Une équipe découvre comment les amas moléculaires du noyau interagissent avec les chromosomes

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Les corps nucléaires sont des condensats sans membrane qui peuvent se former par séparation de phase liquide-liquide. Le réseau de chromatine viscoélastique pourrait avoir un impact sur leur stabilité et pourrait détenir la clé pour comprendre les observations expérimentales qui défient les prédictions des théories classiques. Cependant, les études quantitatives sur le rôle du réseau de la chromatine dans la séparation de phases sont restées difficiles. À l’aide d’un modèle de génome humain diploïde paramétré avec des données de capture de conformation chromosomique (Hi-C), Qi, Y., et Zhang, B. ont étudié la thermodynamique et la cinétique de la formation des nucléoles. Selon leurs résultats, les interactions nucléole-chromatine facilitent la nucléation des gouttelettes mais entravent leur grossissement en raison du mouvement couplé entre les gouttelettes et le réseau de chromatine.


Une cellule stocke tout son matériel génétique dans son noyau, sous forme de chromosomes, mais ce n’est pas tout ce qui y est caché. Le noyau abrite également de petits corps appelés nucléoles – des amas de protéines et d’ARN qui aident à construire des ribosomes.

À l’aide de simulations informatiques, les chimistes du MIT ont maintenant découvert comment ces corps interagissent avec les chromosomes du noyau et comment ces interactions aident les nucléoles à exister sous forme de gouttelettes stables dans le noyau. Leurs découvertes suggèrent également que les interactions chromatine-corps nucléaire conduisent le génome à adopter une structure semblable à un gel, ce qui contribue à promouvoir des interactions stables entre le génome et les machines de transcription. Ces interactions aident à contrôler l’expression des gènes.

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“Ce modèle nous a inspiré à penser que le génome peut avoir des caractéristiques de type gel qui pourraient aider le système à coder des contacts importants et aider à traduire davantage ces contacts en sorties fonctionnelles”, déclare Bin Zhang, professeur agrégé de chimie au développement de carrière de Pfizer-Laubach. au MIT, membre associé du Broad Institute of Harvard et du MIT, et auteur principal de l’étude. L’étudiant diplômé du MIT, Yifeng Qi, est l’auteur principal de l’article, qui paraît aujourd’hui dans Nature Communications.

Modélisation des gouttelettes

Une grande partie de la recherche de Zhang se concentre sur la modélisation de la structure tridimensionnelle du génome et sur l’analyse de la manière dont cette structure influence la régulation des gènes. Dans la nouvelle étude, il voulait étendre sa modélisation pour inclure les nucléoles. Ces petits corps, qui se décomposent au début de la division cellulaire puis se reforment plus tard dans le processus, sont constitués de plus d’un millier de molécules différentes d’ARN et de protéines. L’une des fonctions clés des nucléoles est de produire de l’ARN ribosomique, un composant des ribosomes.

Des études récentes ont suggéré que les nucléoles existent sous forme de gouttelettes liquides multiples. C’était déroutant car dans des conditions normales, plusieurs gouttelettes devraient finalement fusionner en une seule grosse goutte, afin de minimiser la tension superficielle du système, dit Zhang. “C’est là que le problème devient intéressant, car dans le noyau, ces multiples gouttelettes peuvent rester stables tout au long d’un cycle cellulaire, sur environ 24 heures”, dit-il.

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Pour explorer ce phénomène, Zhang et Qi ont utilisé une technique appelée simulation de la dynamique moléculaire, qui peut modéliser l’évolution d’un système moléculaire au fil du temps. Au début de la simulation, les protéines et l’ARN qui composent les nucléoles sont répartis au hasard dans tout le noyau, et la simulation suit la façon dont ils forment progressivement de petites gouttelettes. Dans leur simulation, les chercheurs ont également inclus la chromatine, la substance qui compose les chromosomes et comprend les protéines ainsi que l’ADN. En utilisant les données d’expériences précédentes qui ont analysé la structure des chromosomes, l’équipe du MIT a calculé l’énergie d’interaction des chromosomes individuels, ce qui leur a permis de fournir des représentations réalistes des structures du génome en 3D.

À l’aide de ce modèle, les chercheurs ont pu observer la formation de gouttelettes de nucléole. Ils ont découvert que s’ils modélisaient eux-mêmes les composants nucléolaires, sans chromatine, ils finiraient par fusionner en une grosse gouttelette, comme prévu. Cependant, une fois la chromatine introduite dans le modèle, les chercheurs ont découvert que les nucléoles formaient de multiples gouttelettes, tout comme ils le font dans les cellules vivantes.

Les chercheurs ont également découvert pourquoi cela se produit: les gouttelettes de nucléole s’attachent à certaines régions de la chromatine, et une fois que cela se produit, la chromatine agit comme un frein qui empêche les nucléoles de fusionner les uns avec les autres. “Ces forces arrêtent essentiellement le système dans ces petites gouttelettes et les empêchent de fusionner”, explique Zhang. “Notre étude est la première à mettre en évidence l’importance de ce réseau de chromatine qui pourrait ralentir considérablement la fusion et arrêter le système dans son état de gouttelette”.

Contrôle des gènes

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Les nucléoles ne sont pas les seules petites structures trouvées dans le noyau – d’autres comprennent des taches nucléaires et la lame nucléaire, une enveloppe qui entoure le génome et peut se lier à la chromatine. Le groupe de Zhang travaille maintenant sur la modélisation des contributions de ces structures nucléaires, et leurs premières découvertes suggèrent qu’elles contribuent à conférer au génome des propriétés plus gélatineuses, explique Zhang. “Ce couplage que nous avons observé entre la chromatine et les corps nucléaires n’est pas spécifique des nucléoles. C’est également général à d’autres organismes nucléaires”, dit-il. “Cette concentration de corps nucléaire changera fondamentalement la dynamique de l’organisation du génome et transformera très probablement le génome d’un liquide à un gel”.

Cet état de type gel permettrait aux différentes régions de la chromatine d’interagir plus facilement les unes avec les autres que si la structure existait à l’état liquide, dit-il. Le maintien d’interactions stables entre des régions distantes du génome est important car les gènes sont souvent contrôlés par des segments de chromatine qui en sont physiquement éloignés.

Voir la publication

Qi, Y., Zhang, B. “Chromatin network retards nucleoli coalescence”. Nat Commun 12, 6824 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-27123-9

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