Des scientifiques découvrent comment les mitochondries importent des antioxydants

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Dans une nouvelle étude, les scientifiques de Rockefeller identifient une molécule clé qui transporte le glutathion, le principal antioxydant du corps, dans les mitochondries de la cellule, où les radicaux libres sont produits en masse. La découverte, publiée dans Nature, ouvre de nouvelles possibilités pour étudier le stress oxydatif et ses effets néfastes.


Le glutathion (GSH) est un thiol à petite molécule qui est abondant chez tous les eucaryotes et qui joue un rôle clé dans le métabolisme oxydatif. Les mitochondries, en tant que site majeur des réactions oxydatives, doivent maintenir des niveaux suffisants de GSH pour remplir des fonctions protectrices et biosynthétiques. Le GSH est synthétisé exclusivement dans le cytosol, mais la machinerie moléculaire impliquée dans l’importation mitochondriale du GSH reste inconnue.

Les antioxydants sont transportés à travers les membranes mitochondriales via des protéines de transport (vert). © Rockefeller University

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Bon nombre des processus qui nous maintiennent en vie nous mettent également en danger. Les réactions chimiques productrices d’énergie dans nos cellules, par exemple, produisent également des radicaux libres, des molécules instables qui volent des électrons à d’autres molécules. Lorsqu’ils sont générés en excès, les radicaux libres peuvent causer des dommages collatéraux, déclenchant potentiellement des dysfonctionnements tels que le cancer, la neurodégénérescence ou les maladies cardiovasculaires. Les cellules résolvent ce problème en synthétisant des antioxydants, des composés qui neutralisent les radicaux libres. Dans une nouvelle étude, les scientifiques de Rockefeller identifient une molécule clé qui transporte le glutathion, le principal antioxydant du corps, dans les mitochondries de la cellule, où les radicaux libres sont produits en masse. La découverte, publiée dans Nature, ouvre de nouvelles possibilités pour étudier le stress oxydatif et ses effets néfastes.

“Avec le transporteur potentiel identifié, nous pouvons désormais contrôler la quantité de glutathion qui pénètre dans les mitochondries et étudier le stress oxydatif spécifiquement à sa source”, explique Kivanç Birsoy, professeur adjoint Chapman Perelman à l’Université Rockefeller.

La navette dans les mitochondries

Pour éviter le stress oxydatif, les cellules doivent équilibrer correctement les niveaux de radicaux libres et d’antioxydants dans leurs mitochondries, où se produit la production d’énergie. Parce que le glutathion est produit en dehors des mitochondries, dans le cytosol de la cellule, les scientifiques voulaient savoir comment il était transporté dans ces minuscules centrales électriques en premier lieu.

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Pour faire la lumière sur ce processus, l’équipe de Birsoy a surveillé l’expression des protéines dans les cellules en réponse aux niveaux de glutathion. “Nous avons émis l’hypothèse que le glutathion est transporté par une protéine de transport dont la production est régulée par le glutathion”, explique Birsoy. “Donc, si nous abaissons les niveaux de glutathion, la cellule devrait compenser en régulant positivement la protéine de transport”.

L’analyse a mis en évidence SLC25A39, une protéine de la membrane mitochondriale dont la fonction était jusqu’alors inconnue. Les chercheurs ont découvert que le blocage de SLC25A39 réduisait le glutathion à l’intérieur de la mitochondrie, sans affecter ses niveaux ailleurs dans la cellule. D’autres expériences ont montré que les souris ne peuvent pas survivre sans SLC25A39. Chez les animaux conçus pour manquer de cette protéine, les globules rouges meurent rapidement par stress oxydatif en raison de leur incapacité à amener le glutathion dans les mitochondries.

L’identification du transporteur peut conduire à une meilleure compréhension d’une variété de voies de maladies liées au stress oxydatif, y compris celles impliquées dans le vieillissement et la neurodégénérescence. “Ces conditions pourraient potentiellement être traitées ou prévenues en stimulant le transport des antioxydants dans les mitochondries”, explique Birsoy. De plus, l’équipe explore maintenant si le SLC25A39 pourrait être prometteur en tant que cible médicamenteuse contre le cancer, en aidant à induire un stress oxydatif fatal dans les cellules tumorales. “Dans le cancer, nous voudrions empêcher les antioxydants de pénétrer dans les mitochondries, et la protéine de transport pourrait être notre moyen de le faire”, explique Birsoy.

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Les cellules dépourvues à la fois de SLC25A39 et de son paralogue SLC25A40 présentent des défauts dans l’activité et la stabilité des protéines contenant des amas fer-soufre. Les chercheurs ont constaté que l’importation de GSH mitochondrial est nécessaire pour la prolifération cellulaire in vitro et le développement des globules rouges chez la souris, et que l’expression hétérologue d’une enzyme de biosynthèse du GSH bactérienne bifonctionnelle (GshF) dans les mitochondries permet la production de GSH mitochondrial et améliore les défauts métaboliques et prolifératifs causés par son épuisement. Enfin, la disponibilité du GSH régule négativement l’abondance de la protéine SLC25A39, couplant l’homéostasie redox à l’importation mitochondriale de GSH dans les cellules de mammifères.

Voir la publication

Ying Wang et al, SLC25A39 is necessary for mitochondrial glutathione import in mammalian cells, Nature (2021). DOI : 10.1038/s41586-021-04025-w

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