Première transplantation cardiaque de porc à l’humain : que peuvent apprendre les scientifiques?

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Un cœur de porc transgénique greffé chez un humain, «l’aboutissement d’années de recherches». Cette première a été réalisée aux Etats-Unis, grâce aux techniques d’édition du génome. Même si le devenir du patient est incertain, elle est d’ores et déjà saluée comme un pas important dans la longue marche vers les xénotransplantations.

The pig heart held by one of the surgeons.Le cœur utilisé dans la greffe provenait d’un porc avec plusieurs modifications génétiques, dont certaines pour éliminer les gènes qui déclenchent le système immunitaire humain. Crédit: © University of Maryland School of Medicine

La première personne à recevoir un cœur transplanté d’un porc génétiquement modifié se porte bien après la procédure de la semaine dernière à Baltimore, dans le Maryland. Les chirurgiens transplanteurs espèrent que cette avancée leur permettra de donner à davantage de personnes des organes d’animaux, mais de nombreux obstacles éthiques et techniques subsistent. “La route a été longue pour en arriver là, et c’est très excitant que nous soyons à un point où un groupe était prêt à essayer cela”, déclare Megan Sykes, chirurgienne et immunologiste à l’Université Columbia de New York. “Je pense qu’il y aura beaucoup de choses intéressantes à apprendre”. Les médecins et les scientifiques du monde entier poursuivent depuis des décennies l’objectif de transplanter des organes d’animaux chez l’homme, ce que l’on appelle la xénotransplantation.

Opportunité inhabituelle

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La procédure de la semaine dernière marque la première fois qu’un organe de porc a été transplanté dans un être humain qui a une chance de survivre et de récupérer. En 2021, des chirurgiens de l’Université de New York Langone Health ont transplanté des reins de la même lignée de porcs génétiquement modifiés chez deux personnes légalement décédées sans fonction cérébrale perceptible. Les organes n’ont pas été rejetés et ont fonctionné normalement pendant que les receveurs décédés étaient maintenus sous ventilateurs.

En dehors de cela, la plupart des recherches ont jusqu’à présent été menées sur des primates non humains. Mais les chercheurs espèrent que l’opération du 7 janvier relancera davantage la xénotransplantation clinique et contribuera à la faire passer à travers une myriade de problèmes éthiques et réglementaires. “Avec 4 patients, nous apprendrions beaucoup de choses que nous n’apprendrions pas de 40 singes”, explique David Cooper, chirurgien transplantologue au Massachusetts General Hospital de Boston. “Il est temps d’entrer dans la clinique et de voir comment ces cœurs et ces reins se comportent chez les patients”. La xénotransplantation a connu des avancées significatives ces dernières années avec l’avènement de l’édition du génome CRISPR-Cas9, qui a facilité la création d’organes de porc moins susceptibles d’être attaqués par le système immunitaire humain. La dernière greffe, réalisée au centre médical de l’Université du Maryland (UMMC), a utilisé des organes de porcs avec dix modifications génétiques.

Les chercheurs avaient demandé à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis de faire un essai clinique sur les cœurs de porc chez l’homme, mais ont été refusés. Selon Muhammad Mohiuddin, le chirurgien de l’Université du Maryland qui dirige l’équipe de recherche à l’origine de la greffe, l’agence souhaitait s’assurer que les porcs provenaient d’un établissement de qualité médicale et souhaitait que les chercheurs transplantent les cœurs de dix babouins avant de passer à gens. Mais David Bennett, 57 ans, a donné à l’équipe de Mohiuddin une chance de passer directement à une greffe humaine. Bennett était sous assistance cardiaque depuis près de deux mois et n’a pas pu recevoir de pompe cardiaque mécanique en raison d’un rythme cardiaque irrégulier. Il ne pouvait pas non plus recevoir de greffe humaine, car il avait l’habitude de ne pas se conformer aux instructions de traitement des médecins. Étant donné qu’il risquait autrement une mort certaine, les chercheurs ont obtenu la permission de la FDA de donner à Bennett un cœur de cochon. L’opération s’est bien déroulée et «la fonction cardiaque est excellente», dit Mohiuddin. Lui et son équipe surveilleront les réponses immunitaires de Bennett et les performances de son cœur. Ils continueront à travailler pour des essais cliniques contrôlés, mais Mohiuddin dit qu’ils pourraient demander à effectuer plus de procédures d’urgence si les bons patients se présentent.

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Si la procédure de Bennett s’avère fructueuse et que davantage d’équipes tentent une chirurgie similaire, les régulateurs et les éthiciens devront définir ce qui rend une personne éligible pour un organe de porc, déclare Jeremy Chapman, chirurgien transplanteur à la retraite à l’Université de Sydney en Australie. Attendre longtemps pour un organe ne suffit pas à justifier la procédure hautement expérimentale et potentiellement risquée, dit-il. C’est particulièrement vrai avec d’autres organes, tels que les reins; la plupart des personnes en attente d’une greffe de rein peuvent être mises sous dialyse. Chapman compare le processus à l’utilisation de médicaments anticancéreux expérimentaux qui sont trop dangereux pour être testés chez des personnes ayant d’autres options. Les régulateurs et les éthiciens devront décider quelle chance de succès l’emporte sur le risque de faire attendre une personne pour un organe humain, dit-il.

