Modalités de mort cellulaire et leurs principales caractéristiques (Revue)

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Dans le présent article de synthèse, les caractéristiques des différents modes de mort cellulaire sont systématiquement décrites et intégrées dans un système de classification simple, où les entités de mort cellulaire sont principalement classées en mort cellulaire programmée (Programmed cell death ou PCD) ou non PCD en fonction de leur dépendance au signal. La PCD peut en outre être classée comme mort cellulaire apoptotique ou mort cellulaire non apoptotique. L’apoptose programmée se compose de l’apoptose, ainsi que des anoïkis. De multiples mécanismes et phénotypes composent la mort cellulaire non apoptotique programmée, y compris la mort cellulaire présentant des vacuoles (autophagie, entose, méthuose et paraptose), la mort cellulaire dépendante des mitochondries (mitoptose et parthanatos), la mort cellulaire ferrodépendante (ferroptose), mort cellulaire réactive (pyroptose et NETose), ainsi que d’autres types, tels que la nécroptose. Enfin, la nécrose représente une forme de mort cellulaire non programmée.


I. Introduction

La mort, la survie, la prolifération et la différenciation cellulaires représentent des processus fondamentaux de la vie. La mort cellulaire joue un rôle central dans le développement embryonnaire, en maintenant l’homéostasie de l’organisme et en éliminant les cellules endommagées. La mort cellulaire était initialement divisée en trois types : la mort cellulaire de type I (apoptose), la mort cellulaire de type II (autophagie) et la mort cellulaire de type III (nécrose). Ces dernières années, plusieurs nouvelles modalités de mort cellulaire ont été identifiées et caractérisées en ce qui concerne leurs stimuli, mécanismes moléculaires et morphologies correspondants. Certaines de ces modalités partagent des voies de signal qui se chevauchent, mais pas identiques et ne parviennent pas à être incorporées dans les catégories de type I-III.

En 2018, le Comité de la nomenclature sur la mort cellulaire a répertorié plusieurs types de mort cellulaire d’une manière axée sur les molécules. Tang et al ont également fourni les origines historiques des éléments utilisés lors du développement de la recherche sur la mort cellulaire et un bref résumé de la machinerie moléculaire impliquée dans la mort cellulaire régulée. Cependant, l’association hiérarchique entre les différents types de mort cellulaire est restée vague et les interactions moléculaires ont conduit à une confusion supplémentaire. Par conséquent, le présent article de synthèse vise à fournir un système de classification plus simple et les principales caractéristiques des différentes modalités de mort cellulaire sont résumées.

Classification des types de mort cellulaire

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Les entités de mort cellulaire peuvent être classées en mort cellulaire programmée ou non programmée en fonction de leur dépendance au signal (Fig.1). La mort cellulaire programmée (Programmed cell death ou PCD) est entraînée par des voies de transduction de signaux intracellulaires étroitement régulées. En revanche, la mort cellulaire accidentelle est appelée non-PCD à la suite d’une lésion cellulaire inattendue. Compte tenu des caractéristiques morphologiques et des mécanismes moléculaires, la PCD peut être classée en deux catégories : mort cellulaire apoptotique et mort cellulaire non apoptotique.

L’apoptose conserve l’intégrité de la membrane cellulaire et se produit d’une manière dépendante de la caspase. En revanche, la mort cellulaire non apoptotique est principalement caractérisée par la rupture de la membrane et l’indépendance de la caspase. Par souci de simplicité, le présent article de synthèse se concentre sur les principales caractéristiques des divers modes de mort cellulaire et leurs méthodes d’évaluation couramment utilisées dans la recherche, et renvoie le lecteur à des articles de synthèse récents spécialisés décrivant les processus de chaque mode de mort cellulaire de manière plus approfondie.

https://www.spandidos-publications.com/article_images/wasj/2/2/wasj-02-02-0039-g00.jpgFigure 1 – Classification de la mort cellulaire. Les entités de mort cellulaire sont classées en fonction de leur dépendance au signal, de leurs caractéristiques morphologiques et de leurs mécanismes moléculaires. La zone de tarte sur la figure ne représente pas la fréquence d’occurrence de chaque mort cellulaire. © Yan G. et al, 2020.

