençage, montrant une augmentation du niveau des acides biliaires secondaires acide isolithocholique (iso-LCA), 3-oxo-LCA, allo-LCA, 3-oxoallo-LCA et isoallo-LCA chez les centenaires par rapport aux autres cohortes d’âge.

Ensuite, Sato et ses collègues ont méthodiquement identifié les micro-organismes responsables de la génération de ces acides biliaires, en utilisant des bactéries obtenues à partir d’un échantillon de selles de l’un des centenaires participants. Les auteurs ont utilisé une combinaison de tests in vitro, d’approches basées sur le séquençage et d’expériences dans lesquelles un seul type de bactérie a été introduit chez des souris qui n’avaient autrement aucun micro-organisme intestinal. Sato et al. rapportent que, dans les bonnes conditions, des souches de bactéries de la famille des Odoribacteraceae dans l’intestin expriment des gènes codant pour les enzymes clés 5α-réductase et 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase qui sont nécessaires pour générer l’isoallo-LCA in vivo.

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De plus, les auteurs établissent la voie de biosynthèse par laquelle l’isoallo-LCA est généré, qui n’a pas été décrite auparavant. Ils démontrent également que le profil des acides biliaires associés aux centenaires pourrait être important pour moduler la composition du microbiome, une découverte qui suggère qu’une manipulation stratégique du microbiome intestinal – ou du pool d’acides biliaires – pourrait favoriser la santé intestinale. Les auteurs ont examiné comment l’isoallo-LCA influence le microbiome intestinal, ainsi que son effet sur des microbes intestinaux nocifs spécifiques tels que Clostridium difficile, qui provoque des problèmes intestinaux, notamment une diarrhée sévère et une maladie inflammatoire appelée colite.

Fait intéressant, les auteurs ont découvert que la présence d’isoallo-LCA avait un effet négatif sur la croissance des bactéries Gram-positives (un groupe qui comprend C. difficile et d’autres microbes pathogènes), et que l’isoallo-LCA inhibait profondément la prolifération de C. difficile cultivé en laboratoire. Les auteurs suggèrent que les bactéries productrices d’isoallo-LCA pourraient aider à promouvoir ou à maintenir l’homéostasie intestinale grâce aux effets antimicrobiens de l’isoallo-LCA sur les bactéries nocives, et que ce mécanisme pourrait contribuer au vieillissement en bonne santé des centenaires. D’autres études sont nécessaires pour clarifier ce lien et déterminer comment l’isoallo-LCA pourrait fonctionner chez l’homme pour éviter les infections ou d’autres complications de santé, ainsi que pour évaluer tout autre effet direct de l’isoallo-LCA sur l’hôte.

L’étude de Sato et ses collègues est importante car elle jette les bases pour poser plus de questions sur le rôle du microbiome, et en particulier des acides biliaires, dans la santé humaine. Il fournit un exemple interdisciplinaire impressionnant de la façon dont les analyses microbiologiques classiques ainsi que les approches basées sur le séquençage, le profilage des métabolites et les analyses informatiques peuvent être utilisées pour découvrir de nouvelles voies biosynthétiques chez les bactéries qui résident normalement dans l’intestin. L’étude souligne la nécessité de mener d’autres expériences, en particulier des enquêtes qui surveillent les changements dans le microbiome intestinal et dans le profil des acides biliaires au cours d’une vie, pour comprendre les forces motrices derrière le lien entre le vieillissement en bonne santé, les bactéries Odoribacteraceae et les acides biliaires.

Il reste à déterminer si la génétique humaine, l’alimentation ou d’autres modes de vie ou facteurs environnementaux ont joué un rôle dans la stimulation de ces souches bénéfiques (ou la réduction des souches nocives). On ignore également si ces observations s’étendront à d’autres groupes ethniques. À l’heure actuelle, nous ne pouvons que spéculer sur ces points. Les découvertes intrigantes de Sato et de ses collègues conduiront sans aucun doute à de nouvelles recherches visant à découvrir les effets potentiels sur la santé des bactéries intestinales et des molécules associées au microbiome.

Notes

  1. Hirata, T. et al. Nature Commun. 11, 3820 (2020). PubMed  Article  Google Scholar.
  2. Sebastiani, P. et al. Aging 5, 653–661 (2013). PubMed  Article  Google Scholar.
  3. Sato, Y. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-03832-5 (2021). Article  Google Scholar.
  4. Hofmann, A. F. & Hagey, L. R. J. Lipid Res. 55, 1553–1595 (2014). PubMed  Article  Google Scholar.
  5. Quinn, R. A. et al. Nature 579, 123–129 (2020). PubMed  Article  Google Scholar.
  6. Devlin, A. S. & Fischbach, M. A. Nature Chem. Biol. 11, 685–690 (2015).

Voir la publication

Sato, Y., Atarashi, K., Plichta, D.R. et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature 599, 458–464 (2021). DOI : 10.1038/s41586-021-03832-5.

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