De nouvelles molécules pour le traitement du diabète et de la maladie d’Alzheimer

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Le diabète sucré est un fléau mondial. Aucune pharmacothérapie n’est disponible pour la guérison permanente du diabète, bien que la prise en charge soit possible avec des médicaments et l’activité physique. L’une des complications récentes observées dans le diabète sucré de type 2 comprend la maladie d’Alzheimer induite par le diabète. Il a été proposé que l’éventuelle maladie d’Alzheimer induite par le diabète pourrait être un diabète de type 3. De nouvelles molécules médicamenteuses développées par des sociétés pharmaceutiques avec un effet neuroprotecteur adéquat ont démontré leur efficacité dans le traitement de la maladie d’Alzheimer dans diverses études précliniques sur le diabète. Des études approfondies sont en cours pour trouver de nouvelles molécules médicamenteuses qui montrent leur potentiel en tant que médicament antidiabétique et pourraient également traiter la maladie d’Alzheimer induite par le diabète de type 2. Cette revue donne un aperçu des progrès récents en pharmacothérapie de la maladie d’Alzheimer induite par le diabète.

Inhibiteurs de la glycogène synthase kinase-3

Figure 1. Nouveaux inhibiteurs de la glycogène synthase kinase-3 (GSK-3) (A) A-1070722, (B) CHIR-99021, (C) CHIR-98014, (D) AR-A 014418, (E) TC-G 24, et (F) 3F8.

La glycogène synthase kinase-3 (GSK-3) est une enzyme sérine/thréonine kinase qui agit dans la phosphorylation de la glycogène synthase. GSK-3 régule les fonctions de diverses voies métaboliques par le biais de protéines structurelles et est capable de réguler de nombreux facteurs de transcription, notamment la protéine activatrice-1, la protéine de liaison à l’élément de réponse à l’AMP cyclique, le facteur nucléaire des cellules T activées, le facteur de choc thermique-1, la β-caténine , et le facteur nucléaire κB (NF-κB). Le lien positif associé entre GSK-3 et les composants du système de protéines amyloïdes de la plaque conduit à la maladie d’Alzheimer. GSK-3 participe également à la formation de microtubules liant la protéine tau qui conduit à la formation d’enchevêtrements neurofibrillaires qui contribuent à la maladie d’Alzheimer. De plus, GSK-3 régule la plasticité neuronale, l’expression des gènes et la survie cellulaire, qui sont des composants clés des maladies neurodégénératives. En effet, les inhibiteurs de GSK-3 sont une thérapie prometteuse dans le traitement de diverses maladies neurodégénératives.

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1. A-1070722: A-1070722 (Figure 1A) est un composé potentiellement efficace qui agit comme un inhibiteur du glycogène GSK-3 qui est utile pour la gestion des troubles psychiatriques et neurodégénératifs comme rapporté par Baker et al. Chimiquement, c’est 1-(7-méthoxyquinoléin-4-yl)-3-(6-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)urée. Des études in vitro ont établi que cette molécule protège les neurones corticaux primaires du rat contre la provocation de la β-amyloïde et du glutamate en diminuant la phosphorylation de la protéine tau associée aux microtubules.

2. CHIR-99021: Un inhibiteur puissant et hautement sélectif pour le glycogène GSK-3 présente une sélectivité > 500 fois contre la résistance à l’insuline (figure 1B). Chimiquement, il s’agit du 6-((2-((4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthyl-1H-imidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl)amino)éthyl) amino)nicotinonitrile. Cet inhibiteur de GSK-3 a amélioré le transport du glucose stimulé par l’insuline dans le muscle squelettique strié des rats gras diabétiques Zucker résistants à l’insuline par rapport aux rats maigres Zucker sensibles à l’insuline. Les résultats prouvés que cet interdit sélectif de GSK-3 pourraient être utiles pour le traitement de la résistance à l’insuline dans le diabète de type 2.

3. CHIR-98014 : C’est un inhibiteur sélectif et très puissant de la GSK-3 (Figure 1C). Chimiquement, le composé CHIR-98014 est la N2-(2-((4-(2,4-dichlorophényl)-5-(1H-imidazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)éthyl)-5-nitropyridine -2,6-diamine. Il a été démontré qu’il inhibe plus spécifiquement la GSK-3β et améliore le transport du glucose stimulé par l’insuline à la fois in vitro et in vivo. Il est également démontré qu’il empêche la stimulation de la voie TREM2, qui est un facteur pathologique important dans la maladie d’Alzheimer. Cela indique clairement son utilisation potentielle dans le diabète.

