Première séquence complète d’un génome humain

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Le projet du génome humain (HGP) a été l’un des plus grands exploits d’exploration de l’histoire. Plutôt qu’une exploration extérieure de la planète ou du cosmos, le HGP est un voyage intérieur de découverte mené par une équipe internationale de chercheurs cherchant à séquencer et à cartographier tous les gènes – connus ensemble sous le nom de génome – des membres de notre espèce, Homo sapiens. Commencé le 1er octobre 1990, le HGP nous a donné la capacité, pour la première fois, de lire le plan génétique complet de la nature pour construire un être humain.  Le projet du génome humain déclaré “achevé” en 2003 couvrait environ 92 % de la séquence totale du génome humain.  Les technologies pour déchiffrer les lacunes qui subsistaient n’existaient pas à l’époque. Mais les scientifiques savaient que les 8% restants contenaient probablement des informations importantes pour les processus biologiques fondamentaux. Depuis lors, les chercheurs ont développé de meilleurs outils de laboratoire, des méthodes de calcul et des approches stratégiques.

A présent, la séquence finale et complète du génome humain a été décrite dans un ensemble de six articles dans le numéro du 1er avril 2022 de Science. Des articles complémentaires ont également été publiés dans plusieurs autres revues. Le travail a été réalisé par le consortium Telomere to Telomere (T2T). T2T est dirigé par des chercheurs du National Human Genome Research Institute (NHGRI) des NIH, de l’Université de Californie à Santa Cruz et de l’Université de Washington à Seattle. NHGRI était le principal bailleur de fonds.

La séquence du génome terminée

Le séquençage de l’ADN consiste à déterminer l’ordre exact des bases (adénine (A), thymine (T), guanine (G) et cytosine (C)) qui composent les segments de l’ADN. Étant donné que le projet du génome humain visait à séquencer tout l’ADN (c’est-à-dire le génome) d’un ensemble d’organismes, des efforts importants ont été déployés pour améliorer les méthodes de séquençage de l’ADN. En fin de compte, le projet a utilisé une méthode particulière pour le séquençage de l’ADN, appelée séquençage de l’ADN Sanger, mais a d’abord considérablement fait progresser cette méthode de base grâce à une série d’innovations techniques majeures.

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Les technologies de «lecture courte» étaient à l’origine utilisées pour séquencer le génome humain. Ceux-ci fournissaient plusieurs centaines de bases de séquence d’ADN à la fois, qui étaient ensuite cousues ensemble par des ordinateurs. De telles méthodes laissaient encore quelques lacunes dans les séquences du génome. Au cours de la dernière décennie, deux nouvelles technologies de séquençage de l’ADN sont apparues, capables de lire des séquences plus longues sans compromettre la précision. La méthode de séquençage d’ADN PacBio HiFi peut lire environ 20 000 lettres avec une précision presque parfaite. La méthode de séquençage d’ADN Oxford Nanopore peut lire encore plus (jusqu’à 1 million de lettres d’ADN à la fois) avec une précision modeste. Les deux ont été utilisés pour générer la séquence complète du génome humain.

Au total, le nouveau projet a ajouté près de 200 millions de lettres du code génétique. Ces derniers 8 % du génome comprennent de nombreux gènes ainsi que des séquences d’ADN répétitives, qui peuvent influencer le fonctionnement des cellules. La plupart des séquences nouvellement ajoutées se trouvaient dans les centromères, les sections médianes denses des chromosomes et près des extrémités répétitives de chaque chromosome.

Portée de la nouvelle avancée

La séquence complète du génome sera particulièrement précieuse pour les études visant à comprendre comment l’ADN diffère d’une personne à l’autre. Par exemple, les chercheurs du consortium Telomere to Telomere (T2T) ont utilisé la séquence comme référence pour découvrir plus de 2 millions de variants de séquence jusque-là inconnus dans le génome humain. Ceux-ci comprenaient des variantes dans de nombreux gènes médicalement pertinents. “Cette séquence complète du génome humain a déjà fourni de nouvelles informations sur la biologie du génome, et j’attends avec impatience la prochaine décennie de découvertes sur ces régions nouvellement révélées”, déclare le Dr Karen Miga, coprésidente du consortium T2T à l’Université de Californie, Santa Cruz.

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“Vraiment terminer la séquence du génome humain, c’était comme mettre une nouvelle paire de lunettes”, explique le coprésident du consortium, le Dr Adam Phillippy, dont le groupe au NHGRI a dirigé l’effort. “Maintenant que nous pouvons tout voir clairement, nous sommes sur le point de comprendre ce que tout cela signifie”, ajoute-t-il. Cette réalisation peut désormais servir de modèle pour le séquençage des génomes de personnes diversifiées dans le monde, un objectif que poursuivent les chercheurs. Des travaux supplémentaires sont également nécessaires pour terminer la séquence complète du chromosome Y, qui n’était pas contenue dans les cellules utilisées pour cette étude. “Ces informations fondamentales renforceront les nombreux efforts en cours pour comprendre toutes les nuances fonctionnelles du génome humain, ce qui à son tour renforcera les études génétiques des maladies humaines”, déclare le Dr Eric Green, directeur du NHGRI.

Questions éthiques dans la recherche sur le génome humain

En plus des questions provocatrices sur la politique scientifique, la recherche sur le génome humain soulève d’importantes questions éthiques dans au moins trois catégories. Premièrement, la possibilité d’une augmentation considérable de l’information génétique sur les individus et les populations exigera que des choix soient faits sur ce que devrait être cette information et sur qui devrait contrôler la génération et la diffusion de l’information génétique. Les tests présymptomatiques, le dépistage des porteurs, le dépistage génétique en milieu de travail et les tests effectués par les compagnies d’assurance posent d’importants problèmes éthiques. Deuxièmement, la capacité croissante de manipuler les génotypes et les phénotypes humains soulève un certain nombre de questions éthiques importantes. Troisièmement, l’amélioration des connaissances sur les contributions génétiques aux traits et comportements éthiquement et politiquement significatifs mettra à l’épreuve notre compréhension de soi et nos institutions sociales.

() Questions éthiques dans la recherche sur le génome humain

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