II. Mort cellulaire non programmée

Nécrose non programmée

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La nécrose non programmée est stimulée par un certain nombre de facteurs externes, par exemple l’infection, les toxines et les lésions physiques, ce qui entraîne des altérations morphologiques, telles que l’enflure cytoplasmique [oncose, phase pré-létale causée par la perturbation de pompes ioniques telles que l’afflux de Ca+], la rupture de la membrane plasmique et la perte ultérieure d’organites intracellulaires sans condensation de chromatine sévère, mais l’ADN dégradé au hasard (Fig. 2). La nécrose non programmée est souvent observée dans les ischémies, les traumatismes et éventuellement certaines formes de neurodégénérescence. Il est communément considéré comme un processus passif, qui ne nécessite pas de synthèse macromoléculaire de novo, mais une énergie minimale.

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Figure 2 – Morphologie typique de chaque mort cellulaire. L’altération morphologique se concentre sur la taille des cellules, l’intégrité de la membrane, la densité de la chromatine, l’arrangement des organites et la présence de vacuoles. © Yan G. et al, 2020.

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Sur la base des caractéristiques morphologiques de la nécrose, un certain nombre de méthodes, y compris la détection de l’activité de la lactate déshydrogénase (LDH) et le colorant de liaison à l’ADN imperméable aux cellules, sont couramment utilisées pour certifier la fuite cellulaire et la perméabilité membranaire.

III.  Mort cellulaire apoptotique programmée

Apoptose : L’apoptose implique une série d’événements étroitement contrôlés et se caractérise par un rétrécissement des cellules, des bulles membranaires, une perte de position des organites, une condensation et une fragmentation de l’ADN (Fig. 2). Trois voies de signalisation sont connues pour déclencher la mort cellulaire apoptotique : la voie extrinsèque (récepteurs de la mort), la voie intrinsèque (mitochondriale) et la voie perforine/granzyme (Fig. 3).  L’apoptose est principalement une mort cellulaire programmée dépendante de la caspase médiée par les apoptosomes. La caspase-3 est une protéine clé que l’on trouve couramment dans les voies de l’apoptose et de la pyroptose et constitue un pont reliant les deux modes de mort, l’apoptose et la mort par cokéfaction.

Les signaux d’apoptose internes et externes peuvent activer la protéine caspase et initier la mort programmée. La voie endogène est liée aux mitochondries. Le contenu mitochondrial pénètre dans le cytoplasme après que l’intégrité mitochondriale est altérée. Le cytochrome C est la molécule de signalisation clé qui provoque l’apoptose ; il peut provoquer une activation en cascade de la caspase en aval et les pores Bax / BAK interviennent dans la libération du cytochrome C et de l’ADN mitochondrial (ADNmt) des mitochondries. L’ADNmt libéré dans le cytoplasme active la voie cGAS-STING et les cellules mourantes induisent la transcription d’IFN-β et la sécrétion d’IFN-β pour favoriser la mort cellulaire indépendante de la caspase. Dans le même temps, la perméabilité de la membrane externe des mitochondries déclenche une nécrose dépendante du TNF sous la forme d’une mort cellulaire indépendante de la caspase et active la voie NF-κB en l’absence de caspase.

Des niveaux accrus de ROS (Reactive Oxygen Species)  mitochondriales induisent également l’apoptose. Des ROS anormalement élevés induisent un stress oxydatif cellulaire, détruisent la structure cellulaire et la perméabilité de la membrane externe mitochondriale et conduisent à l’apoptose. L’augmentation de la perméabilité mitochondriale est un facteur important induisant la libération du facteur induisant l’apoptose (AIF). Les AIF libérés dans le cytoplasme ou le noyau provoquent des dommages à l’ADN, conduisant à l’apoptose. Les ROS sont impliqués dans les voies caspase-dépendantes et caspases-indépendantes, et donc les ROS sont un pont important entre ces deux types d’apoptose.

