Des nouvelles avancées dans la compréhension de la pathogénie de la maladie d’Alzheimer

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La manière exacte dont les altérations cérébrovasculaires contribuent à la maladie d’Alzheimer (MA) est encore inconnue. Merlini et al., 2019 montrent que le fibrinogène dérivé du sang entraîne l’élimination de la colonne vertébrale dendritique et un déficit cognitif via le CD11b/CD18 microglial. Le fibrinogène peut être un contributeur important à la pathogenèse de la MA.

Le puissant neurone a dominé la discussion sur la fonction cérébrale pendant des décennies. Après tout, les neurones effectuent la tâche essentielle de transmettre des signaux dans tout le corps. Certes, un clin d’œil a été donné aux astrocytes et aux oligodendrocytes, étant donné leur rôle dans le soutien et la myélinisation des axones, préservant et améliorant ainsi la propagation du signal. Mais d’autres cellules importantes du cerveau, la microglie, n’ont reçu que peu d’attention. En fait, dans l’édition 2013 d’un manuel de neurosciences de premier plan, il n’y a que deux paragraphes consacrés à la microglie sur 1 617 pages de texte.

Au cours des dernières années, il y a eu une explosion d’intérêt pour la microglie. Ces cellules sont reconnues comme jouant un rôle essentiel dans l’immunité innée du cerveau. Il a été proposé qu’un sous-ensemble spécialisé de la microglie cérébrale, la microglie associée à la maladie, puisse détecter les dommages dans le système nerveux central (SNC) et travailler pour nettoyer le désordre (Deczkowska et al., 2018). Mais comme beaucoup de mécanismes de protection, la stimulation chronique de la voie bénéfique peut conduire à sa propre pathologie.

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L’avènement des outils d’analyse génétique, tels que les études d’association pangénomique et le séquençage du génome entier, a révélé des facteurs de risque génétiques impliqués dans la maladie d’Alzheimer (MA). Parmi ces gènes de risque de MA, beaucoup d’entre eux sont directement associés à la fonction microgliale, notamment le récepteur du complément 1 (CR1), le récepteur de déclenchement exprimé sur les cellules myéloïdes 2 (TREM2) et le transporteur de cassette de liaison à l’ATP A7 (ABCA7) (Efthymiou et Goate, 2017). Ainsi, les voies moléculaires contrôlant la fonction microgliale sont fortement associées aux pathologies de la MA. Cependant, les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’implication de la microglie dans les troubles cognitifs de la MA sont encore insaisissables.

Étant donné que la fibrine est hautement pro-inflammatoire et peut interagir avec les récepteurs des macrophages et de la microglie, les dépôts de fibrine dans le cerveau de la MA peuvent entraîner une inflammation chronique, comme le montrent Merlini et al., 2019 dans ce numéro de Neuron. De plus, le fibrinogène interagit avec la bêta-amyloïde (Aβ), conduisant à des caillots de fibrine structurellement altérés qui résistent à la dégradation et provoquent donc une réponse inflammatoire plus forte dans le cerveau des patients atteints de MA (Ahn et al., 2010, Cortes-Canteli et al., 2010 ).

Sur la base de ces considérations et d’autres, Merlini et al., 2019 ont proposé l’activation microgliale induite par les récepteurs CD11b/CD18 induite par le fibrinogène comme voie majeure dans la pathogenèse de la MA. Ils ont découvert que les dépôts de fibrine dans le cerveau AD peuvent activer la microglie en se liant au récepteur de l’intégrine CD11b/CD18 dans des zones dépourvues de plaques Aβ. L’élimination génétique du motif de liaison du fibrinogène à CD11b/CD18 a réduit l’activité neuro-inflammatoire, les déficits synaptiques et le déclin cognitif dans un modèle murin de la MA.

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En effet, une expérience cruciale dans cette étude a été l’analyse de l’effet du fibrinogène sur l’élimination de la colonne vertébrale en l’absence du récepteur CD11b/CD18. Le récepteur de l’intégrine CD11b/CD18 est exprimé sur les monocytes, les macrophages et la microglie, et lorsque le fibrinogène se lie à ce récepteur, il provoque de nombreuses réponses de signalisation cellulaire, notamment des réarrangements du cytosquelette, la phagocytose, l’adhésion, la migration et la chimiotaxie. La liaison de CD11b/CD18 au fibrinogène joue un rôle dans la sclérose en plaques, et l’inhibition de cette liaison peut éliminer certains des effets démyélinisants inflammatoires du fibrinogène sans affecter sa capacité à coaguler (Petersen et al., 2018).

Les auteurs montrent également que la mutation du site de liaison CD11b/CD18 du fibrinogène pour limiter ses effets pro-inflammatoires préserve la fonction cognitive, soutenant l’idée que cette liaison est essentielle aux effets pathologiques de la fibrine dans la MA. Le dysfonctionnement vasculaire cérébral est une caractéristique clé de la MA (Strickland, 2018), et le dysfonctionnement et la dégradation de la barrière hémato-encéphalique surviennent tôt dans la maladie, avant même que des signes de neurodégénérescence ou de troubles cognitifs ne soient évidents (Montagne et al., 2017).

