Antirétroviraux : classification, mécanismes d’action, indications et traitement initial

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L’objectif de la thérapie antirétrovirale (TAR) est de réduire considérablement la morbidité et la mortalité associées à l’infection par le VIH, ainsi que le risque de transmettre le VIH à d’autres personnes. Comprendre les formes posologiques, les effets indésirables et les interactions médicamenteuses des antirétroviraux permet aux cliniciens de choisir le régime le plus approprié pour leur patient.  Cette revue thématique résume leurs mécanismes d’action, leurs indications, les schémas thérapeutiques, l’évaluation de la résistance aux ARV et la gestion de l’échec virologique. Des fiches thématiques distinctes (liens internes) abordent les donnent les informations détaillées, y compris les effets indésirables, les interactions médicamenteuses, les combinaisons à dose fixe, la simplification ou le changement de thérapie, etc.


1. Classification des antirétroviraux

La thérapie antirétrovirale a considérablement progressé depuis que la zidovudine a été approuvée pour la première fois.  Cinq classes d’antirétroviraux, qui ciblent des points d’intervention spécifiques dans le cycle de vie du VIH en plusieurs étapes, ont été développées pour une utilisation clinique : (1) les inhibiteurs d’entrée, (2) les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), (3) les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), (4) les inhibiteurs de l’intégrase et (5) les inhibiteurs de protéase (IP)De nouveaux développements, tels que les schémas thérapeutiques génériques de marque et les injections intramusculaires à longue durée d’action, pourraient jouer un rôle plus important à l’avenir. 

2. Mécanisme d’action des antirétroviraux

Le principe est celui du blocage du cycle de réplication virale en inhibant les enzymes impliquées à chaque étape de ce cycle cellulaire (lymphocytes CD4). Attachement, fusion, entrée, transcription ARN/ADN (transcriptase inverse), intégration ADN (intégrase), assemblage (protéase) et pour les plus récentes, translocation et maturation virale sont les cibles des ARV. Depuis 1986, de molécules correspondant à ces cibles sont développées avec une évolution vers la simplicité de prise, la puissance, la moindre toxicité. De très nombreuses stratégies sont maintenant possibles suivant les combinaisons proposées utilisant les synergies d’action. Trithérapies, bithérapies et bientôt traitements intermittents ou injectables retard utilisant les nano-particules sont disponibles ou en cours d’évaluation.

A. Cycle de vie du VIH et cibles des médicaments antirétroviraux

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Comprendre le cycle de vie de base du VIH est la base pour comprendre le mécanisme d’action des différentes classes de médicaments antirétroviraux. La discussion suivante portera sur les principales enzymes du VIH et les étapes pertinentes du cycle de vie du VIH liées à la thérapie antirétrovirale du VIH.

Figure 1 – Cycle de reproduction du VIH-1 et sites d’action des principales classes de médicaments antirétroviraux : L’étape 1 représente l’entrée du VIH-1 dans la cellule hôte, qui implique la liaison de la protéine d’enveloppe virale, la glycoprotéine 120 (gp120), à la molécule CD4, suivie d’un changement conformationnel de la gp120 qui permet la liaison au récepteur de la cellule hôte de la chimiokine (par exemple CCR5 ou CXCR4). La glycoprotéine 41 (gp41), qui fait également partie de l’enveloppe du virus, assure ensuite la médiation de la fusion des cellules VIH pour permettre l’entrée virale. L’inhibiteur de fusion, l’enfuvirtide, bloque la fusion entre le virus (via la gp41) et la molécule CD4, et l’antagoniste du corécepteur CCR5, le maraviroc, bloque la liaison virale (via la gp120) au CCR5. L’étape 2 est la transcription inverse, dans laquelle l’ARN simple brin du VIH-1 est transcrit en ADN double brin par l’enzyme du VIH (polymérase) appelée transcriptase inverse. Cette étape est le site d’action des inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). L’étape 3 est la migration de l’ADN du VIH dans le noyau et son intégration dans l’ADN de la cellule hôte, un processus catalysé par l’enzyme virale intégrase. Les inhibiteurs de l’intégrase ciblent cette étape. L’étape 4 est la transcription de l’ADN du VIH-1 en ARN messager du VIH (ARNm) et en ARN génomique du VIH. L’étape 5 est le transport de l’ARN du VIH-1 hors du noyau et la traduction de l’ARNm du VIH-1 en polyprotéines virales. Pour être fonctionnelles, les protéines transcrites doivent être clivées en protéines composantes plus petites, un processus qui se produit à l’étape 6 par l’action de l’enzyme protéase du VIH-1. C’est le site d’action des inhibiteurs de la protéase. L’étape 7 est l’assemblage de l’ARN génomique viral et des enzymes virales (transcriptase inverse, intégrase et protéase) en particules virales. L’étape 8 est le bourgeonnement et la maturation de nouvelles particules virales, qui infectent ensuite d’autres cellules hôtes. © Gandhi M, Gandhi RT. Single-pill combination regimens for treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med. 2014;371:248-59.