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4. AR-A 014418: C’est un régulateur kinase de la glycogène synthase kinase-3beta (GSK3beta) ayant de nombreuses fonctions cellulaires (Figure 1D). Chimiquement, il s’agit de la 1-(4-méthoxybenzyl)-3-(5-nitrothiazol-2-yl)urée. Il module la dynamique des microtubules affectant les fonctions supérieures, notamment la cognition et l’humeur, et a été étudié par Bhat et al. Par conséquent, le composé peut avoir des applications importantes pour élucider le rôle de GSK-3 dans la signalisation cellulaire, en particulier dans la maladie d’Alzheimer, car il n’inhibe pas de manière extensive certaines kinases étroitement apparentées comme cdk2 ou cdk5.

5. TC-G 24 : C’est un excellent inhibiteur puissant de GSK-3β ayant une capacité de stockage de glycogène hépatique chez les rongeurs (figure 1E). Chimiquement, il s’agit de la N-(3-chloro-4-méthylphényl)-5-(4-nitrophényl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine. Les activités in vitro et in vivo de ces nouveaux inhibiteurs de la GSK-3β ont été démontrées par Khanfar et al. Le dysfonctionnement de la GSK-3β est impliqué dans la physiopathologie de nombreuses maladies telles que le diabète sucré de type 2, les accidents vasculaires cérébraux, la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies apparentées.

5. 3F8 : Il s’agit d’un inhibiteur sélectif de type GSK-3 (figure 1F). Chimiquement, il s’agit de la 5-éthyl-7,8-diméthoxy-1H-pyrrolo[3,4-c]isoquinoléine-1,3(2H)-dione. Il a montré plus de potentiel que SB216763 lorsqu’il a été évalué par des expériences de kinase in vitro (tests de reporters cellulaires) comme rapporté par Zhong et al. Sur la base de la structure du 3F8, un nouvel agent thérapeutique a été développé en synthétisant et en validant par des tests biologiques pouvant inhiber GSK-3. Par conséquent, 3F8 et ses dérivés pourraient être de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour les maladies liées à GSK-3.

Activateur de la protéine de liaison au rétinol 4

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La protéine de liaison au rétinol 4 (RBP4) est également connue sous le nom de protéine de liaison au rétinol stockée dans le foie et les tissus adipeux. Il agit comme un transporteur de rétinol plasmatique (ROH) qui transporte le rétinol du foie à la périphérie des tissus via le système circulatoire. RBP4 a 2 isoformes dans le sérum, à savoir holo-RBP4 (RBP4 lié à ROH) et apo-RBP4, qui reste après la libération de ROH dans la cellule cible. Le déséquilibre entre apo-RBP4 et RBP4 conduit à la physiopathologie de diverses maladies. La protéine de liaison au rétinol 4 joue un rôle dans la progression de la résistance à l’insuline par le biais de marqueurs inflammatoires. L’augmentation de la concentration de RBP4 induit des maladies neurodégénératives. L’activateur de la protéine de liaison au rétinol 4 diminue la concentration de RBP4 et améliore ainsi la sensibilité à l’insuline dans le diabète.

Figure 2. Composé activateur de protéine de liaison au rétinol A-1120.

L’A-1120 est une nouvelle molécule a été rapportée par Motani et al. qui agit sur RBP4 avec une haute affinité (Figure 2). Chimiquement, il s’agit de l’acide 2-(4-(2-(trifluorométhyl)phényl)pipéridine-1-carboxamido)benzoïque. La survenue d’une résistance systémique à l’insuline est directement liée à une élévation de la RBP4 sérique sécrétée par le tissu adipeux. On dit que la molécule améliore la sensibilité à l’insuline en diminuant le rapport rétinol-RBP4. Par conséquent, la molécule peut être une piste évocatrice dans la maladie d’Alzheimer associée au diabète.

Protéine kinase activée par l’AMP

Figure 3. Protéine kinase activée par l’AMP (activateur AMPK) (A) A-769662, (B) cryptotanshinone et (C) RSVA-405.