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Figure 3 – Synopsis des processus de mort cellulaire : Dix modalités de mort cellulaire (apoptose, autophagie, entose, méthuose, paraptose, mitoptose, parthanatos, ferroptose, pyroptose et nécroptose) sont présentées. Anoïkis partage des voies de signalisation identiques à celles de l’apoptose, mis à part le fait qu’elle est stimulée par des interactions cellule-matrice inadéquates ou inappropriées. Les modalités de mort cellulaire (nécrose et NETose) sans mécanisme d’élucidation n’ont pas été incluses. La couleur grise indique des molécules non fonctionnelles. Le sens de la flèche indique l’association causale. RIPK, protéine kinase interagissant avec les récepteurs ; MLKL, protéine de type domaine kinase de lignée mixte ; NLR, récepteurs de type NOD; MOMP, perméabilisation de la membrane externe mitochondriale ; LC3, chaîne légère 3 de protéine associée aux microtubules ; ROCK, Rho associé coiled-coil contenant une protéine kinase; GPX4, glutathion peroxydase 4; ROS, espèces réactives de l’oxygène; Complexe UKL, UKL1 dans un complexe avec FIP200, ATG13 et ATG101. © Yan G. et al, 2020.

L’anoïkis est un type particulier d’apoptose, qui partage essentiellement des voies identiques à celles de l’apoptose; cependant, est déclenchée par des interactions cellule-matrice inadéquates ou inappropriées (Fig. 3). L’état architectural du cytosquelette devrait interférer avec la fonction de l’intégrine, un effecteur pro-survie. Cependant, le lien entre l’altération de l’architecture cellulaire et l’apoptose reste mal identifié. Il a récemment été indiqué que la signalisation de la kinase c-JUN NH2-terminal (JNK) est nécessaire pour des anoïkis efficaces via une manière dépendante de BAK/BAX en augmentant l’expression BCL2-like 11 (BIM) et la phosphorylation du facteur de modification BCL-2 (BMF).

Les méthodes d’évaluation de l’apoptose ont été rapidement développées au cours des dernières années. Le test TUNEL (Terminal désoxynucléotidyl transférase dUPT nick-end labeling) et le test des comètes sont capables de détecter la présence d’ADN fragmenté. L’annexine V en combinaison avec un colorant de coloration d’ADN imperméable aux cellules est utilisée pour détecter la phosphatidylsérine exposée vers l’extérieur sur la membrane cellulaire et l’intégrité cellulaire. Alternativement, certains tests évaluent les modulateurs intermédiaires, par exemple, le test de caspase et le test de clivage de la poly-ADP ribose polymérase (PARP). En outre, des inhibiteurs spécifiques de l’apoptose, tels que l’inhibiteur de la pan-caspase, zVAD-fmk, peuvent également éclairer la présence de l’apoptose.

IV. Mort cellulaire non apoptotique programmée

1. Mort cellulaire présentatrice de vacuole : Autophagie

La mort cellulaire autophagique est caractérisée par l’apparition de grosses vésicules intracellulaires, des bulles dans la membrane plasmique, des organites agrandies et l’épuisement des organites cytoplasmiques en l’absence de condensation de la chromatine (Fig. 2). Notamment, il fonctionne comme un levier dans le processus cellulaire. L’autophagie est initiée lors du stress cellulaire en tant que réponse protectrice. Une fois que le stress cellulaire est irréversible, la cellule sera condamnée à la mort également par des niveaux excessifs d’autophagie. Il existe trois formes d’autophagie: la macro-autophagie (Fig. 3), la micro-autophagie et l’autophagie à médiation chaperon. Le processus macro-autophagique a été bien documenté (Fig. 3).

Dans la micro-autophagie, les composants cytoplasmiques sont directement séquestrés dans les lysosomes, où les hydrolases acides interviennent davantage dans la dégradation. L’autophagie médiée par les chaperons cible sélectivement les protéines contenant le motif KFERQ (Lys-Phe-Glu-Arg-Gln). Ces protéines peuvent être reconnues par des chaperons, sont ensuite détournées en lysosomes et éventuellement dégradées. La dégradation spécifique des mitochondries est appelée mitophagie. L’autophagie sélective des agents pathogènes étrangers est appelée xénophagie. Il existe également d’autres formes d’autophagie sélective, telles que la lipophagie, l’agréphagie et la lysophagie.