B. Entrée du VIH et inhibiteurs d’entrée

B.1 Entrée du VIH

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La première étape du cycle de vie du VIH implique une interaction complexe entre les pointes de l’enveloppe du VIH et les protéines de surface de l’hôte. L’enveloppe du VIH est constituée de deux composants structurels : la glycoprotéine d’enveloppe de surface (gp120) et la glycoprotéine d’enveloppe transmembranaire (gp41). La surface du VIH est parsemée d’environ 14 pointes d’enveloppe, chaque pointe étant constituée d’un trimère de trois sous-unités gp120 et gp41. La gp120 et la gp41 jouent toutes deux un rôle essentiel dans l’entrée du VIH dans la cellule hôte :

⊛ La sous-unité gp120 est le composant de l’enveloppe qui interagit avec les récepteurs et corécepteurs de l’hôte ; ces interactions impliquent le site de liaison CD4 gp120 sur la surface la plus externe de gp120 et la région variable 3 (V3) plus interne de gp120. La région gp120 V3 joue un rôle majeur dans la détermination du tropisme des corécepteurs du VIH.

⊛ La sous-unité gp41 se compose de trois domaines : l’ectodomaine (dans la région extracellulaire), le domaine transmembranaire (qui couvre la membrane du VIH) et la queue cytoplasmique (à l’intérieur de la membrane du VIH). L’ectodomaine gp41 a plusieurs composants fonctionnels qui incluent la région hydrophobe N-terminale (fonctionne comme le peptide de fusion) et la région de répétition heptade N-terminale 1 (HR1) et la région de répétition heptade 2 (HR2). Avant la liaison cellulaire, la gp41 du VIH existe dans une conformation dans laquelle la gp41 est repliée sur elle-même dans un état chargé d’énergie.

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Le processus d’entrée du VIH implique une interaction séquentielle et coordonnée entre le virus et la cellule hôte qui comprend trois étapes clés : (1) L’attachement ou fixation de la gp120 du VIH au récepteur CD4 de l’hôte, (2) la liaison du corécepteur de la chimiokine gp120 du VIH à l’hôte et (3) fusion médiée par gp41 du VIH avec la membrane de surface de l’hôte.

Fixation (attachement) de la gp120 du VIH au récepteur CD4 de l’hôte : Après des interactions initiales non spécifiques entre le VIH et la cellule hôte, la gp120 du VIH se fixe au récepteur CD4 de l’hôte, la liaison se produisant au niveau de la poche de liaison CD4 sur la gp120 du VIH et le domaine extracellulaire 1 (D1) du récepteur CD4.

⊛ Liaison au corécepteur : Suite à la fixation initiale du récepteur gp120-CD4, le gp120 du VIH subit un réarrangement, avec formation d’une feuille de pontage et repositionnement de la boucle V3. Ce réarrangement permet à la boucle V3 gp120 du VIH d’interagir avec un corécepteur de chimiokine (CC) hôte, soit le corécepteur CCR5 ou CXCR4. La liaison au corécepteur du VIH (CCR5 ou CXCR4) dépend du sous-type du VIH (R5 ou X4), qui est principalement déterminé par la région gp120 V3 du VIH.

⊛ Fusion : On pense que l’interaction gp120-corécepteur du VIH active la machinerie de fusion gp41, qui déclenche le déploiement de gp41, avec l’insertion de l’extrémité distale de gp41 (peptide de fusion gp41) dans la membrane de la cellule hôte. Ensuite, chacune des trois gp41 subit alors un pli en épingle à cheveux, entraînant la formation d’une bobine centrale en hélice à six faisceaux dans laquelle les domaines HR1 et HR2 s’engrènent le long d’une série de rainures. Dans le processus de formation de ce faisceau enroulé en forme d’épingle à cheveux, les membranes du VIH et de l’hôte sont tirées l’une vers l’autre, générant l’élan nécessaire à la formation d’un pore de fusion et de la fusion de la membrane de la cellule hôte du VIH.

B.2 Inhibiteurs d’entrée du VIH

Les inhibiteurs d’entrée du VIH approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) comprennent trois sous-classes : (1) inhibiteur de post-attachement CD4, (2) antagonistes du corécepteur CCR5 et (3) inhibiteurs de fusion ; chacune de ces sous-classes d’inhibiteurs d’entrée a un médicament approuvé.

