Une nouvelle et plus rentable méthode pour synthétiser l’uprifosbuvir mise au point

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L’équipe de Merck et al., rapporte Chemical Science, a développé une voie efficace vers l’uprifosbuvir, agent antiviral du Virus de l’Hépatite C (VHC), a été développée en 5 étapes à partir d’uridine facilement disponible avec un rendement global de 50 %. Cette synthèse concise a été réalisée par le développement de plusieurs méthodes de synthèse : (1) migration/oxydation sélective des acyles induite par la complexation ; (2) cyclisation médiée par BSA en anhydrouridine; (3) hydrochloration utilisant FeCl3/TMDSO; (4) phosphoramidation stéréosélective dynamique utilisant un catalyseur nucléophile chiral. La nouvelle voie améliore le rendement de l’uprifosbuvir par 50 fois par rapport au processus de fabrication précédent et élargit l’ensemble d’outils disponibles pour la synthèse de nucléotides antiviraux. La stratégie évolutive minimise les produits secondaires indésirables et pourrait être adaptée pour synthétiser une gamme de nucléosides afin de répondre à la demande mondiale de thérapies antivirales.

L’uprifosbuvir traite les infections chroniques par l’hépatite C. C’est une molécule à base de nucléosides qui inhibe une ARN polymérase spécifique, limitant ainsi la réplication virale. La voie d’origine de l’uprifosbuvir nécessite 12 étapes individuelles, certaines souffrant d’une mauvaise régiosélectivité et diastéréosélectivité, résultant en un rendement de 1% du produit final. En raccourcissant la voie de synthèse à cinq étapes et en optimisant soigneusement les conditions de réaction pour maximiser la sélectivité, l’équipe Merck, dirigée par Artis Klapars, a atteint un rendement global de 50 % en fabriquant plus de 100 kg du composé.

L’équipe a choisi une uridine facilement disponible comme matériau de départ pour le composant nucléoside. Une fonctionnalisation difficile était alors requise en position 2′. Ils ont ensuite exploré une stratégie de groupe protecteur commercialement viable en utilisant des chlorures d’acyle, et en sélectionnant soigneusement le solvant et les additifs acides de Lewis, l’isomère protégé souhaité a été obtenu avant l’oxydation en la cétone nécessaire. Cette méthode de migration sélective d’acyle et d’oxydation induite par la complexation a permis une sélectivité de 50:1 à partir du matériau de départ d’uridine.

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Des substituants méthyle et chloro ont ensuite été introduits en position 2′ via une séquence d’oléfination et d’hydrochloration. Le processus d’installation du substituant méthyle a ensuite été adapté pour améliorer le coût, la sécurité et les impacts environnementaux, en utilisant un réactif organomanganèse. Pour convertir sélectivement l’alcool tertiaire, l’équipe a utilisé FeCl3·6H2 O et le tétraméthyldisiloxane comme réactifs peu coûteux pour conduire l’équilibre vers le chlorure d’alkyle tertiaire avec une diastéréosélectivité élevée, dévoilant la structure nucléosidique complète de l’uprifosbuvir.

Enfin, une chaîne latérale phosphoramidate a été attachée à l’aide d’un catalyseur de carbamate d’imidazole nucléophile chiral spécialement conçu, délivrant l’uprifosbuvir avec un rendement global impressionnant de 50 %.

Graphical abstract: Efficient synthesis of antiviral agent uprifosbuvir enabled by new synthetic methods

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Résumé de la synthèse de l’uprifosbuvir. AY = assay yield (rendement du dosage); IY = isolated yield (rendement isolé). © Chemical Science

Les agents antiviraux nucléosidiques pour diverses indications partagent souvent des caractéristiques structurelles communes, telles que les modifications du ribose et la fraction ProTide. Les auteurs pensent que leur méthode devrait faciliter une préparation plus efficace d’autres antiviraux nucléosidiques pour permettre l’accès à ces médicaments vitaux. “L’étape la plus difficile en termes d’optimisation a été la migration et l’oxydation sélectives des acyles induites par la complexation en raison du nombre de transformations qui y sont interdépendantes”, souligne Klapars. “La sélectivité de la réaction est certainement un facteur important. Assurer la robustesse et l’évolutivité des réactions est l’un des principes directeurs de notre travail. Nous nous efforçons de comprendre comment fonctionnent les réactions et de définir des plages de fonctionnement qui fournissent un produit de qualité à n’importe quelle échelle requise.

Erik De Clercq de l’Institut de recherche médicale Rega en Belgique, co-inventeur de certains des premiers médicaments anti-VIH, affirme que la méthode pourrait avoir une large applicabilité. “L’approche rapportée peut montrer une utilité dans la dérivatisation d’agents antiviraux en général et certainement d’analogues C-nucléosidiques tels que le remdisivir et d’autres tels que la pyrazofurine.

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Chem. Sci., 2021,12, 9031-9036

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