La protéine kinase activée par l’AMP (activateur AMPK ; un régulateur principal du métabolisme) est une enzyme sérine/thréonine kinase hétérotrimérique et un régulateur clé des acides gras ainsi que de l’homéostasie du glucose. L’activation de l’AMPK entraîne la phosphorylation et l’inactivation de l’acétyl-CoA carboxylase conduit à empêcher la formation de malonyl CoA. Cette enzyme aide les acides gras à longue chaîne à se déplacer dans les mitochondries pour l’oxydation. L’inhibition de cette enzyme via la voie AMPK est la principale cible du traitement du diabète et des maladies neurodégénératives.

1. A-769662: Le diabète sucré de type 2 et ses troubles associés peuvent être traités avec un activateur puissant et réversible de l’AMPK, l’A-769662 (Figure 3A), qui est chimiquement le 4-hydroxy-3-(2′-hydroxy-[1,1′-biphényl]-4-yl)-6-oxo-6,7-dihydrothiéno[2,3-b]pyridine-5-carbonitrile et est un puissant activateur de l’AMPK ayant une EC50 de 0,8 μM comme rapporté par Cool et al. Des études in vivo ont montré que les niveaux de glucose et de triglycérides étaient réduits et l’inhibition de la synthèse des acides gras par sélectivité envers les hétérotrimères contenant la sous-unité β1.

2. Cryptotanshinone : Chimiquement, le composé cryptotanshinone est la (R)-1,6,6-triméthyl-1,2,6,7,8,9-hexahydrophénanthro[1,2-b]furan-10,11-dione (Figure 3B). C’est un agoniste de l’AMPK avec plusieurs autres actions. Il a été démontré que la cryptotanshinone agit comme un agent antidiabétique produisant son effet en activant l’AMPK. Il s’avère également efficace dans l’obésité. De plus, il a été rapporté que la cryptotanshinone réduit le dépôt de β-amyloïde in vitro ainsi qu‘in vivo en modulant l’α-sécrétase indiquant ainsi son efficacité dans le diabète de type 3.

3. RSVA-405 : Chimiquement, le RSVA-405 est l’acide 2-[[4-(diéthylamino)-2-hydroxyphényl] méthylène] hydrazide-4-pyridinecarboxylique (figure 3C). Il est démontré qu’il possède la propriété d’activateur de l’AMPK en agissant sur le mécanisme dépendant de CaMKKβ de manière indirecte. On rapporte que le composé améliore la dégradation de l’inhibition de l’adipogenèse par l’amyloïde β, et a de fortes possibilités de produire une action antidiabétique en activant l’AMPK. Ainsi, il peut être un agent bénéfique dans la gestion du diabète sucré de type 3.

Figure 4. Activateur de récepteur nucléaire GW-4064.

Le récepteur Farnesoid X (FXR) est connu sous le nom de super famille de récepteurs nucléaires (NR1H4) qui est disponible dans les surrénales, l’intestin, les reins et le foie. Il est également connu comme récepteur nucléaire des acides biliaires. La stimulation de FXR par l’acide chénodésoxycholique présent dans le foie est le métabolisme le plus efficace et le contrôle des acides biliaires. Le ciblage par FXR est le nouveau traitement pour l’inhibition de la résistance à l’insuline et des maladies neurodégénératives. L’activateur GW-4064 du récepteur nucléaire FXR (figure 4) améliore l’hyperglycémie et l’hyperlipidémie chez les souris diabétiques étudiées. Chimiquement, il s’agit de l’acide (E)-3-(2-chloro-4-((3-(2,6-dichlorophényl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)méthoxy)styryl)benzoïque. La sensibilité périphérique à l’insuline est améliorée par la molécule via FXR, tandis que la modulation de l’adiposité chez la souris par la même molécule est rapportée par un autre chercheur. Cette molécule améliore également la sensibilité à l’insuline via les signaux de l’insuline et le mécanisme d’absorption du glucose dans le traitement des adipocytes 3T3-L1 différenciés. Cette utilité imprévue de FXR ouvre un nouveau point de vue pour le traitement du diabète.

Composés insulino-mimétiques

Figure 5. Composé insulino-mimétique Déméthylasterriquinone B1.

L’augmentation du métabolisme du glucose via la phosphorylation de la tyrosine de la sous-unité β du récepteur de l’insuline et la phosphorylation de l’Akt résultant contrôlent les niveaux de glucose dans le sang. Le type de médicament mimétique de l’insuline supprime les niveaux de glucose via la voie Akt.

