Les chercheurs réussissent à désactiver une protéine essentielle à la survie de Haemophilus Influenzae

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An artist's illustration of Haemophilus influenzae bacteria.Illustration d’artiste de la bactérie Haemophilus influenzae. © The University of Queensland

Le succès d’Haemophilus influenzae (Hi) en tant que pathobionte est directement lié à sa remarquable capacité à persister dans l’hôte humain et à accéder à différentes niches épithéliales. Haemophilus influenzae colonise asymptomatiquement le nasopharynx humain avec des taux de portage adultes élevés et des infections initiales survenant généralement au cours des deux premières années de vie. Haemophilus influenzae est impliqué dans une variété de maladies des voies respiratoires supérieures et inférieures telles que les otites moyennes aiguës et récurrentes, la pneumonie et les maladies invasives associées. De plus, l’infection à Haemophilus influenzae est un facteur aggravant pour les maladies chroniques telles que la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPCO, encore appelée Broncho-pneumopathie chronique obstructive – BPCO), la bronchectasie, la fibrose kystique (FK) et l’asthme, et a récemment été identifiée comme causant des séquelles infectieuses chez les patients COVID19 en convalescence. Les isolats cliniques actuels sont généralement des souches Haemophilus influenzae non typables (NTHi) dépourvues de capsule polysaccharidique, et celles-ci se caractérisent par une augmentation de la résistance aux antibiotiques et de la gravité des maladies auxquelles elles sont associées.

La capacité de divers pathogènes bactériens à prospérer de manière intracellulaire au cours de l’infection des tissus humains est souvent corrélée à une persistance accrue des infections et réduit l’efficacité de la thérapie antimicrobienne. De plus en plus de preuves suggèrent qu’en plus de coloniser l’épithélium humain de manière extracellulaire, Haemophilus influenzae est capable de pénétrer dans les cellules épithéliales et de survivre de manière intracellulaire, y compris dans les tissus respiratoires réséqués tels que les végétations adénoïdes. Suite à l’infection de cellules tissulaires humaines, la présence de Haemophilus influenzae à la fois dans les compartiments vacuolaires et sous forme de bactéries libres dans le cytosol des cellules tissulaires a été observée.

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Bien que l’absorption de Haemophilus influenzae non typables dans les cellules tissulaires ait été liée à la micropinocytose et à différents récepteurs de la cellule hôte tels que le récepteur β-glucane et le facteur d’activation plaquettaire (PAF), il n’existe actuellement aucune information sur les processus métaboliques qui permettent la persistance de Haemophilus influenzae dans le cytosol des cellules humaines infectées. Les études existantes indiquent que Haemophilus influenzae peut se développer sur une variété de sucres hexoses et éventuellement d’acides carboxyliques in vitro, et il a été démontré que des enzymes métaboliques individuelles telles que la pyruvate déshydrogénase et l’acétate kinase jouent un rôle clé dans l’infection. Cependant, les liens entre les activités métaboliques du Haemophilus influenzae et la colonisation de niches cellulaires spécifiques commencent seulement à être compris.

La nouvelle percée

L’adaptation métabolique à divers environnements de cellules hôtes a été étudiée chez d’autres agents pathogènes humains, à la fois ceux trouvés dans les voies respiratoires, tels que Mycobacterium tuberculosis et Legionella pneumophila, et ceux présents dans d’autres niches corporelles, telles que Salmonella enterica et Listeria monocytogenes. Chez ces bactéries, des changements dans les sources de carbone préférentiellement utilisées ont été associés à la survie intra et extracellulaire, mais les sources de carbone utilisées par différentes espèces bactériennes pour accéder au cytoplasme de l’hôte sont diverses et comprennent le glucose, le cholestérol et les acides aminés à chaîne ramifiée, indiquant que ces préférences peuvent avoir évolué pour s’adapter au réseau métabolique de chaque agent pathogène.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs de l’Université du Queensland ont exploré les préférences nutritionnelles de cinq souches de Haemophilus influenzae non typables – non apparentées – et étudié le rôle des substrats de croissance préférés et des produits finaux métaboliques clés pour la persistance et la colonisation de Haemophilus influenzae. Leurs résultats démontrent une association claire entre la persistance des infections à Haemophilus influenzae et des activités métaboliques spécifiques où les substrats de croissance préférés sont alignés sur le métabolome des surfaces épithéliales des voies respiratoires humaines et comprennent le lactate, les pentoses et les nucléosides, mais pas le glucose qui est généralement utilisé pour l’étude de la croissance de Haemophilus influenzae in vitro.