⊛ Inhibiteur d’attachement : L’interaction précoce du VIH et de la cellule hôte implique la liaison du récepteur CD4 de l’hôte et le site de liaison de la protéine d’enveloppe gp120 du VIH. L’inhibiteur de fixation fostemsavir est un promédicament oral qui est hydrolysé en la forme active temsavir, qui se lie à l’enveloppe gp120 du VIH adjacente au site de liaison gp120-CD4. La liaison du temsavir empêche le changement conformationnel gp120 nécessaire à la fixation normale au récepteur CD4.

⊛ Inhibiteur de post-attachement : L’interaction précoce du VIH et de la cellule hôte implique la liaison du récepteur CD4 de l’hôte et de l’enveloppe gp120 du VIH. La fixation initiale se produit avec la région du domaine 1 du récepteur CD4 de l’hôte et le site de liaison gp120 du VIH. L’ibalizumab, un anticorps monoclonal humanisé, se lie à la région du domaine 2 du récepteur CD4 de l’hôte et, par encombrement stérique, il empêche les modifications structurelles normales qui se produisent dans la gp120 et qui entraînent la liaison de la gp120 au corécepteur ; l’effet net de l’ibalizumab est la prévention de l’entrée virale. L’ibalizumab ne bloque pas la fixation initiale du domaine 1 du CD4 et de la gp120 du VIH. De plus, on ne pense pas que l’ibalizumab interfère avec la fonction immunitaire médiée par le CD4 puisqu’il n’interfère pas avec la liaison au CD4 des molécules MCH de classe II, qui se produit au niveau de la région du domaine 1 du CD4.

⊛ Antagonistes des récepteurs CCR5 : L’utilisation appropriée des antagonistes des récepteurs CCR5 dépend de la connaissance du sous-type de VIH de la personne. Il existe trois sous-types de VIH liés à la liaison au corécepteur de l’hôte : le VIH R5 (se lie uniquement au corécepteur CCR5) ; X4 HIV (se lie uniquement au corécepteur CXCR4); VIH bitropique (se lie au corécepteur CCR5 ou CXCR4). Les personnes atteintes d’un mélange de VIH R5 et de VIH X4 ont un VIH à tropisme mixte. Les antagonistes du CCR5 se lient au corécepteur CCR5, provoquant un changement conformationnel du corécepteur qui empêche la gp120 du VIH de se lier au corécepteur CCR5. Les antagonistes du CCR5 ne bloquent pas efficacement l’entrée du VIH X4, à double tropique ou à tropique mixte. Le médicament maraviroc est le seul antagoniste du CCR5 approuvé par la FDA, et il est recommandé pour une utilisation chez les personnes ayant déjà suivi un traitement antirétroviral uniquement si elles ont documenté un VIH R5 pur. Ainsi, avant de commencer le maraviroc, un test de tropisme du corécepteur du VIH doit être effectué ; ces rapports d’essais fournissent des informations sur la présence de R5, X4 et double/mixte (les rapports ne différencient pas les isolats doubles et mixtes).

⊛ Inhibiteur de fusion : dans le processus de fusion normal, la région de répétition heptade 2 de la gp41 du VIH se replie sur la région de répétition heptade 1, en refermant essentiellement la gp41. Ce processus rassemble les membranes du VIH et de l’hôte et aboutit à la fusion des membranes virale et hôte. L’enfuvirtide, un inhibiteur de fusion, est un peptide synthétique de 36 acides aminés qui correspond à un segment de 36 acides aminés dans la région 2 de répétition de l’heptade gp41 du VIH ; le peptide enfuvirtide se lie à la région de répétition heptad 1 de gp41, empêchant ainsi l’interaction normale et le repliement des régions de répétition heptad gp41 1 et 2. L’enfuvirtide est le seul inhibiteur de fusion approuvé par la FDA. Unique parmi les agents antirétroviraux, la voie d’administration de l’enfuvirtide est l’injection sous-cutanée.

C. Transcriptase inverse (rétrotranscriptase)  et inhibiteurs de la transcription inverse (rétrotranscription)

C.1 Transcriptase inverse

L’enzyme transcriptase inverse (rétrotranscriptase) du VIH est l’enzyme impliquée dans le processus critique de transcription inverse (ou rétrotranscription) du VIH. L’enzyme transcriptase inverse du VIH est un hétérodimère constitué des sous-unités p66 et p51 ; les sous-unités p66 et p51 ont respectivement une longueur de 560 et 440 acides aminés, les 440 acides aminés de p51 chevauchant les 440 premiers acides aminés de la sous-unité p66. La sous-unité p66, qui a principalement un rôle catalytique, est constituée des domaines polymérase et RNase H. Conceptuellement, le domaine polymérase est structurellement analogue à une main droite humaine, avec des régions spécifiques correspondant aux doigts, à la paume et au pouce. Les fonctions de la sous-unité p51 ont un rôle structurel et sont très étroitement liées, mais non identiques, au domaine polymérase de la sous-unité p66. Chaque virion du VIH-1 contient environ 50 enzymes de transcriptase inverse.