Le composé Déméthylasterriquinone B1 (Figure 5) a été isolé à partir d’un champignon endophyte connu sous le nom d’espèce Pseudomassaria. a montré une action insulino-mimétique comme rapporté par Webster et al. yl)-6-(2-(2-méthylbut-3-én-2-yl)-1H-indol-3-yl)cyclohexa-2,5-diène-1,4-dione. Il a montré divers effets analogues à l’insuline et a inhibé l’absorption du glucose dans les adipocytes et le tissu musculaire squelettique par la transduction du signal de l’insuline et l’activation de la kinase Akt. La recherche montre également que l’action imitant l’insuline de la déméthylasterriquinone B1 est due à l’action sur le glycéraldéhyde cible cellulaire. 3-phosphate déshydrogénase.

Figure 6. Inhibiteur de la glycogène phosphorylase (A) GPi 688 et (B) CP 316819.

Pendant la contraction, l’enzyme glycogène phosphorylase catalyse la dégradation du glycogène en glucose-1-phosphate (2 formes) dans le foie et les tissus. La forme B moins active est facilement transférée à une forme A plus active par l’enzyme phosphorylase. Les médicaments qui inhibent cette enzyme pour empêcher la conversion du glycogène en glucose-1-phosphate constituent la thérapie potentielle pour atténuer l’hyperglycémie associée au diabète sucré de type 3.

1. GPi 688 : Chimiquement GPi 688 est 2-chloro-N-(1-((R)-2,3-dihydroxypropyl)-2-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-3-yl)-6H-thiéno[2, 3-b]pyrrole-5-carboxamide. Le composé agit sur le site indole de la glycogène phosphorylase, qui est un inhibiteur allostérique de la glycogène phosphorylase. Il a été rapporté qu’il inhibe l’hyperglycémie médiée par le glucagon in vivo. Un autre chercheur a signalé l’inhibition de l’activité de l’hyperglycémie médiée par une augmentation de la production de glucose. Les résultats suggèrent que, sur le plan clinique, les inhibiteurs de la glycogène phosphorylase (Figure 6A) peuvent être plus efficaces contre le jeûne que contre une condition prandiale.

2. CP-316819 : CP-316819 est chimiquement 5-chloro-N-((2S,3R)-3-hydroxy-4-(méthoxy(méthyl)amino)-4-oxo-1-phénylbutan-2-yl)-1H-indole-2 -carboxamide. L’étude a démontré l’activité inhibitrice de la glycogène phosphorylase hépatique par cette molécule pour le traitement de l’hyperglycémie (74) et réduit transitoirement la production de lactate musculaire lors d’une contraction mais sans affecter le métabolisme énergétique musculaire. Une étude a rapporté une activité hypoglycémiante chez des rats traités avec la molécule susmentionnée (Figure 6B) et a montré une augmentation de la teneur en glycogène cérébral et a agi comme un nouvel inhibiteur de la glycogène phosphorylase. A partir de ces données, on peut supposer que cette molécule peut apporter un avantage supplémentaire pour éviter le coma hypoglycémique et les lésions cérébrales chez les patients diabétiques.

Figure 12. Inhibiteur de la kinase N-terminale c-Jun (JNK) (A) BI 78D3 (B) SU 3327.

Les stress physiologiques induits au niveau cellulaire peuvent conduire à la mort cellulaire via la voie c-JUN N-terminal kinase (JNK). Les membres de la protéine kinase activée par le stress comme JNK et p38 sont impliqués dans la phosphorylation et stimulent le proto-oncogène c-jun. La kinase N-terminale c-JUN a été liée à la régulation de la prolifération, de la réponse cellulaire et de la mort cellulaire. JNK-3 est prédominant dans les neurones conduit à des maladies neurodégénératives.

1. BI 78D3 : BI 78D3 est chimiquement 4-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-3-((5-nitrothiazol-2-yl)thio)-1H-1,2,4- triazol-5(4H)-one. Cette molécule (Figure 7A) appartient à la catégorie des inhibiteurs compétitifs de JNK, qui active p38α préférentiellement plutôt que mTOR et PI-3K comme rapporté dans certaines des études. Il inhibe également la protéine 1 interagissant avec JNK (JIP1) et empêche la phosphorylation du substrat JNK. Le blocage des lésions hépatiques induites par la Con A dépendante de JNK et la restauration de la sensibilité à l’insuline dans un modèle murin de diabète de type 2 ont été rapportés.