Les méthodes de détection sont principalement développées pour la macro-autophagie incarnant la mesure directe de l’activité autophagique (par exemple, le renouvellement des protéines à longue durée de vie et la séquestration de LDH) et l’analyse indirecte avec des anticorps spécifiques à l’autophagie via un test basé sur Western Blot, un test basé sur la microscopie à fluorescence et un test basé sur la cytométrie en flux.

Entose : L’entose (ou cannibalisme) est caractérisée par la formation de cellules dans les cellules (Fig. 2). Lors de l’internalisation, les cellules entotiques restent viables pendant une courte période de temps. Ce processus est fréquemment suivi d’une dégradation induite par les lysosomes et d’une mort cellulaire non apoptotique, tandis qu’une fraction des cellules intériorisées peut également s’extirper ou être expulsée de la cellule hôte. On pense que l’entose est déclenchée par le détachement de l’intégrine-matrice extracellulaire (ECM). Contrairement à la phagocytose, l’engloutissement des cellules entotiques représente un processus d’autocontrôle via RhoA et les protéines kinases contenant des bobines enroulées associées à Rho (ROCK).

La cellule entotique et la cellule hôte interagissent les unes avec les autres à travers l’interface de jonction de cellules E-cadhérine et α-caténine. Rhoa et Rock dans les cellules entotiques conduisent à une accumulation spécifique de l’actine et du complexe de myosine (actomyosine) au cortex cellulaire opposé à l’interface jonctionnelle, qui génère la force contractile déséquilibrée conduisant la formation de cellules en cellule. Cependant, une entose est également observée dans les cellules épithéliales fixées à la matrice. Wan et al. ont proposé que la suractivation de la myosine ou l’activation déséquilibrée de la myosine par le biais de protéines de polarité régulatrices entre les cellules en contact agissait comme la force motrice de l’entose dans les cellules épithéliales fixées à la matrice.

L’engloutissement est suivi d’une dégradation induite par les lysosomes, qui diffère de la mort cellulaire autophagique. La protéine autophagique, la chaîne légère de protéine associée aux microtubules 3 (LC3), ne participe pas à la formation de l’autophagosome. Au lieu de cela, LC3 est dirigé vers la vacuole à membrane unique dans la cellule hôte qui abrite la cellule engloutie par lipidation à l’aide de protéines liées à l’autophagie (ATG)5, ATG7 et Vps34, et favorise la fusion des lysosomes suivie d’une dégradation médiée par les lysosomes (Fig. 3). Cependant, il n’existe pas encore de test spécifique disponible pour la détection de l’entose, du moins à notre connaissance. La présence d’entose est déduite de sa structure cellulaire typique, telle que détectée par imagerie par fluorescence et microscopie électronique.

Méthuose : La méthuose représente un type de mort cellulaire caractérisé par la présence de l’accumulation massive de grandes vacuoles à membrane unique remplies de liquide dérivées des macropinosomes, qui s’accompagne spécifiquement d’une hyperactivation de Ras et d’un trouble de l’apoptose. Curieusement, la méthuose n’est pas associée à l’axe Ras-Raf-MEK-ERK conventionnel ou à la signalisation de classe III phosphoinositide 3-kinase (PI3K). La morphologie qui en résulte ressemble à une nécrose à la manière d’un gonflement cellulaire et d’une perte d’intégrité de la membrane plasmique. Dans la méthuose, Ras activé stimule la micropinocytose par l’activation en aval de la petite GTPase 1 de la famille Rac (Rac1).

Par coïncidence, la réduction du facteur de ribosylation ADP 6-GTP (Arf6-GTP) empêche le recyclage des macropinosomes. La coalescence anormale des macropinosomes naissants donne lieu à une vacuolisation cytoplasmique massive. Les vacuoles formées dans les premiers stades de la méthuose sont décorées avec des marqueurs endosomaux tardifs [par exemple, la protéine membranaire 1 associée aux lysosomales (LAMP1) et Rab7]. Les vacuoles massives, qui ne peuvent pas être recyclées ou fusionner avec des lysosomes, entraîneront finalement la mort cellulaire. La méthuose avec sa morphologie typique est souvent évaluée par microscopie électronique dans la recherche.

