Une nouvelle technique d’édition de gènes offre aux scientifiques la possibilité d’activer les enzymes qui provoquent des mutations des bases de l’ADN

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Les chercheurs de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie ont découvert une nouvelle technique d’édition de gènes: des mutations ciblées du génome peuvent désormais être introduites en divisant des enzymes mutatrices spécifiques, puis en les déclenchant pour se reconstituer. La technique a été brevetée et la recherche est publiée dans le dernier numéro de Nature Chemical Biology.

Les éditeurs de base sont l’un des moyens les plus récents et les plus efficaces pour obtenir une édition génétique précise. Dans l’ADN ciblé par les éditeurs de bases, les paires de bases C:G dans l’ADN peuvent être mutées en T:A ou les paires de bases A:T peuvent être transformées en G:C. Les éditeurs de base utilisent des protéines CRISPR-Cas pour localiser une cible d’ADN spécifique et des enzymes ADN désaminase pour modifier et muter la cible. Néanmoins, il n’y avait aucun moyen de déclencher des mutations à des moments précis ou de contrôler l’éditeur pour empêcher les mutations indésirables.

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Les chercheurs de Penn ont découvert que les ADN désaminases peuvent être divisés en deux morceaux inactifs, qui peuvent ensuite être reconstitués à l’aide d’une petite molécule perméable aux cellules appelée rapamycine. Le nouveau système d’éditeurs de bases scindées (seBE) peut être introduit et rester en sommeil dans une cellule jusqu’à ce que la petite molécule soit ajoutée, moment auquel le complexe d’édition de bases peut être rapidement « activé » pour modifier le génome.

“Nos éditeurs de base nouvellement créés à ingénierie divisée offrent vraiment un nouveau potentiel à la fois pour la recherche et la thérapeutique, a déclaré Kohli. “Comme nous pouvons contrôler le moment où les mutations sont effectuées, il est possible d’utiliser ces seBE in vivo pour modéliser des maladies en modifiant un gène, de la même manière que les scientifiques contrôlent le moment des knock-outs de gènes, et même potentiellement un jour offrent aux cliniciens la possibilité de contrôler édition des gènes d’un patient à des fins de traitement”. “La division de l’ADN désaminase peut également fonctionner en dehors des éditeurs de base”, a déclaré Shi. En tant que chercheur sur le cancer, je considère que cette technique a le potentiel de contrôler les changements génétiques qui provoquent le développement et la croissance du cancer. Elle pourrait également être utilisée pour identifier les vulnérabilités des cellules cancéreuses”, a-t-il précisé.

Les laboratoires de Kohli et Shi prévoient de s’appuyer sur cette recherche en appliquant l’édition contrôlable du génome à la recherche sur écran cellulaire et en ajoutant une couche de contrôle spatial pour accompagner le contrôle temporel. L’une des forces de l’approche des chercheurs est que le système enzymatique fractionné contrôlable peut également être associé à d’autres nouveaux développements dans le domaine en expansion rapide de CRISPR/Cas pour obtenir un nouveau contrôle réglementaire sur ces diverses stratégies d’édition de bases.

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Kiara N. Berríos et al, Controllable genome editing with split-engineered base editors, Nature Chemical Biology (2021)

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