2. SU 3327 : Chimiquement, le SU 3327 est la 5-((5-nitrothiazol-2-yl)thio)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (figure 7B). L’interaction protéine-protéine entre JNK et JIP peut restaurer la sensibilité à l’insuline. L’efficacité du composé a été rapportée dans un modèle murin de diabète de type 2 dans l’étude produisant son action en inhibant JNK.

Activateur de récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes

Figure 8. Composé récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (A) GW-0742, (B) chlorhydrate de GW-1929, (C) LG-100754, (D) nTZDpA, (E) SR-1664 et (F) WY-14643.

Le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-β) appartient à la super famille des récepteurs nucléaires d’hormones et des isomères de PPAR-α et PPAR-γ. Le PPAR-β est exclusivement présent dans le cerveau et la perturbation de ce récepteur conduit à des maladies neurodégénératives. Le maintien des niveaux de lipides dans le cerveau grâce à l’activation des récepteurs PPAR-β entraîne une neuroprotectivité.

1. GW-0742 : Il s’agit chimiquement de l’acide 2-(4-(((2-(3-fluoro-4-(trifluorométhyl)phényl)-4-méthylthiazol-5-yl)méthyl)thio)-2-méthylphénoxy) acétique. Il s’agit d’une nouvelle molécule qui participe activement au cerveau et peut jouer un rôle important dans la régulation des gènes de la neurotoxicité via les familles PPAR-β. Sznaidman et al. (30) ont rapporté l’activité protectrice de cette nouvelle molécule contre le diabète et la mort des cellules neuronales par le biais de familles de récepteurs PPAR (Figure 8A). Il ressort clairement de l’étude que PPAR-β mérite d’être étudié plus avant pour donner une cible thérapeutique dans les états neurodégénératifs.

2. GW-1929 Hydrochloride : Chimiquement, le chlorhydrate de GW-1929 est le chlorhydrate d’acide (S)-2-((2-benzoylphényl)amino)-3-(4-(2-(méthyl(pyridin-2-yl)amino)éthoxy)phényl)propanoïque (Figure 8B). Les études in vivo ont démontré que cette molécule est un agoniste de PPARγ montrant une réduction des taux de glucose, d’acides gras et de triglycérides après administration orale. L’administration orale à long terme de cette nouvelle molécule à des rats gras diabétiques de Zucker a montré des diminutions dose-dépendantes du glucose quotidien, des acides gras libres, des triglycérides et de l’hémoglobine glycosylée par rapport aux valeurs de prétraitement dans les études in vivo. Par conséquent, à la fois in vivo et des études in vitro ont indiqué que GW-1929 peut être un agent efficace.

3. LG-100754 : Chimiquement, LG-100754 est (2E,4E,6Z)-3-méthyl-7-(5,5,8,8-tétraméthyl-3-propoxy-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-yl)octa Acide -2,4,6-triénoïque. Il s’agit d’un nouveau composé qui agit comme un agoniste de PPARγ en améliorant son activité de liaison au ligand pour diminuer les niveaux de glucose. Il active également les hétérodimères RXR PPARa dans les tests de co-transfection (Figure 8C). Lorsqu’ils ont été traités avec LG-100754, les animaux db/db ont présenté une amélioration de la résistance à l’insuline in vivo. Par conséquent, la capacité du LG-100754 à augmenter la sensibilité au PPARγ et à soulager la résistance à l’insuline prouve qu’il peut être un agent efficace dans la gestion du diabète sucré de type 3.

4. nTZDpa : Chimiquement, nTZDpa est l’acide 5-chloro-1-(4-chlorobenzyl)-3-(phénylthio)-1H-indole-2-carboxylique. Ce composé est sélectivement un agoniste partiel non thiazolidinedione PPARγ (figure 8D) et produit 25 % d’efficacité maximale. Il agit différemment des agonistes complets de PPARγ en produisant une conformation déformée du récepteur, un développement adipocytaire modifiable et une expression génique. Il module également le métabolisme et la sensibilité à l’insuline sans provoquer d’hypertrophie cardiaque chez la souris à l’aide d’études in vivo. Le traitement chronique de nTZDpa ou d’un agoniste complet de TZD sur des souris C57BL/6J nourries avec de la graisse a montré une réduction de l’hyperglycémie et de l’hyperinsulinémie.