Paraptose : La caractéristique de la paraptose est la vacuolisation cytoplasmique étendue dérivée du réticulum endoplasmique dilaté (RE) ou des mitochondries (Fig. 2). Il a été rapporté que l’activation du récepteur du facteur de croissance 1 analogue à l’insuline (IGF1R) et sa signalisation en aval incorporant des protéines kinases activées par des mitogènes (MAPK) et des voies JNK peuvent induire une paraptose, malgré le fait que l’IGF1R est communément considéré comme un pro- modulateur de survie. Un certain nombre d’études ont indiqué que la paraptose est associée à la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et à l’accumulation de protéines mal repliées dans le RE, ainsi qu’à la surcharge mitochondriale de Ca2+, qui exercent une force osmotique pour distendre le Lumière du RE et mitochondries pour la vacuolisation. Malgré les preuves actuellement disponibles, les mécanismes moléculaires sous-jacents à la paraptose n’ont pas encore été entièrement abordés.

Comme pour l’entose et la méthuose, il n’existe pas de test spécifique disponible pour la détection de la paraptose, du moins à notre connaissance. Elle est principalement définie par l’apparition de multiples vacuoles cytoplasmiques à membrane unique, détectées par microscopie électronique.

2. Mort cellulaire dépendante des mitochondries : Mitoptose

Contrairement à la mitophagie (dégradation autophagique des mitochondries), la mitoptose, également connue sous le nom de suicide mitochondrial, représente un processus de fission et de fusion programmée des mitochondries avec la perturbation concomitante de l’approvisionnement en adénosine triphosphate (ATP). En conséquence, la mitoptose peut être associée à la fois à l’apoptose et à l’autophagie. Les mitochondries dégradées deviennent soit des autophagosomes, soit des corps mitoptotiques, qui sont extrudés de la cellule. En ce sens, la mitoptose elle-même n’est pas une voie de mort cellulaire, mais une voie de mort mitochondriale.

Cependant, la fragmentation mitochondriale étendue par fission élevée conduit finalement à la mort cellulaire. D’un point de vue mécanique, la perméabilisation de la membrane externe mitochondriale (MOMP) induite par BAX/BAK déclenche la libération d’une protéine spatiale intermembranaire mitochondriale appelée translocase de la membrane mitochondriale interne 8a (TIMM8a/DDP). DDP se lie ensuite à DRP1 dans le cytoplasme. L’interaction entre DDP et DRP1 conduit au recrutement de DRP1 et à sa rétention dans les mitochondries, ce qui induit la fission mitochondriale et enfin, la mitoptose. Néanmoins, le processus reste mal compris et est décrit principalement par ses caractéristiques morphologiques.

En tant que manière de suicide mitochondrial, la visualisation des mitochondries fragmentées avec des colorants spécifiques aux mitochondries (par exemple, Mitotracker Green®) en utilisant la microscopie à fluorescence et une observation étroite avec la microscopie électronique fournissent certains indices sur la présence d’une mitoptose. De plus, des anticorps spécifiques contre le cytochrome C et TimM8A / DDP sont également utilisés dans la recherche.

Parthanatos: Parthanatos représente une mort cellulaire liée aux mitochondries mais indépendante de la caspase et se caractérise par l’hyperactivation de PARP. PARP médie la synthèse du poly(ADP-ribose) (PAR), qui fait ensuite la navette du noyau vers le cytoplasme et se lie à des protéines mitochondriales spécifiques suivies de la libération du facteur induisant l’apoptose (AIF). L’AIF libre est transféré des mitochondries vers le noyau. Dans le noyau, l’AIF induit une condensation de la chromatine et une rupture de l’ADN. Par rapport au processus apoptotique, une PARP intacte et son activation sont nécessaires, plutôt qu’un clivage PARP. De plus, le parthanatos ne peut pas être inhibé par des inhibiteurs de caspases à large spectre, ce qui prouve son indépendance des caspases. Parthanatos n’implique pas la formation de corps apoptotiques. De plus, la fragmentation de l’ADN est à grande échelle plutôt qu’à petite ou moyenne échelle, comme cela est généralement observé dans l’apoptose (Fig. 2).