La BHE est une barrière complexe et dynamique composée de cellules endothéliales étroitement alignées, de pattes d’astrocytes qui s’enroulent autour des capillaires du cerveau et de péricytes dans la membrane basale. Les complexes de jonctions serrées endothéliales de la BHE jouent un rôle majeur dans le maintien des protéines plasmatiques neurotoxiques, des cellules et des agents pathogènes comme les bactéries et les virus hors du cerveau. Cependant, la BHE doit également permettre l’échange d’oxygène et de dioxyde de carbone entre le système vasculaire et le parenchyme via la diffusion libre et le croisement des métabolites énergétiques, des nutriments et des molécules régulatrices via le transport médié par les récepteurs (Montagne et al., 2017).

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Plus de 45% des patients atteints de MA à un stade précoce présentent une augmentation des microsaignements cérébraux par imagerie par résonance magnétique. De plus, les analyses post-mortem des cerveaux des patients atteints de MA montrent des fuites capillaires cérébrales et une accumulation périvasculaire de macromolécules dérivées du sang telles que le fibrinogène, la thrombine, l’albumine, l’immunoglobuline G et l’hémosidérine. Ces résultats suggèrent une perte significative de l’intégrité de la BHE dans la MA (Montagne et al., 2017).

Cependant, il n’est pas clair comment l’accumulation de macromolécules dérivées du sang induit des troubles cognitifs chez les patients atteints de MA. Les expériences réalisées par Merlini et al., 2019 montrent que l’injection de fibrinogène ou de plasma dans le cerveau de souris saine induit une perte de dendrite et de colonne vertébrale, mais pas l’injection de plasma déficient en fibrinogène. En outre, l’élimination de la colonne vertébrale dendritique se produit autour des dépôts de fibrinogène, même en aval des plaques Aβ dans le cerveau de souris AD. Ce résultat suggère que parmi plusieurs protéines sanguines extravasées dans le cerveau AD, le fibrinogène pourrait être un contributeur majeur à la perte de la colonne vertébrale et aux déficits cognitifs. Les épines dendritiques sont des composants spécialisés des cellules neuronales qui reçoivent des informations de synapses distinctes. Ces épines sont cruciales pour une bonne communication synaptique entre les cellules, et la formation et l’élimination des épines dépendent des voies de signalisation dans le cytosquelette d’actine. La perte de synapse est une caractéristique clé de la MA et peut être un indicateur de troubles cognitifs.

En outre, de nombreux modèles animaux transgéniques de MA montrent une perte synaptique dépendante de l’âge, quel que soit le degré de dépôt d’Aβ, ce qui suggère que l’Aβ soluble peut être plus préjudiciable aux synapses qu’au dépôt de plaque (Knobloch et Mansuy, 2008). Merlini et al., 2019 montrent que les effets néfastes de la fibrine contribuent à la perte de la colonne vertébrale dans les zones où il n’y a pas de dépôt évident d’Aβ. Étant donné que la perte de synapse pourrait également être causée par des mécanismes de stress oxydatif (Knobloch et Mansuy, 2008), les auteurs rapportent également que des espèces réactives de l’oxygène sont produites en présence de dépôt de fibrine, qui dépend de l’activation microgliale.

Cette étude soutient le rôle du fibrinogène dans la MA et fournit des preuves que son activation de la microglie peut être un mécanisme agissant parallèlement au dépôt d’Aβ pour stimuler l’élimination de la colonne vertébrale, la perte des synapses et le déficit cognitif. Ces découvertes intrigantes incitent plusieurs approches à sonder davantage le rôle de l’activation microgliale induite par le fibrinogène dans la pathologie de la MA.

Premièrement, une publication précédente du laboratoire Akassoglou a montré que l’injection de fibrinogène induit le recrutement médié par CD11b/CD18 de macrophages périphériques dans le SNC et l’activation de cellules T auxiliaires de type 1 spécifiques à l’antigène de la myéline dans un modèle animal de SEP (Ryu et al., 2015). Il sera intéressant d’étudier comment l’activation des cellules inflammatoires induite par le fibrinogène diffère entre la MA et la SEP et ce que ces deux maladies ont en commun sur le plan pathologique. Deuxièmement, comme indiqué précédemment, plusieurs gènes fortement exprimés dans la microglie, tels que CR1 et TREM2, sont des gènes de risque de MA.  L’exploration de la relation entre ces gènes de risque de MA et les effets induits par le fibrinogène dans la pathogenèse de la MA peut nous aider à mieux comprendre le rôle de l’activation microgliale dans cette maladie dévastatrice.

Voir la publication

“Fibrinogen Induces Microglia-Mediated Spine Elimination and Cognitive Impairment in an Alzheimer’s Disease Model”. Merlini et al. Neuron, February 5, 2019

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