Le processus de transcription inverse (rétrotranscription) du VIH est un processus en plusieurs étapes qui aboutit à la génération d’une copie de l’ADN du VIH linéaire double brin à partir de l’ARN du VIH simple brin. Chaque virion du VIH-1 contient deux copies d’ARN génomique à brin positif. Conceptuellement, les étapes clés de la transcription inverse sont la conversion de l’ARN du VIH simple brin en un seul brin d’ADN du VIH, suivie de la digestion de l’ARN du VIH et de la formation d’ADN du VIH double brin à partir du simple brin d’ADN du VIH. L’enzyme transcriptase inverse du VIH joue un rôle central lors de la transcription inverse et les activités enzymatiques qui se produisent impliquent les sites actifs de la polymérase et de la RNase H, qui sont tous deux situés dans la sous-unité p66. Au cours de ce processus, le domaine de la polymérase de la transcriptase inverse du VIH fonctionne pour ajouter des nucléotides hôtes au brin d’ADN en expansion, tandis que la RNase H digère des fragments indésirables d’ARN du VIH et d’ADN du VIH. Au cours de ce processus de synthèse d’ADN, la transcriptase inverse du VIH incorpore des nucléotides hôtes dans le brin d’amorce allongé, qui se forme à l’opposé du brin matrice du VIH.

C.2 Inhibiteurs de la transcriptase inverse

Les inhibiteurs de la transcriptase inverse du VIH comprennent deux classes de médicaments antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Mécaniquement, la différence fondamentale entre ces classes est que les INTI agissent comme des leurres nucléotidiques hôtes et provoquent la terminaison de la chaîne d’ADN du VIH qui s’allonge, alors que les INNTI se lient directement à l’enzyme transcriptase inverse du VIH et inhibent la fonction de l’enzyme.

Les INTI nécessitent une phosphorylation intracellulaire pour obtenir un état actif. Une fois dans un état triphosphorylé, les INTI imitent les nucléotides humains et peuvent être captés de manière interchangeable par la transcriptase inverse. Contrairement aux nucléotides humains, les médicaments INTI n’ont pas de groupe 3′-hydroxyle et des nucléotides supplémentaires ne peuvent pas être ajoutés au médicament INTI, d’où le nom de terminateur de chaîne.  Les INNTI eux se lient à une poche hydrophobe de la sous-unité p66, proche du site actif de la polymérase. La liaison du INNTI provoque une hyperextension de la région du pouce de la transcriptase inverse, ce qui provoque un changement conformationnel dans ce domaine polymérase, bloquant ainsi le processus de polymérisation de l’ADN, une étape critique de la transcription inverse du VIH. La région de poche de liaison hydrophobe INNTI est principalement bordée par les codons d’acides aminés 98 à 108 et 179 à 190.

D. Inhibiteurs d’intégration du VIH et de transfert de brins d’intégrase

D.1 Intégrase du VIH et intégration

L’enzyme intégrase du VIH joue un rôle critique dans le processus d’intégration de l’ADN proviral du VIH dans l’ADN humain. L’enzyme intégrase du VIH est une protéine de 288 acides aminés constituée de trois domaines structuraux distincts : le domaine carboxy (C)-terminal, le domaine amino (N)-terminal et le domaine central catalytique. Le domaine central catalytique contient un trio d’acides aminés qui coordonnent la liaison avec un métal divalent (Mg2+ ou Mn2+) et forment un site catalytique actif. L’enzyme intégrase du VIH peut exister sous la forme d’un monomère, d’un dimère, d’un tétramère et éventuellement de formes d’ordre supérieur, telles que les octamères. Chaque virion du VIH-1 possède environ 40 à 100 enzymes intégrases.

Les humains n’ont pas d’enzyme intégrase. Ainsi, pour les réplications, les rétrovirus doivent intégrer l’ADN du VIH linéaire à double brin formé par transcription inverse dans l’ADN de l’hôte. L’intégration de l’ADN du VIH dans l’ADN de l’hôte est un processus en plusieurs étapes et l’enzyme intégrase du VIH effectue deux réactions catalytiques clés : le traitement en 3′ de l’ADN du VIH et le transfert de brin de l’ADN du VIH dans l’ADN de l’hôte. Initialement, l’intégrase du VIH (très probablement sous forme dimère) se lie à chaque extrémité de l’ADN du VIH nouvellement formé dans le cadre d’une particule nucléoprotéique intracellulaire connue sous le nom de complexe de préintégration. L’intégrase liée à l’ADN élimine deux nucléotides aux extrémités 3′ de l’ADN, formant des extrémités collantes capables de s’insérer dans l’ADN hôte. Le complexe de préintégration migre ensuite dans le noyau de la cellule hôte à travers un pore nucléaire. À l’intérieur du noyau, le facteur de croissance dérivé de l’épithélium de la lentille de la protéine hôte (LEDGF)/p75 se lie au complexe de préintégration et à l’ADN de l’hôte, servant de protéine de liaison (ou pont) entre le complexe de préintégration et l’ADN de l’hôte. Ensuite, la réaction de transfert de brin se produit lorsque l’enzyme intégrase catalyse l’attaque du groupe 3′-hydroxyle de l’ADN du VIH sur l’ADN hôte et l’ADN du VIH est ensuite inséré dans l’ADN hôte. Dans la dernière étape, les enzymes cellulaires effectuent la réparation des lacunes de l’ADN, qui lissent les jonctions ADN VIH-hôte.