L’accumulation de PAR, l’activation de PARP-1 et l’AIF nucléaire sont pratiquement utilisés comme biomarqueurs de parthanatos. Le processus peut être confirmé davantage par la dépolarisation mitochondriale, telle que détectée avec la coloration par sonde fluorescente.

3. Mort cellulaire fer-dépendante : Ferroptose

La ferroptose est normalement associée à une morphologie d’apparence normale, avec une membrane cellulaire intacte sans bulle et un noyau de taille normale sans condensation de chromatine, bien qu’avec des mitochondries réduites avec des crêtes réduites et des membranes affaissées et rompues (Fig. 2). Elle est initiée par l’échec de la défense antioxydante dépendante du glutathion par des défauts du système XC− ou de la glutathion peroxydase 4 (GPX4). Le système XC− transporte la cystine extracellulaire dans la cellule, qui est ensuite transformée en cystéine pour la synthèse du glutathion (GSH). GPX4 peut catalyser directement la réaction entre le glutathion et les hydroperoxydes lipidiques pour réduire le niveau cellulaire de peroxydation lipidique.

L’épuisement du GSH ou l’inhibition de GPX4 entraîne une accumulation d’hydroperoxyde lipidique. Le fer libre interagit avec les hydroperoxydes lipidiques par le biais de la réaction de Fenton et forme des ROS lipidiques (Fig. 3). La génération excessive de lipides ROS conduit finalement à la mort cellulaire. L’induction de la ferroptose peut être confirmée en appliquant des inhibiteurs de ferroptose (par exemple, la ferrostatine-1 et la liproxstatine-1) et en mesurant des peroxydes lipidiques (par exemple, la quantification de la malondialhyde et la quantification du 4-hydroxynonénal).

4. Mort cellulaire immunoréactive : Pyroptose

La pyroptose est une forme inflammatoire de mort cellulaire programmée qui se produit couramment lors de la reconnaissance des agents pathogènes intracellulaires dans les cellules immunitaires. Les capteurs d’inflammation [par exemple, les récepteurs de type NOD (NLR)] des macrophages infectés reconnaissent les composants flagelline des agents pathogènes et initient la formation d’inflammasomes complexes multi-protéines, qui activent ensuite la caspase-1 (Fig. 3). De plus, la caspase-11 peut être directement activée par le lipopolysaccharide bactérien (LPS) et induit une pyroptose. La pyroptose peut être évaluée par la quantification de la LDH cytoplasmique libérée, la visualisation de la perte d’intégrité de la membrane par microscopie à fluorescence, la détection de l’interleukine (IL)-1β, l’activation de la caspase et le clivage de la gasdermine D par analyse western blot.

Mort cellulaire associée aux pièges extracellulaires des neutrophiles (NETosis): La NETose, une forme unique de mort cellulaire, est initiée par la présence d’agents pathogènes ou de leurs composants et se produit principalement dans les cellules immunitaires, en particulier les neutrophiles. Lors de la reconnaissance des agents pathogènes dans les neutrophiles, les cellules subissent une modification des histones, une décondensation de la chromatine et une libération de piège extracellulaire des neutrophiles [NET, comprenant de la chromatine et des composants antimicrobiens, notamment la myéloperoxydase, l’élastase des neutrophiles, la cathepsine G, le lysozyme et les défensines], ce qui conduit finalement à mort cellulaire.

Le processus est favorisé par le superoxyde généré par la citrullination des histones dépendante de la NADPH oxydase 4 (NOX4), de l’autophagie et de la peptidylarginine déiminase 4 (PAD4). Cependant, d’autres recherches devraient fournir une élucidation moléculaire claire. La coloration des protéines dérivées des neutrophiles et de l’ADN extracellulaire colocalisés, ainsi que des histones citrullinées, est utilisée pour évaluer la NETose. De plus, l’ADN acellulaire et les complexes protéiques dérivés d’ADN-neutrophiles peuvent être détectés par PicoGreen® et ELISA. La morphologie et les composants de la NETose d’appendice cellulaire peuvent être détectés par cytométrie en flux.

