Inversion d’endotype comme nouvelle stratégie de dépistage de médicaments ciblant la maladie d’Alzheimer

- Publicité -

À ce jour, aucun médicament efficace n’a été développé pour cibler la maladie d’Alzheimer (MA). Cela est principalement dû à l’absence de modèles animaux précis, à la difficulté d’évaluer les phénotypes de la maladie dans les systèmes cellulaires et autres modèles, et à l’absence de stratégies de dépistage des médicaments contre la maladie d’Alzheimer. Récemment, des cellules souches pluripotentes induites dérivées de patients et différenciées en neurones ont été utilisées comme systèmes modèles, permettant de cartographier des endotypes cellulaires qui reflètent la pathologie de la maladie d’Alzheimer in vivo. Après avoir développé des endotypes spécifiques à la MA dans les systèmes cellulaires familiaux de la maladie d’Alzheimer, une nouvelle stratégie basée sur le criblage d’endotypes est mise en place.

En analysant les mécanismes de la maladie d’Alzheimer dans les neurones humains, des chercheurs dirigés par l’Université de Californie à San Diego ont développé une nouvelle méthode de criblage de médicaments pour le traitement de cette maladie. Leurs travaux mettent en lumière les raisons pour lesquelles les médicaments contre la maladie d’Alzheimer ont jusqu’à présent été inefficaces pour guérir ou inverser la maladie et identifient de nouvelles cibles pour le développement de médicaments. Les résultats, rapportés dans un article publié le 27 janvier dans Alzheimer’s & Dementia : The Journal of the Alzheimer’s Association, pourraient aider à ouvrir la voie à des approches thérapeutiques radicalement nouvelles pour traiter la maladie d’Alzheimer.

L’étude et ses résultats

Le développement de médicaments pour la maladie d’Alzheimer repose depuis longtemps sur l’hypothèse selon laquelle les plaques amyloïdes, formées par l’accumulation de protéines bêta-amyloïdes dans le cerveau, sont ce qui tue les neurones et cause la maladie d’Alzheimer. En conséquence, de nombreux efforts de recherche se sont concentrés sur la conception de médicaments qui éliminent ces plaques. «Mais cette approche n’a pas permis de guérir ou d’améliorer la démence chez les patients. Parfois, cela a aggravé la maladie», a déclaré l’auteur principal Shankar Subramaniam, professeur de bio-ingénierie à l’UC San Diego Jacobs School of Engineering. Pour comprendre pourquoi, Subramaniam et ses collaborateurs ont développé une méthode de criblage de médicaments qui examine quels mécanismes de la maladie, ou endotypes, changent dans les neurones des patients à la suite d’un traitement. L’endotype d’Alzheimer le plus largement étudié est la formation de plaques amyloïdes.  Mais il existe d’autres endotypes – signalés pour la première fois par Subramaniam et ses collègues dans une étude précédente – qui méritent également l’attention. Celles-ci incluent la dédifférenciation des neurones vers un état cellulaire «non neuronal» antérieur; suppression de gènes neuronaux; et la perte des connexions synaptiques.

- Publicité -

La méthode consiste à prélever des cellules souches pluripotentes humaines induites provenant de patients atteints de la maladie d’Alzheimer familiale, qui est une forme héréditaire de la maladie d’Alzheimer, et à les transformer en neurones. Les chercheurs traitent ces neurones avec des médicaments et utilisent des techniques de séquençage de nouvelle génération pour évaluer ce que les endotypes changent avant et après le traitement. Les chercheurs effectuent également ce criblage de médicaments sur des neurones dérivés d’individus en bonne santé à titre d’expérience de contrôle. Dans cette étude, les chercheurs ont examiné deux médicaments expérimentaux contre la maladie d’Alzheimer conçus pour réduire ou prévenir la croissance des plaques amyloïdes. L’un était un médicament candidat développé par Eli Lilly, appelé sémagacestat, qui avait échoué aux essais cliniques de stade avancé. L’autre était un candidat-médicament développé par le collaborateur de Subramaniam et co-auteur de l’étude, Steven Wagner, qui est professeur de neurosciences à l’UC San Diego School of Medicine.

Les chercheurs ont découvert que les médicaments ne fixaient que certains endotypes, comme la formation de plaques amyloïdes. Les médicaments fixent également en partie l’endotype de dédifférenciation, en déclenchant la transformation des cellules «non neuronales» en neurones. Cependant, cette transformation n’est pas complète, a noté Subramaniam, car les neurones manquent encore de connexions synaptiques et ne peuvent donc pas communiquer entre eux. “Nous avons maintenant une prescription pour les endotypes à cibler lors du dépistage des drogues”, a déclaré Subramaniam. “Ce que nous constatons, c’est que la fixation de la formation de plaques amyloïdes n’inverse en rien la maladie. Il s’avère que cet endotype est bien en aval, il est donc trop tard”. Une fois que les neurones se sont dédifférenciés en non-neurones, ils perdent leurs connexions synaptiques, ce qui entraîne une perte de mémoire et de cognition et, par conséquent, la démence. “Il s’agit d’un nouveau test pour mesurer si un médicament contre la maladie d’Alzheimer fonctionne”, a déclaré Subramaniam.

Orientations futures

«La clé ici est que nous utilisons les endotypes que nous avons découverts pour voir comment les médicaments actuels échouent. Lorsque les médicaments interagissent avec les neurones humains, quels endotypes les médicaments fixent-ils et quels endotypes ne fixent-ils pas au cours du processus ? » Ce qui est également spécial à propos de cette méthode, c’est qu’elle crible les médicaments sur de vraies cellules de patients. “La puissance de ceci est que vous pouvez faire de la médecine de précision et avoir un bon système modèle pour étudier la maladie d’Alzheimer”, a déclaré Subramaniam. “Je suis très enthousiaste à l’idée d’utiliser ces nouvelles stratégies de dépistage pour les médicaments contre la maladie d’Alzheimer qui sont en cours de développement dans mon laboratoire”, a ajouté Wagner. “D’après mon expérience dans l’industrie et maintenant dans le milieu universitaire, il s’agit du premier effort visant à utiliser plusieurs endotypes pour surmonter les échecs des médicaments ciblant uniquement les plaques amyloïdes”. Ensuite, les chercheurs évalueront leur méthode de dépistage de drogue sur les organoïdes cérébraux. “Nous voulons aller plus loin pour dépister des médicaments sur des tissus plus réalistes, pas seulement sur des neurones dans un plat”, a déclaré Subramaniam. L’équipe travaillera également au développement de nouveaux candidats-médicaments contre la maladie d’Alzheimer et à leur criblage avec leur méthode.

- Publicité -

Cette approche de dépistage des médicaments pourrait être appliquée non seulement à l’évaluation future des endotypes familiaux de la maladie d’Alzheimer et des médicaments contre la maladie d’Alzheimer, mais élargie à la maladie d’Alzheimer sporadique et étendue à d’autres démences, notamment la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et la SLA.

Voir la publication

CALDWELL AB, Liu Q, Zhang C, Schroth GP, et al. “Endotype reversal as a novel strategy for screening drugs targeting familial Alzheimer’s disease”. Alzheimer’s & Dementia. 2022 Jan 27. doi: 10.1002/alz.12553.

Publicité

Sur les mêmes sujets

Publicité
Total
0
Share