D.2 Inhibiteurs de transfert de brin d’intégrase

De multiples sites potentiels d’inhibition existent avec le processus d’intégration du VIH. Actuellement, les inhibiteurs de l’intégrase du VIH disponibles utilisent plusieurs mécanismes pour bloquer l’étape de transfert de brin d’intégrase et sont donc appelés inhibiteurs de transfert de brin d’intégrase (ou simplement inhibiteurs de l’intégrase). Les inhibiteurs de l’intégrase ne se lient à l’enzyme intégrase que lorsque l’enzyme intégrase est attachée à l’ADN viral. Le groupe dicétoacide des inhibiteurs de l’intégrase se lie aux ions magnésium dans le site actif de l’intégrase du VIH, inhibant ainsi le site actif. De plus, lors de la liaison aux ions magnésium, les inhibiteurs de l’intégrase déplacent les extrémités 3′-hydroxyle de l’ADN du VIH, ce qui interrompt le processus d’intégration puisque les extrémités 3′-hydroxyle sont les nucléophiles critiques lors du transfert du brin d’ADN du VIH dans l’hôte. ADN. De plus, la liaison de l’inhibiteur de l’intégrase à l’enzyme intégrase empêche le complexe du VIH de s’intégrer dans l’ADN de l’hôte. Lorsque le processus d’intégration du VIH est bloqué, l’ADN du VIH devient un substrat pour les enzymes de réparation de l’hôte qui convertissent ensuite le complexe d’ADN du VIH en cercles de répétition terminale à 2 longs (2-LTR).

E. Protéines du VIH et inhibiteurs de la protéase du VIH

E.1 Protéase du VIH, transformation et maturation des polyprotéines

L’enzyme protéase du VIH est un dimère de 99 acides aminés composé de deux sous-unités identiques. Cette enzyme a un rôle clé dans le traitement post-transcriptionnel des polyprotéines Gag (Pr55) et Gag-Pol (Pr160). La protéase du VIH a trois formes conformationnelles majeures : ouverte, semi-ouverte et fermée. L’enzyme protéase a un site actif près du centre de l’hétérodimère et le site actif comprend deux résidus d’acide aspartique (Asp) opposés. Le mouvement de l’ouverture à la fermeture provoque le chevauchement des extrémités des volets et agit fonctionnellement comme un ciseau moléculaire.

Le traitement de la polyprotéine liée à la protéase se produit selon un schéma séquentiel cohérent. La polyprotéine Gag contient quatre protéines structurelles : les protéines de matrice (p17), de capside (p24), de nucléocapside (p7) et de p6. De plus, deux peptides espaceurs (p2 et p1) font partie de Gag. Pendant environ 5 à 10% des événements de traduction Gag, un décalage de cadre ribosomal se produit qui entraîne la traduction de la polyprotéine Gag-Pol. La polyprotéine Gag-Pol comprend les mêmes protéines structurelles Gag, avec l’ajout des enzymes fonctionnelles Pol (protéase, transcriptase inverse et intégrase). Chaque virion contient environ 5 000 polyprotéines Gag. La protéase du VIH catalyse initialement sa propre libération à partir du brin de polyprotéine Gag-Pol. Une fois que la protéase du VIH est détachée, elle traite à la fois les polyprotéines Gag-Pol et Gag. Le traitement polyprotéique de la protéase du VIH de la protéine Gag se produit dans une cascade séquentielle prévisible. Le moment du traitement de la polyprotéine se produit tard dans le cycle de réplication du VIH, généralement pendant et peu de temps après la libération du virus de la cellule hôte. Le traitement des polyprotéines Gag et Gag-Pol entraîne la libération des protéines de la matrice, de la capside, de la nucléocapside, de la p6, de la protéase, de la transcriptase inverse et de l’intégrase. L’enzyme protéase du VIH n’est pas impliquée dans le traitement de la protéine d’enveloppe gp160, qui est la glycoprotéine précurseur des glycoprotéines d’enveloppe gp120 et gp41.