5. Autres types Nécroptose

La nécroptose, également connue sous le nom de nécrose programmée, est caractérisée par l’activation de protéines kinases interagissant avec les récepteurs (RIPK) via plusieurs voies de signalisation. Les RIPK sont activés lors du recrutement de complexes macromoléculaires à partir de divers récepteurs de la surface cellulaire : les récepteurs de la mort (DR), les récepteurs Toll-like (TLR) et le récepteur des cellules T (TCR) (Fig. 3). RIPK1 et RIPK3 fonctionnent comme les composants clés du nécrosome. RIPK3 active en outre la protéine de type domaine kinase de lignée mixte de molécules en aval (MLKL) par phosphorylation, ce qui conduit à l’oligomérisation de MLKL. Le MLKL oligomérisé s’insère dans la membrane cellulaire et la perméabilise, ce qui provoque finalement la mort cellulaire.

De plus, la nécroptose dépendante de RIP3 est également déclenchée par le capteur d’ADN cytosolique, activateur ADN-dépendant des facteurs régulateurs de l’interféron (DAI), suite à une infection virale ou à la présence d’ADN viral double brin. La nécroptose révèle la morphologie nécrotique avec rupture membranaire et perte d’organites (Fig. 2). La nécroptose peut être évaluée par la perte de l’intégrité de la membrane plasmique en utilisant des colorants de liaison à l’ADN imperméables aux cellules, la libération du contenu cellulaire, y compris la LDH, la protéine de groupe 1 à haute mobilité (HMGB1) et la cyclophiline A par analyse western blot, potentiel mitochondrial par fluorescence sondes et morphologie par microscopie électronique. L’utilisation d’inhibiteurs spécifiques de la nécroptose, tels que la nécrostatine-1 et la mesure des protéines clés dans la voie représentent des stratégies alternatives.

V. Implications de la mort cellulaire dans les maladies humaines

Le dérèglement des processus de mort cellulaire est très pertinent pour la tumorigenèse, ainsi que pour la pathogenèse d’un certain nombre d’autres maladies, telles que les maladies dégénératives, cardiovasculaires et auto-immunes. L’association entre la mort cellulaire et le cancer est complexe. La complexité est attribuée à plusieurs facteurs : D’une part, il existe plus d’un type de mort cellulaire endogène engagé dans le cancer. D’autre part, certains types de mort cellulaire ont des effets doubles et même opposés sur la tumorigenèse. Premièrement, l’apoptose est impliquée dans le cancer. Les cellules cancéreuses peuvent échapper à l’apoptose en régulant à la baisse ou en bloquant la signalisation de l’apoptose. De manière inattendue, l’apoptose peut également entraîner la formation de tumeurs en favorisant la prolifération cellulaire en compensation de la perte cellulaire.

Deuxièmement, la nécrose est couramment observée dans les tumeurs en raison de microenvironnements hypoxiques. Troisièmement, les cellules cancéreuses présentant des défauts d’apoptose ont tendance à utiliser l’autophagie comme mécanisme de survie. Paradoxalement, l’autophagie entravée est également associée à la tumorigenèse. Quatrièmement, l’entose représente une activité suppressive de tumeur dans le cancer du pancréas, alors qu’elle favorise la progression tumorale dans la plupart des autres situations. Bien que les autres types de mort cellulaire soient beaucoup moins impliqués de manière endogène dans le développement du cancer, ils sont principalement utilisés comme stratégies de défense anticancéreuse du corps et les défauts de leur signalisation jouent un rôle important dans la résistance aux médicaments et les échecs cliniques.