“Semaine folle et excitante”

Pour l’instant, la transplantation est limitée par l’offre de porcs ainsi que par des obstacles réglementaires. Il n’y a actuellement qu’une seule entreprise – Revivicor à Blacksburg, en Virginie, détenue par United Therapeutics – dispose d’installations appropriées et de porcs de qualité clinique. “Cela a été une semaine folle et passionnante”, a déclaré le directeur général de Revivicor, David Ayares. Les porcs de la société sont élevés dans une installation près de Birmingham, en Alabama, mais Revivicor construit une installation plus grande en Virginie qui, espère-t-il, fournira à terme des centaines d’organes par an.

Ayares conçoit des porcs depuis deux décennies, testant comment diverses modifications génétiques limitent le rejet chez l’homme et d’autres primates. Pour fabriquer le cœur de porc utilisé dans la greffe, la société a éliminé trois gènes de porc qui déclenchent des attaques du système immunitaire humain et a ajouté six gènes humains qui aident le corps à accepter l’organe. Une dernière modification vise à empêcher le cœur de répondre aux hormones de croissance, en veillant à ce que les organes des animaux de 400 kilogrammes restent à taille humaine. Bien que la combinaison semble avoir fonctionné, on ne sait pas combien de modifications sont nécessaires. “Il y a beaucoup plus de données scientifiques nécessaires pour évaluer chaque modification génétique”, déclare Sykes, qui ajoute que “nous avons besoin de ces informations” car les modifications ont également le potentiel d’être nocives pour les personnes.

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Mohiuddin dit que parce que chaque greffe dans un babouin coûte environ 500 000 dollars américains, tester plusieurs combinaisons serait d’un coût prohibitif. Cooper et d’autres disent que l’avenir de la xénotransplantation comprend probablement la personnalisation des modifications en fonction d’organes et de receveurs particuliers. Les propres recherches de Cooper, par exemple, ont montré que chez les babouins qui reçoivent des reins de porc, la modification de l’hormone de croissance cause des problèmes de transport de l’urine. Mais il dit que son équipe espère effectuer bientôt une greffe de rein chez une personne, si elle peut obtenir un porc avec les modifications génétiques appropriées. Quoi qu’il arrive, il faudra peut-être un certain temps avant que d’autres organes soient prêts pour une utilisation clinique. Les listes d’attente sont plus courtes pour les greffes de foie, ce qui rend plus difficile de justifier les personnes recevant un organe de porc. Et bien que les personnes qui ont besoin d’une greffe de poumon meurent souvent sur la liste d’attente, Sykes dit que les poumons de porc fragiles se sont avérés difficiles à transplanter chez les primates et sont souvent rejetés.

Limites des modèles animaux

Cooper, Chapman et d’autres disent qu’il est important d’étudier les greffes chez l’homme plutôt que chez les babouins. Les différences entre les espèces “nous empêchent d’aller plus loin avec ce modèle pour prédire le résultat clinique”, dit Chapman. Les primates non humains ont tendance à avoir des anticorps que les humains n’ont pas, qui attaquent les protéines sur les organes de porc, donc beaucoup de travail a été fait pour rendre les organes adaptés aux babouins, pas aux humains. De plus, les chercheurs doivent être en mesure d’étudier la physiologie du cœur de porc – s’il battra au même rythme qu’un cœur humain, par exemple – et si les personnes malades réagiront à la greffe de la même manière que les babouins sains.

Plusieurs autres entreprises conçoivent des porcs pour des greffes d’organes solides avec différentes modifications génétiques, bien qu’aucune ne dispose encore d’installations de qualité médicale, comme le fait United Therapeutics. eGenesis à Cambridge, Massachusetts, fabrique des porcs qui ne peuvent pas transmettre les rétrovirus présents dans tous les génomes porcins. Et NZeno à Auckland, en Nouvelle-Zélande, élève des cochons miniatures dont les reins restent de taille humaine sans modifications de l’hormone de croissance. Chapman soupçonne que de nombreuses autres organisations modifient génétiquement des porcs pour la transplantation, mais n’ont pas encore divulgué d’informations commercialement sensibles. Ayares et United Therapeutics ont refusé de dire combien chaque porc coûte à produire, bien qu’ils reconnaissent que les animaux sont chers. Mais à mesure que de plus en plus d’entreprises entrent dans le jeu, Cooper s’attend à ce que le coût baisse et que la FDA et d’autres régulateurs assouplissent certaines de leurs exigences en matière d’installations propres. L’infection par des agents pathogènes provenant d’organes de porc ne semble pas encore être un problème, bien que Bennett et tous les futurs receveurs devront être surveillés.

Voir la communication scientifique, “First pig-to-human heart transplant: what can scientists learn?”, publiée par NATURE

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