E.2 Inhibiteurs de protéase

Les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des molécules structurellement complexes qui se lient au site actif de la protéase du VIH et inhibent l’activité enzymatique de la protéase. Les inhibiteurs de la protéase du VIH perturbent le traitement normal des polyprotéines Gag et Gag-Pol, provoquant l’arrêt du processus de maturation normal, ce qui empêche ainsi l’infection de nouvelles cellules. Les inhibiteurs de protéase n’ont pas d’impact sur les cellules déjà infectées par le VIH (celles avec de l’ADN proviral intégré dans l’ADN de l’hôte).

3.  Indications des antirétroviraux

La grande majorité des progrès concernant la prise en charge de l’infection à VIH sont liés à l’utilisation des molécules antirétrovirales et à leur efficacité sur le contrôle de la réplication virale avec le corollaire de la restauration immunitaire et de la protection des personnes infectées. Il faut néanmoins rappeler que leur efficacité ne permet pas l’éradication virale et donc la guérison totale. Ils sont utilisés en prévention (PREP) et protection de la transmission (effet altruiste, PTME) et en traitement (bénéfice individuel = rémission clinique) ainsi qu’en traitement préventif post-exposition (PPE).

A. Quand commencer un traitement antirétroviral

Le traitement antirétroviral, qui permet notamment de diminuer la transmission mais également de réduire la morbi-mortalité liée au virus, est l’élément central de toutes les stratégies de contrôle de l’épidémie et de ses conséquences. L’ensemble des recommandations internationales se sont alignées sur une seule règle: traiter toutes les personnes infectées, quel que soit le stade de l’immunosuppression (mesurée par le compte de CD4). Le traitement antirétroviral doit être commencé immédiatement, ou dès que possible, après le diagnostic du VIH.

Remarque : Un petit pourcentage de personnes contrôlent naturellement leur VIH sans médicaments et sont considérées comme des contrôleurs d’élite du VIH. Ces personnes ont une réponse immunologique unique au VIH qui se traduit par un contrôle persistant des niveaux plasmatiques d’ARN du VIH à des niveaux constamment inférieurs à la limite de quantification. Ces personnes maintiennent également généralement un contrôle à long terme des niveaux de numération des cellules CD4 au-dessus de 500 cellules/mm3. De même certains d’individus séropositifs, appelés «contrôleurs virémiques», ont la capacité de maintenir naturellement l’ARN plasmatique du VIH à des niveaux très bas, mais non indétectables. Les contrôleurs virémiques ont également généralement un nombre élevé de cellules CD4, mais ont généralement un nombre de cellules CD4 moins stable et inférieur à celui des contrôleurs d’élite. Des récommandations spéficiques concernent ces deux groupes.

B. Schémas thérapeutiques initiaux

Dans les directives ARV pour adultes et adolescents, les schémas thérapeutiques initiaux recommandés pour la plupart des personnes vivant avec le VIH consistent en un médicament d’ancrage inhibiteur de l’intégrase + un squelette à 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). D’autres options thérapeutiques efficaces sont disponibles pour une utilisation dans certaines situations cliniques. Le choix du traitement antirétroviral initial dépend de plusieurs facteurs liés au patient, notamment les comorbidités médicales et psychiatriques, les préférences du patient et les interactions médicamenteuses. Les directives ARV pour adultes et adolescents stratifient les schémas thérapeutiques antirétroviraux pour le traitement initial comme : (1) Recommandé pour la plupart des personnes vivant avec le VIH, (2) Recommandé dans certaines situations cliniques et (3) Non recommandé comme traitement initial.

⊛ Régimes initiaux recommandés pour la plupart des personnes vivant avec le VIH :  Les schémas thérapeutiques des directives ARV pour adultes et adolescents répertoriés comme schémas thérapeutiques initiaux recommandés pour la plupart des personnes vivant avec le VIH incluent un médicament d’ancrage inhibiteur de l’intégrase en association avec au moins un inhibiteur nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Tous les schémas thérapeutiques peuvent être administrés une fois par jour.

La dolutégravir-lamivudine ne doit pas être utilisée comme traitement initial dans les trois situations suivantes : (1) le niveau initial d’ARN du VIH est supérieur à 500 000 copies/mL, (2) les personnes sous traitement ont le virus de l’hépatite B chronique (VHB) ou le VHB le statut est inconnu, ou (3) les résultats des tests de résistance génotypique du VIH ne sont pas disponibles au moment où le traitement antirétroviral est prévu. À l’exception de la restriction du niveau d’ARN du VIH pour la dolutégravir-lamivudine, tous ces régimes peuvent être utilisés. sans tenir compte du niveau d’ARN du VIH avant le traitement ou du nombre de cellules CD4.