5. SR-1664 : Chimiquement, le SR-1664 est (S)-4′-((2,3-diméthyl-5-((1-(4nitrophényl)éthyl)carbamoyl)-1H-indol-1-yl)méthyl)-[1,1 Acide ‘-biphényl]-2-carboxylique. C’est un agent antidiabétique potentiel qui se lie à PPARy et inhibe la phosphorylation de PPARy médiée par Cdk5 (IC50 = 80 nM; Ki = 28,67 nM) sans présenter d’activité agoniste de PPARy (figure 8E). L’agent est recherché pour réduire les niveaux d’insuline à jeun et montre une amélioration de la sensibilité à l’insuline dans un modèle de souris diabétique. Ce composé provoque une rétention d’eau et un gain de poids avec une puissante activité antidiabétique.

6. WY-14643 : C’est un agoniste sélectif de PPARα. Chimiquement, il s’agit de l’acide 2-((4-chloro-6-((2,3-diméthylphényl)amino)pyrimidin-2-yl)thio)acétique (Figure 8F). Il a été démontré qu’il augmente la signalisation de l’insuline in vitro et l’absorption du glucose dans les cellules musculaires squelettiques par l’action de l’insuline. (35) Il a également été observé que le WY-14643 tend à améliorer les troubles de la mémoire chez la souris induits par la scopolamine par l’activation de PPARα et la médiation de la voie du facteur neurotrophique dérivé du cerveau. En outre, d’autres études rapportées telles que l’atténuation de la neurodégénérescence causée par l’amyloïde β in vitro et la prévention de la neuroinflammation indiquent également la forte probabilité de son efficacité dans le diabète sucré de type 3.

Figure 9. Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase IV (A) DPPI 1c chlorhydrate, (B) K-579, (C) NVP DPP 728 dichlorhydrate et (D) PK 44 phosphate.

La dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) est la catégorie des protéines homologues de l’activité et de la structure de la DPP-IV qui est responsable de la dégradation de différentes proline dipeptidase via l’enzyme sérine dipeptidyl peptidase proline, y compris la protéine d’activation des fibroblastes et l’attractine. Les inhibiteurs de la DPP-IV sont médiés par la stabilisation des hormones incrétines glucagon-like peptidase-I et du polypeptide insulinotrope glucose-dépendant entraînant une sécrétion d’insuline glucose-dépendante.

1. DPPI 1c Hydrochloride : Chimiquement, le chlorhydrate de DPPI1c est le chlorhydrate de (2S,5R)-1-(2-((1-(hydroxyméthyl)cyclopentyl)amino)acétyl)pyrrolidine-2,5-dicarbonitrile (figure 9A). Il a été constaté que les inhibiteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) qui dégradent l’enzyme DPP-IV sont efficaces dans le traitement du diabète de type 2 dans des modèles précliniques et cliniques. Il a en outre démontré que DPPI1c agit comme un inhibiteur du GLP-1 en inhibant l’enzyme DPP-IV, ce qui est en outre utile pour le traitement du diabète sucré de type 2. Une augmentation des taux plasmatiques de GLP-1 et une amélioration de la tolérance au glucose chez les souris diabétiques ont été signalées après le traitement avec le chlorhydrate de DPPI 1c.

2. K-579 : Il s’agit d’un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase IV et ayant une capacité de liaison lente. Chimiquement, il s’agit du (S)-1-(2-((4-méthyl-1-(pyrimidin-2-yl)pipéridin-4-yl)amino)acétyl)pyrrolidine-2-carbonitrile. C’est un puissant agent hypoglycémiant à action prolongée rapporté par Takasaki et al. (Figure 9B). L’administration préalable de K-579 à des rats gras Zucker a atténué l’expédition de glucose après la première et la deuxième charge de glucose sans induire d’hypoglycémie. Après 8 heures d’administration, le K-579 a inhibé l’activité plasmatique de la DPP-IV et a significativement diminué la glycémie chez les rats prétraités au glibenclamide.

3. NVP DPP 728 Dihydrochloride : Chimiquement, le dichlorhydrate de NVP DPP 728 est le (R)-6-((2-((2-(2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoéthyl)amino)éthyl)amino)nicotinonitrile. Ce médicament appartient également à la DPP-IV et agit comme un inhibiteur ayant 15 000 fois plus que la DPP-II (Figure 9C). Des études in vivo ont démontré que l’effet hypoglycémique améliore la tolérance au glucose, augmente les niveaux d’insuline, de GLUT2 et de GLP-1, augmente la sécrétion d’insuline et réduit (préserve) la taille des îlots. Les effets du vieillissement sur le métabolisme du glucose après le test de provocation au glucose par voie orale ont été signalés chez des patients âgés DPP-IV positifs (+) Fischer 344 (F344) et DPP-IV déficients (-) F344. Ces résultats ont indiqué que le traitement avec NVP-DPP728 améliore la tolérance au glucose via une inhibition directe de l’activité DPP-IV plasmatique chez des rats âgés de DPP-IV (+) F344 spécifiques.

