Un nouveau composé pourrait vaincre les bactéries multirésistantes aux antibiotiques

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Dans l’ADN bactérien extrait du sol, les chercheurs ont découvert un composé apparenté à l’antibiotique colistine.

Des chercheurs découvrent des antibiotiques de liaison à la ménaquinone structurellement divers avec une activité in vivo contre des agents pathogènes multirésistants. © Université Rockefeller.

Pendant des années, les experts en santé publique ont tiré la sonnette d’alarme sur la prochaine phase de la coexistence de l’humanité avec les bactéries – un avenir sombre où les souches émergentes ont rendu inutiles des antibiotiques autrefois puissants. Les Nations Unies ont récemment prévu que, à moins que de nouveaux médicaments ne soient développés, les infections multirésistantes plongeront jusqu’à 24 millions de personnes dans l’extrême pauvreté au cours de la prochaine décennie et causeront 10 millions de décès annuels d’ici 2050. Les scientifiques sont particulièrement inquiets à propos d’un large groupe de bactéries. qui circulent dans les hôpitaux et peuvent esquiver non seulement des médicaments à succès comme la pénicilline et la tétracycline, mais aussi la colistine, un antibiotique longtemps utilisé comme dernière option cruciale. Lorsque la colistine échoue, il n’existe souvent aucun antibiotique efficace pour les patients atteints d’infections multirésistantes.

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Maintenant, les scientifiques de Rockefeller rapportent leur découverte d’un composé qui pourrait potentiellement déjouer la résistance à la colistine. Dans les expérimentations animales, cet antibiotique prospectif s’est avéré très puissant contre les pathogènes opportunistes dangereux comme Acinetobacter baumannii, la cause la plus fréquente d’infections dans les établissements de santé. Publiés dans Nature, les résultats pourraient permettre de développer une nouvelle classe d’antibiotiques pour lutter contre les souches ne répondant à aucun autre traitement.

Guerres évolutives

La colistine a longtemps été abondamment utilisée dans l’industrie de l’élevage, et plus récemment en clinique. On pense que la surutilisation a exercé une forte pression évolutive sur les bactéries, les obligeant à développer de nouveaux traits pour survivre. En conséquence, certaines espèces ont acquis un nouveau gène appelé mcr-1 qui échappe à la toxicité de la colistine, rendant ces bactéries résistantes au médicament. La résistance à la colistine se propage rapidement, en partie parce que mcr-1 repose sur un plasmide, un anneau d’ADN qui ne fait pas partie du génome bactérien en vrac et peut être facilement transféré d’une cellule à l’autre. “Il saute d’une souche bactérienne à une autre, ou d’une infection d’un patient à une autre”, explique Zongqiang Wang, associé postdoctoral au laboratoire de Sean F. Brady.

Wang et ses collègues se sont demandé s’il existait des composés naturels qui pourraient être utilisés pour lutter contre les bactéries résistantes à la colistine. Dans la nature, les bactéries sont constamment en compétition pour les ressources, développant de nouvelles stratégies pour contrecarrer les souches voisines. En fait, la colistine elle-même est produite par une bactérie du sol pour éliminer les compétiteurs. Si un rival résiste à l’attaque en captant mcr-1, le premier microbe pourrait par la suite acquérir une nouvelle mutation, lançant une nouvelle version de colistine capable de tuer la bactérie mcr-1. «Nous avons entrepris de rechercher des composés naturels que les bactéries du sol auraient pu développer pour lutter contre leur propre problème de résistance à la colistine», explique Brady, professeur Evnin de Rockefeller.

Comme la colistine, mais mieux

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Son équipe a utilisé une approche innovante qui contourne les limites des méthodes traditionnelles de découverte d’antibiotiques. Au lieu de cultiver des bactéries en laboratoire et de pêcher les composés qu’elles produisent, les chercheurs recherchent dans l’ADN bactérien les gènes correspondants. En passant au crible plus de 10 000 génomes bactériens, ils ont trouvé 35 groupes de gènes qui, selon eux, produiraient des structures de type colistine. Un groupe semblait particulièrement intéressant car il comprenait des gènes suffisamment différents de ceux codant pour la colistine pour suggérer qu’ils produiraient une version fonctionnellement distincte du médicament.

En analysant plus avant ces gènes, les chercheurs ont pu prédire la structure de cette nouvelle molécule, qu’ils ont baptisée macolacine. Ils ont ensuite synthétisé chimiquement ce parent inédit de la colistine, produisant un nouveau composé sans jamais avoir besoin de l’extraire de sa source naturelle. Dans des expériences en laboratoire, la macolacine s’est révélée puissante contre plusieurs types de bactéries résistantes à la colistine, notamment Neisseria gonorrhoeae intrinsèquement résistante, un agent pathogène classé comme une menace de plus haut niveau par les Centers for Disease Control and Prevention. La colistine, en revanche, est apparue totalement inactive contre cette bactérie. Ensuite, les scientifiques ont testé le nouvel agent chez des souris infectées par XDR A. baumannii résistant à la colistine, un autre agent pathogène menaçant le plus haut niveau. Les souris qui ont reçu une injection de macolacine optimisée ont complètement éliminé l’infection en 24 heures, tandis que celles traitées avec de la colistine ou un placebo ont conservé au moins la même quantité de bactéries présentes lors de l’infection initiale. “Nos résultats suggèrent que la macolacine pourrait potentiellement être développée en un médicament à déployer contre certains des agents pathogènes multirésistants les plus troublants”, déclare Brady.

Dans une autre étude, le laboratoire de Brady a utilisé des méthodes similaires pour explorer une classe différente d’antibiotiques, appelés antibiotiques liant la ménaquinone (MBA). Dans des travaux publiés récemment dans Nature Microbiology, les chercheurs ont montré que, chez la souris, les nouveaux MBA qu’ils ont identifiés sont efficaces contre le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, une autre cause d’infections dangereuses dans les établissements de santé. Wang ajoute que la méthode d’exploration du génome basée sur l’évolution utilisée pour découvrir la macolacine pourrait également être appliquée à d’autres problèmes de résistance aux médicaments. “En principe, vous pouvez rechercher dans l’ADN bactérien de nouvelles variantes de tout antibiotique connu rendu inefficace par des souches résistantes aux médicaments”, dit-il.

Voir les deux publications

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1. Wang, Z., Koirala, B., Hernandez, Y. et al. A naturally inspired antibiotic to target multidrug-resistant pathogens. Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-021-04264-x

2. Li, L., Koirala, B., Hernandez, Y. et al. Identification of structurally diverse menaquinone-binding antibiotics with in vivo activity against multidrug-resistant pathogens. Nat Microbiol 7, 120–131 (2022). DOI: 10.1038/s41564-021-01013-8

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