Comme pour les maladies neurodégénératives, la phase initiale de la mort cellulaire dans l’ischémie représente la mort cellulaire nécrotique, tandis que la mort cellulaire retardée est de nature apoptotique en raison du fait que le noyau ischémique a tendance à être nécrotique et la région de pénombre apoptotique. La mort cellulaire autophagique et le parthanatos sont liés à l’ischémie. Dans la maladie de Parkinson, l’apoptose contribue à la perte de neurones nigraux en raison du fait que presque tous les neurones contenant des corps de Lewy (en tant que caractéristique pathologique de la maladie de Parkinson) sont positifs pour la coloration du modulateur pro-apoptotique. Une autre étude a démontré que la nécrostatine-1, un inhibiteur de la nécroptose, a amélioré la perte neuronale dans un modèle de la maladie de Parkinson, indiquant que la nécroptose peut également jouer un rôle dans la maladie de Parkinson. Il existe également des preuves suggérant le rôle de l’apoptose dans la maladie de Huntington. Cependant, son rôle dans la maladie d’Alzheimer reste débattu.

Les modes de mort cellulaire, tels que l’apoptose, la nécrose et l’autophagie dans les myocytes cardiaques, ont fréquemment été signalés comme affectant diverses maladies cardiovasculaires, notamment l’infarctus du myocarde, la cardiomyopathie diabétique, les cardiomyocytes ischémiques et l’insuffisance cardiaque congestive. De plus, la ferroptose, la pyroptose, ainsi que les parthanatos sont également documentés pour contribuer aux lésions d’ischémie/reperfusion. Les autres types de mort cellulaire ont été beaucoup moins étudiés que les maladies cardiovasculaires. De même, l’apoptose et la nécrose secondaire sont considérées comme des modes majeurs de mort cellulaire dans les maladies auto-immunes systémiques. Des preuves récentes indiquent que la NETose est responsable de certaines caractéristiques immunologiques du lupus érythémateux disséminé.

VI. Conclusions et perspectives

Les modes de mort cellulaire présentés dans le présent article de synthèse se distinguent principalement par des stimuli, des molécules et des morphologies. En dehors de la nécrose non programmée, les autres modes de mort cellulaire sont régulés de manière dépendante du signal, malgré le fait qu’un certain nombre de voies n’ont pas encore été complètement abordées. Certains modes de mort cellulaire interagissent de manière intensive avec d’autres. Par exemple, l’activation du récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNFR) peut stimuler à la fois l’apoptose et la nécroptose; cependant, une apoptose compromise peut déplacer la voie en aval vers la nécroptose et vice versa. Certains processus au cours de la mort cellulaire sont connectés ; par exemple, la survenue d’une mitoptose peut se traduire par une mort cellulaire autophagique ou une mort cellulaire apoptotique.

En général, la mort cellulaire de type nécrose est associée à la rupture de la membrane. La libération consécutive de facteurs inflammatoires intracellulaires peut donner lieu à une inflammation telle qu’observée dans la nécrose, la nécroptose, la NETose et la pyroptose. En revanche, les cellules apoptotiques ne stimulent pas l’inflammation, car elles sont rapidement éliminées par les phagocytes. Cependant, si les cellules apoptotiques ne sont pas correctement traitées, elles peuvent développer une nécrose secondaire. Ces connexions mutuelles indiquent que les différents types de mort cellulaire ne sont pas isolés les uns des autres. Les liens moléculaires attendent d’être dévoilés plus en détail.

Leurs implications sur diverses maladies devraient être dévoilées dans un proche avenir, car les études actuelles sur les modes de mort cellulaire impliqués dans les maladies se limitent pour la plupart aux catégories de mort cellulaire plus classiques. Green a également abordé cinq questions très intéressantes et inspirantes sur l’équilibre et le contexte de la mort cellulaire. En fait, beaucoup de choses sont encore inconnues. Notamment, cet article de synthèse s’est principalement concentré sur les caractéristiques de la mort cellulaire pathologique et est limité au règne animal. Cependant, il existe également une mort cellulaire physiologique telle que la cornification pour former une différenciation terminale et certains types de mort cellulaire sont également présents de manière similaire dans le règne végétal (par exemple, la mort cellulaire de type apoptose).

Référence et droit d’auteur

Cet article est adapté à partir de : Yan, G., Elbadawi, M., Efferth, T. “Multiple cell death modalities and their key features (Review)”. World Academy of Sciences Journal 2, no. 2 (2020): 39-48. DOI : 10.3892/wasj.2020.40 (article publié sous licenseles Creative Commons Attribution 4.0) .

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