4. Phosphate PK 44 : Le phosphate PK 44 est une structure à base d’indole et d’indazole appartenant au type d’effet inhibiteur de la DPP-IV (IC50 = 15,8 nM) rapporté par Tozer dans le traitement du diabète sucré de type 2. Chimiquement, le phosphate de PK 44 est le (S)-3-amino-4-(6,7-difluoro-1H-indazol-3-yl)-1-(3-(trifluorométhyl)-5,6-dihydro-[1,Phosphate de 2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7(8H)-yl)butane-1-one (figure 9D). Il a également montré une sélectivité de 1000 fois pour la DPP-IV plutôt que pour la DPP-8 et la DPP-9, ce qui améliore la tolérance au glucose dans un modèle murin.

Autres composés

AS-1949490

Figure 10. Inhibiteur d’inositol 5′-phosphatase 2 AS-1949490.

La nouvelle molécule puissante AS-1949490 agit en tant qu’inhibiteur de l’inositol 5′-phosphatase 2 contenant le domaine SH2 a montré une sélectivité significative par rapport aux autres phosphatases apparentées (Figure 10) et a 30 fois plus d’affinité pour l’inositol 5′-phosphatase 2 contenant le domaine SH2 (SHIP2) que SHIP1. Chimiquement, AS-1949490 est le (S)-3-((4-chlorobenzyl)oxy)-N-(1-phényléthyl)thiophène-2-carboxamide. Les données in vitro et in vivo ont montré des effets antidiabétiques dans les myotubules L6 en stimulant le métabolisme du glucose, en augmentant la phosphorylation induite par l’insuline et en régulant la gluconéogenèse. Un scientifique a rapporté que le lipide SHIP2 régule les signaux de l’insuline. Par conséquent, on peut conclure des études que l’inhibition pharmacologique de SHIP2 active le métabolisme du glucose par l’expression des gènes.

Donépézil

Figure 11. Inhibiteur central de l’acétylcholinestérase donépézil.

Chimiquement, le donépézil est le 2-((1-benzylpipéridin-4-yl)méthyl)-5,6-diméthoxy-2,3-dihydro-1H-indène-1-one (Figure 11). Il appartient aux inhibiteurs réversibles de l’acétylcholinestérase et agit au niveau central dont l’utilisation thérapeutique principale est dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. Au début de 2006, le donépézil a été rapporté pour améliorer la fonction cognitive chez les patients qui présentaient des symptômes de type Alzheimer. Par conséquent, de nombreux médecins, psychiatres et neurologues prescrivaient le donépézil aux patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Amlexanox

Figure 17. TANK-binding kinase 1 compound amlexanox.

L’amlexanox appartient à la classe des inhibiteurs de TANK-binding kinase 1 (TBK1) et IKKε (Figure 11) rapportés par Reilly (2012). Chimiquement, il s’agit de 2-amino-7-isopropyl-5-oxo-5H- acide chromeno[2,3-b]pyridine-3-carboxylique (Figure 12). Il existe de nombreuses preuves qui soutiennent un lien entre l’obésité et la résistance à l’insuline par le biais de processus inflammatoires. Grâce à une alimentation riche en graisses, les deux sites de ciblage sont induits dans la graisse et le foie par l’activation de NF-κB, qui à son tour déclenche une contre-inflammation qui préserve l’énergie. Le traitement à l’amlexanox accélère la dépense énergétique grâce à une thermogenèse accrue, entraînant une perte de poids, une amélioration de la sensibilité à l’insuline et une diminution de la stéatose chez les souris obèses. Des études in vitro ont rapporté l’inhibition de l’activité chaperonne c-terminale via la liaison de Hsp90 avec l’amlexanox.

Référence

Gupta S, Nair A, Jhawat V, et al. Unwinding Complexities of Diabetic Alzheimer by Potent Novel Molecules. American Journal of Alzheimer’s Disease & Other Dementias®. January 2020.

Informations sur le droit d’auteur

Article publié sous les conditions définies par la licence Creative Commons Attribution License CC-BY.

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