⊛ Régimes initiaux recommandés dans certaines situations cliniques : Il existe plusieurs régimes antirétroviraux efficaces et tolérables, mais ils sont considérés comme inférieurs aux régimes énumérés ci-dessus. Les directives ARV pour adultes et adolescents désignent cette catégorie comme étant les schémas thérapeutiques initiaux recommandés dans certaines situations cliniques. Cette catégorie traite également des schémas thérapeutiques à prendre en compte lorsque l’abacavir, le ténofovir alafénamide et le ténofovir DF ne peuvent pas être utilisés ou ne sont pas optimaux à utiliser, ainsi que sur les circonstances spécifiques qui s’appliquent à certains schémas thérapeutiques à 2 médicaments.

⊛ Régimes ou composants antirétroviraux non recommandés : Les directives ARV pour adultes et adolescents comprennent également une catégorie pour les schémas thérapeutiques antirétroviraux ou les composants non recommandés comme traitement initial.

⊛ Considérations particulières pour les personnes en âge de procréer : Les directives ARV pour adultes et adolescents contiennent des recommandations spécifiques pour les personnes essayant de concevoir ou qui ne peuvent pas utiliser une contraception efficace. Pour les personnes essayant de concevoir, les schémas thérapeutiques antirétroviraux recommandés consistent en un médicament d’ancrage (dolutégravir, raltégravir, atazanavir boosté au ritonavir ou darunavir boosté au ritonavir) plus un double squelette INTI (abacavir-lamivudine, ténofovir alafénamide – emtricitabine, ténofovir DF-emtricitabine ou ténofovir DF plus lamivudine).

C. Choisir un traitement antirétroviral spécifique

C.1 Facteurs à prendre en compte pour sélectionner le régime initial

Dans la pratique clinique, il existe un certain nombre de scénarios cliniques spécifiques qui peuvent justifier d’envisager d’éviter ou d’utiliser certains schémas thérapeutiques. Ce qui suit résume les recommandations des Directives ARV pour adultes et adolescents.

⊛ Taux d’ARN du VIH avant le traitement : les régimes suivants ne doivent pas être utilisés avec des taux d’ARN du VIH avant le traitement supérieurs à 100 000 copies/mL en raison des taux plus élevés d’échec virologique : régimes à base de rilpivirine, abacavir-lamivudine (lorsqu’ils sont utilisés avec l’éfavirenz ou l’atazanavir boosté par le ritonavir) , et raltégravir plus darunavir potentialisé par le ritonavir. La dolutégravir-lamivudine ne doit pas être utilisée lorsque le taux d’ARN du VIH avant le traitement est supérieur à 500 000 copies/mL d’après des données limitées sur l’utilisation de ce régime chez les personnes dont les taux d’ARN du VIH avant le traitement sont supérieurs à 500 000 copies/mL.

⊛ Numération des CD4 avant le traitement : des taux plus élevés d’échec virologique ont été observés avec les régimes à base de rilpivirine et de raltégravir plus darunavir potentialisé par le ritonavir lorsque la numération des CD4 avant le traitement est inférieure à 200 cellules/mm3. Par conséquent, ces schémas thérapeutiques ne doivent pas être utilisés chez les personnes dont le nombre de CD4 avant le traitement est inférieur à 200 cellules/mm3.

⊛ Traitement du VIH avant la disponibilité des résultats de la résistance aux médicaments : Il est essentiel d’utiliser un traitement antirétroviral qui présente une barrière génétique élevée à la résistance dans la situation où le traitement est initié avant la disponibilité des résultats du test génotypique de résistance aux médicaments du VIH. En général, les schémas thérapeutiques à base d’INNTI doivent être évités dans ce contexte. Les régimes suivants sont recommandés dans cette situation : (1) BIKTARVY (Bictégravir + ténofovir alafénamide + emtricitabine), (2) Dolutégravir + ténofovir alafénamide ou ténofovir DF + emtricitabine ou lamivudine, (3) Darunavir renforcé par le ritonavir ou le cobicistat + énofovir alafénamide ou ténofovir DF + emtricitabine ou lamivudine.

⊛ Besoins alimentaires : Les combinaisons de base INTI d’abacavir-lamivudine, de ténofovir DF-emtricitabine et de ténofovir alafénamide-emtricitabine peuvent être prises avec ou sans nourriture. Les inhibiteurs de l’intégrase raltégravir et dolutégravir peuvent être pris avec ou sans nourriture ; les régimes à un seul comprimé bictégravir-ténofovir alafénamide-emtricitabine, dolutégravir-abacavir-lamivudine, dolutégravir-lamivudine et doravirine-ténofovir DF-lamivudine peuvent également être pris avec ou sans nourriture. L’éfavirenz doit être pris à jeun. Les médicaments suivants doivent être pris avec de la nourriture : la rilpivirine, l’atazanavir boosté soit par le ritonavir, soit par le cobicistat, le darunavir boosté par le ritonavir ou le cobicistat, l’elvitégravir-cobicistat-ténofovir DF-emtricitabine et l’elvitégravir-cobicistat-ténofovir alafénamide-emtricitabine.