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Des investigations enzymatiques et physiologiques ont révélé que l’utilisation du lactate, la source de carbone Haemophilus influenzae préférée, nécessitait la LldD L-lactate déshydrogénase (conservation : 98,8 % des souches), mais pas les deux D-lactate déshydrogénases rédox-équilibrantes Dld et LdhA. L’utilisation des substrats préférés était directement liée à l’infection et à la persistance du Haemophilus influenzae. Lorsqu’il est incapable d’utiliser le L-lactate ou forcé de compter sur la guanine récupérée, Haemophilus influenzae a montré une persistance extra- et intracellulaire réduite dans un modèle murin d’infection pulmonaire et dans l’épithélium nasal humain normal primaire. En revanche, les mutants de la D-lactate déshydrogénase n’ont montré qu’une très légère réduction par rapport à la souche de type sauvage. Fait intéressant, l’acétate, le principal produit final métabolique de Haemophilus influenzae, avait des effets anti-inflammatoires sur les cellules de tissus humains en culture en présence de Haemophilus influenzae vivant mais non tué par la chaleur, ce qui suggère que les produits finaux métaboliques influencent également les interactions Haemophilus influenzae-hôte.

En observant ses habitudes alimentaires, les chercheurs de l’UQ School of Chemistry and Molecular Biosciences ont également fait des découvertes surprenantes sur la façon dont Haemophilus interagit avec le corps. “Nos recherches ont révélé que les bactéries ne sont pas en concurrence avec les cellules humaines pour l’utilisation du glucose pour générer de l’énergie, et utilisent à la place des “déchets” tels que le lactate, que les cellules humaines produisent en grande quantité. ... Étonnamment, Haemophilus utilise également les déchets cellulaires humains contre nous en les convertissant en une forme qui trompe notre système immunitaire pour les ignorer, ce qui signifie que notre corps est incapable de contrôler leur nombre”.

Portée de l’étude

Ce travail fournit de nouvelles informations importantes sur le rôle critique du métabolisme pour la persistance de Haemophilus influenzae au contact des cellules hôtes et révèle pour la première fois le potentiel immunomodulateur des métabolites de Haemophilus influenzae. Il montre que le métabolisme de Haemophilus influenzae est spécifiquement adapté aux voies respiratoires humaines et que l’accès aux substrats de croissance préférés, dont le L-lactate, est nécessaire pour la persistance à long terme de Haemophilus influenzae dans l’épithélium humain primaire, y compris la colonisation intracellulaire des cellules hôtes. Il démontre enfin que le rôle du métabolisme dans les interactions avec l’hôte ne se limite pas aux substrats de croissance, mais s’étend aux produits finaux métaboliques de Haemophilus influenzae où les chercheurs ont lié l’acétate d’immunométabolite à une réduction de la réponse immunitaire de l’hôte à l’infection Haemophilus influenzae. C’est la première fois qu’un lien spécifique entre le métabolisme et la persistance de Haemophilus influenzae chez l’hôte est établi.

Voir la publication

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Hosmer J, Nasreen M, Dhouib R, Essilfie A-T, Schirra HJ, Henningham A, et al. (2022) Access to highly specialized growth substrates and production of epithelial immunomodulatory metabolites determine survival of Haemophilus influenzae in human airway epithelial cells. PLoS Pathog 18(1): e1010209. DOI: 10.1371/journal.ppat.1010209

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