Nouveaux analogues synthétiques de la caféine comme modulateurs du système cholinergique

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Le traitement de la maladie d’Alzheimer repose sur deux approches pharmacologiques distinctes : d’une part, le traitement symptomatique visant à améliorer les symptômes cognitifs et psycho-comportementaux ; d’autre part, le traitement destiné à modifier dans un sens favorable le cours évolutif de la maladie. Le système cholinergique central est l’une des deux cibles du traitement symptomatique à travers les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, une classe médicamenteuse utilisée depuis une dizaine d’années, et la recherche d’agents pharmacologiques agissant sur les récepteurs muscariniques ou nicotiniques. Pour le traitement étiopathogénique, le système cholinergique joue un rôle dans la modulation des voies physiopathologiques spécifiques ou non de la maladie d’Alzheimer. L’acétylcholine et ses récepteurs muscariniques ou nicotiniques inhibent des mécanismes non spécifiques de mort neuronale (excito-toxicité, inflammation, stress oxydant), stimulent les facteurs neurotrophiques et régulent les mécanismes spécifiques d’amyloïdogenèse et de phosphorylation de la protéine tau. L’acétylcholinestérase elle-même, par un site spécifique, intervient dans la fibrillation du peptide amyloïde. L’inhibition sélective de ce site prévient cet effet sur l’amyloïdogenèse.

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative multifactorielle. Le déficit cholinergique étant un facteur majeur de cette maladie, deux cibles moléculaires pour son traitement sont l’acétylcholinestérase (AChE) et les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs). Étant donné que la caféine est un composé naturel qui se comporte comme un inhibiteur de l’acétylcholinestérase et comme un agoniste partiel des nAChR, le but de ce travail était de synthétiser des analogues de caféine bifonctionnels plus puissants qui modulent ces deux cibles moléculaires. A cette fin, une structure théophylline a été reliée à une structure pyrrolidine par une chaîne méthylène de différentes longueurs (3 à 7 atomes de carbone) pour donner les composés 7-11. Tous les dérivés de caféine ont inhibé l’AChE, dont le composé 11 a montré l’effet le plus fort.

Des études électrophysiologiques ont montré que tous les composés se comportent comme des agonistes du muscle et du récepteur nicotinique de l’acétylcholine α7 neuronal avec une plus grande puissance que la caféine. Pour explorer si les différents analogues pouvaient affecter l’état conformationnel du récepteur nicotinique de l’acétylcholine, la sonde sensible à la conformation du nAChR crystal violet (CrV) a été utilisée. Les composés 9 et 10 ont conduit le récepteur nicotinique de l’acétylcholine à un état conformationnel différent comparable à un état de contrôle nAChR désensibilisé. Enfin, des expériences d’amarrage moléculaire ont montré que tous les dérivés interagissaient avec les sites catalytiques et anioniques de l’acétylcholinestérase et avec le site de liaison orthostérique du récepteur nicotinique de l’acétylcholine. Ainsi, les nouveaux composés synthétisés peuvent inhiber l’AChE et activer les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine musculaires et α7 avec une plus grande puissance que la caféine, ce qui suggère qu’ils pourraient être des leaders utiles pour le développement de nouvelles thérapies pour le traitement de différentes maladies neurologiques.

Signification

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Dans ce travail, des chercheurs ont synthétisé des dérivés de caféine qui peuvent inhiber l’acétylcholinestérase et activer à la fois les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine musculaires et α7 avec une puissance plus élevée que la caféine. Ces analogues peuvent être divisés en deux groupes : un groupe nAChR non désensibilisant et un groupe récepteur nicotiniques de l’acétylcholine désensibilisant. Dans le groupe nAChR-non désensibilisant, ils ont proposé le composé 11 comme l’analogue le plus intéressant pour des études ultérieures car il inhibe l’acétylcholinestérase avec la plus grande puissance et active les nAChR dans la gamme picomolaire sans induire de désensibilisation des récepteurs.

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