Des chercheurs découvrent de nouvelles cibles potentielles pour le traitement du cancer de la peau

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Compenser les mutations génétiques de MLL4 dans les cellules de la peau peut empêcher le cancer épithélial de commencer et de progresser.


Des mutations du gène MLL4 dans les cellules épithéliales de la peau peuvent inhiber le renouvellement cellulaire sain et conduire à des cancers des kératinocytes, qui sont collectivement plus nombreux que tous les autres cancers humains. Selon une nouvelle étude de la Perelman School of Medicine de l’University of Pennsylvania, le ciblage des voies modifiées par les mutations MLL4 pour induire un renouvellement cellulaire et une mort appropriés offre une approche pour supprimer la croissance tumorale. L’étude a été publiée ce mois-ci dans la revue Science Advances.

La dérégulation épigénétique est une «caractéristique» du cancer humain, avec près de la moitié de tous les cancers humains portant des mutations dans les régulateurs épigénétiques. Les carcinomes épidermoïdes (CSC) se produisent sur une variété de tissus épithéliaux superficiels et abritent les taux les plus élevés de mutations des enzymes modifiant la chromatine parmi les cancers. Le régulateur épigénétique MLL4 (KMT2D) est considéré comme un gène essentiel chez l’homme et la souris et est l’un des gènes les plus fréquemment mutés dans tous les cancers humains. Notamment, des mutations dans MLL4 ont été associées à la fois à la formation précoce de clones dans les tissus épithéliaux normaux, ainsi qu’à des formes agressives et métastatiques de carcinomes épidermoïdes cutanés, la deuxième plus courante de toutes les malignités humaines.

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L’idée émergente est que MLL4 accumule généralement des mutations de perte de fonction qui nuisent à sa capacité à supprimer à la fois l’initiation et la progression du cancer. Malgré cela, alors que des travaux antérieurs ont identifié un rôle critique pour MLL4 dans la régulation des gènes épidermiques, les mécanismes derrière la suppression tumorale médiée par MLL4 dans la peau sont pratiquement inconnus. Compte tenu de la nature omniprésente des cancers des kératinocytes (carcinomes épidermoïdes cutanés et carcinome basocellulaire, qui sont collectivement plus nombreux que tous les autres cancers humains), ainsi que des mutations MLL4 dans ce tissu, la compréhension des mécanismes sous-jacents en jeu offre la possibilité d’identifier des cibles thérapeutiques auparavant inconnues.

La nouvelle avancée et sa portée

Afin de découvrir comment MLL4 influence la croissance du cancer, les chercheurs ont éliminé uniquement ce gène dans les tissus épithéliaux dans un modèle animal et ont découvert que les cellules de la peau proliféraient, la peau s’épaississait et qu’une forme de renouvellement et de mort normaux des cellules cutanées, appelée ferroptose, était inhibé. La nouvelle étude identifie un rôle essentiel pour MLL4 dans la promotion de la différenciation épidermique et de la ferroptose, un mécanisme clé de la suppression tumorale. En effet, selon cette nouvelle étude, les souris dépourvues de MLL4 épidermique, mais pas l’enzyme apparentée MLL3 (KMT2C), présentent des caractéristiques de différenciation altérée et de néoplasmes précancéreux humains, qui progressent tous avec l’âge. La carence en MLL4 altère profondément l’expression des gènes épidermiques et recâble de manière unique l’expression des gènes clés et des marqueurs de la ferroptose (Alox12, Alox12b et Aloxe3).

Au-delà de la révélation d’une nouvelle base mécanique pour la suppression tumorale médiée par MLL4, les données de cette étude révèlent un rôle potentiellement beaucoup plus large et général de la ferroptose dans le processus de différenciation et d’homéostasie cutanée. “Vos cellules de la peau doivent pouvoir subir la mort cellulaire”, a déclaré Brian Capell, MD, PhD professeur adjoint de dermatologie et de génétique et auteur principal de l’étude. “Si les cellules ne meurent pas et ne se retournent pas, elles restent, continuent de croître et deviennent cancéreuses. Nous avons vu qu’une perte de MLL4 altère la ferroptose en activant les gènes qui encouragent la croissance tumorale tout en supprimant simultanément les gènes qui empêchent la prolifération cancéreuse”. Pour lutter contre le développement des cellules cancéreuses chez les individus porteurs de mutations génétiques MLL4, les chercheurs pensent que des médicaments spécifiques pouvant favoriser la ferroptose pourraient être un moyen futur d’inhiber la croissance du cancer et d’encourager un renouvellement cellulaire sain.

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“La bonne nouvelle est qu’il existe actuellement des produits pharmaceutiques qui corrigent et favorisent les voies qui sont altérées lorsque MLL4 est muté”, a déclaré Capell. “Notre laboratoire prévoit d’étudier si ces médicaments favorisant la ferroptose peuvent être efficaces pour traiter les cancers de la peau comme le carcinome épidermoïde. Une autre voie potentielle de traitement consiste à tester si ces médicaments peuvent être administrés en association avec d’autres médicaments anticancéreux tels que les immunothérapies pour améliorer les capacités de chacun à arrêter les cancers”. Outre le cancer, les scientifiques de Penn pensent que la modulation de la ferroptose peut également avoir un impact significatif sur d’autres troubles cutanés marqués par un remodelage cutané aberrant, comme le psoriasis.

Voir la publication

Shaun Egolf et al.,”MLL4 mediates differentiation and tumor suppression through ferroptosis“, Science Advances, Vol. 7, No. 50, DOI: 10.1126/sciadv.abj9141

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