Nouvelles stratégies pour restaurer la myéline sur les cellules nerveuses endommagées

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La perte de myéline, la substance grasse qui entoure les axones des cellules nerveuses, est l’une des raisons pour lesquelles les cellules nerveuses ne se rétablissent pas après une blessure et dans certaines maladies. La myéline agit comme un isolant, recouvrant les longs fils axonaux qui permettent une communication à grande vitesse entre les neurones. Sans myéline, les neurones peuvent ne pas être en mesure de bien se coordonner, ce qui entraîne une fonction moins qu’optimale. Dans de nouvelles recherches du laboratoire de Zhigang He, Ph.D., du F.M. Kirby Neurobiology Center, les scientifiques ont découvert une approche à deux volets pour restaurer la myéline sur les axones régénérés dans un modèle murin de lésion du nerf optique. Leurs résultats peuvent avoir des implications pour les maladies associées à la perte de myéline, comme la sclérose en plaques (SEP).

Dans des recherches antérieures, le laboratoire de He a découvert plusieurs traitements qui pourraient favoriser la régénération des axones endommagés dans le nerf optique, mais ne restaurent pas la fonction nerveuse. La raison? Ces axones régénérés ne sont pas myélinisés. Dans cette nouvelle étude, publiée dans Neuron, il explique pourquoi ces axones ne parviennent pas à se remyéliniser après une blessure. Dans le cerveau adulte, la myélinisation est réalisée par des cellules appelées cellules précurseurs d’oligodendrocytes (OPC).

Nous avons découvert que dans les nerfs optiques blessés, les OPC ne parviennent pas à se différencier en oligodendrocytes matures compétents pour la myélinisation”, explique He, ce qui signifie qu’ils ne se développent pas en cellules capables de produire de la myéline et de fonctionner normalement. Son équipe a découvert deux raisons. La première est que les OPC dans les nerfs lésés produisent une protéine connue sous le nom de GPR17, qui bloque la première étape de la différenciation des OPC en cellules matures. Deuxièmement, les cellules inflammatoires des nerfs lésés interfèrent avec une autre étape de la différenciation des OPC.

Le traitement combiné restaure la myéline

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Après avoir testé un ensemble de composés disponibles, le co-premier auteur Jing Wang, Ph.D., du laboratoire He, a découvert que le montélukast, un anti-inflammatoire utilisé pour le traitement de l’asthme et des allergies saisonnières, bloquait le développement (ou l’action) de la GPR. -17. Une certaine remyélinisation des axones a été restaurée, mais seulement dans environ 15 % des cellules nerveuses traitées. Cependant, les taux de myélinisation ont été considérablement augmentés après avoir retiré les cellules immunitaires, appelées microglies, des cellules nerveuses endommagées avec un médicament appelé PLX3397. À lui seul, le PLX3397 a augmenté la remyélinisation dans 21 % des axones. En combinaison avec le montélukast, la combinaison conduit à une remyélinisation dans environ 60% des axones endommagés.

En règle générale, les microglies agissent comme des charognards dans le système nerveux central, recherchant les cellules inflammatoires et les composés infectieux nocifs et les éliminant du site de la blessure. Cependant, dans ce cas, la présence de microglie a empêché les OPC de se développer en oligodendrocytes normaux. D’autres études sur la microglie ont montré que lorsqu’elles étaient retirées plus tard après une blessure, dans ce cas deux semaines après une blessure au nerf optique, le développement de l’OPC suivait plus normalement. “Dans un modèle murin de lésion du nerf optique, nous avons constaté que lorsque nous combinions le traitement au montélukast et l’élimination de la microglie plus tard après la lésion, la majorité des axones pouvaient être remyélinisés“, dit-il.

Pertinence pour la sclérose en plaques

Au stade avancé de la sclérose en plaques (SEP), les nerfs lésés souffrent d’une défaillance de la myélinisation. Bien que cette recherche n’ait pas été menée sur un modèle de souris SEP, le fait que l’équipe de He ait découvert un moyen de remyéliniser les axones régénérés est encourageant car aucun traitement contre la SEP actuellement disponible ne fonctionne actuellement en reconstruisant la gaine de myéline. “C’est similaire à ce que l’on voit dans le nerf optique après une blessure”, explique-t-il. «Les deux souffrent d’un échec de la myélinisation, nous pensons donc que nos résultats pourraient avoir des implications pour les nouveaux traitements de la SEP, en particulier pour la progression de la SEP.»

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Jing Wang et al. Robust Myelination of Regenerated Axons Induced by Combined Manipulations of GPR17 and Microglia, Neuron (2020). DOI: 10.1016/j.neuron.2020.09.016

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