⊛ Insuffisance rénale chronique : pour les personnes dont le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) avant le traitement est inférieur à 60 mL/min, tout traitement contenant du ténofovir DF doit être évité. Si le DFGe est inférieur à 30 mL/min, tout régime contenant du ténofovir alafénamide-emtricitabine doit être évité.

⊛ Ostéoporose : Chez les patients atteints d’ostéoporose connue, le ténofovir DF ou toute association à dose fixe contenant du ténofovir DF doit être évité.

⊛ Maladie psychiatrique : l’éfavirenz, et peut-être la rilpivirine, ont été associés à une aggravation des symptômes psychiatriques, et il faut envisager d’éviter ces médicaments chez les personnes atteintes de maladie psychiatrique.

⊛ Hyperlipidémie : les inhibiteurs de l’intégrase bictégravir, dolutégravir et raltégravir sont considérés comme lipido-neutres. Le ténofovir DF a un impact favorable sur les lipides. Les médicaments suivants provoquent souvent une dyslipidémie : les IP potentialisés par le ritonavir, les schémas thérapeutiques contenant du cobicistat et l’éfavirenz.

⊛ Préoccupation concernant la prise de poids excessive : l’utilisation d’inhibiteurs de l’intégrase, en particulier le dolutégravir plus le ténofovir alafénamide-emtricitabine et le bictégravir-ténofovir alafénamide-emtricitabine, a été associée à une prise de poids importante chez certaines personnes après le début d’un traitement antirétroviral. La prise de poids sur ces régimes a eu un impact disproportionné sur les femmes et les personnes noires et hispaniques.

⊛ Démence : l’éfavirenz doit être évité chez les personnes atteintes de démence.

⊛ Allongement de l’intervalle QTc cardiaque : l’éfavirenz et la rilpivirine peuvent allonger l’intervalle QTc ; par conséquent, ces médicaments doivent être évités chez les personnes prenant d’autres médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QTc.

C.2 Choisir le médicament d’ancrage dans le régime

Le choix du troisième médicament, communément appelé médicament d’ancrage, à combiner avec un squelette INTI pour un traitement antirétroviral initial dépend de facteurs cliniques, pharmacologiques et au niveau du patient. Dans les directives ARV pour adultes et adolescents, les schémas thérapeutiques initiaux recommandés pour la plupart des personnes vivant avec le VIH utilisent le bictégravir ou le dolutégravir comme médicament d’ancrage ; la recommandation d’utiliser ces deux inhibiteurs de l’intégrase comme médicament d’ancrage est basée sur une efficacité élevée, une barrière génétique élevée à la résistance, un faible profil d’effets indésirables et des interactions médicamenteuses minimales. Au cours des années précédentes, les directives ARV pour adultes et adolescents incluaient l’elvitégravir, le raltégravir, les inhibiteurs de la protéase et les INNTI comme médicament de référence dans la catégorie de schéma posologique recommandé, mais certaines limitations, telles qu’une mauvaise tolérance, des restrictions d’utilisation basées sur le nombre de cellules CD4+ et /ou le niveau d’ARN du VIH et la barrière génétique plus faible à la résistance ont relégué ces médicaments d’ancrage à la catégorie des régimes alternatifs.

⊛ Choix de l’inhibiteur de l’intégrase : Dans les lignes directrices sur les ARV pour adultes et adolescents, deux des inhibiteurs de l’intégrase (bictégravir et dolutégravir) sont inclus en tant que composants médicamenteux d’ancrage des schémas thérapeutiques initiaux recommandés pour la plupart des personnes vivant avec le VIH. Le bictégravir n’est disponible qu’en association à dose fixe. Le bictégravir et le dolutégravir sont devenus les options basées sur l’inhibiteur de l’intégrase les plus attrayantes en raison de leur forte puissance, de leur barrière génétique élevée à la résistance et de leur bonne tolérance.

⊛ Choix de l’IP : Les directives ARV pour adultes et adolescents recommandent deux INTI plus soit le darunavir boosté, soit l’atazanavir boosté comme seules options à base d’inhibiteurs de la protéase dans la catégorie Régimes initiaux recommandés dans certaines situations cliniques. Le darunavir et l’atazanavir boostés peuvent être dosés une fois par jour (avec de la nourriture) et le rappel peut être réalisé avec du ritonavir ou du cobicistat. Des préparations boostées coformulées sont disponibles sous forme d’atazanavir-cobicistat et de darunavir-cobicistat. Le darunavir peut provoquer une éruption cutanée chez les patients allergiques aux sulfamides, mais l’atazanavir provoque souvent une hyperbilirubinémie.

⊛ Choix d’INNTI : Plusieurs schémas thérapeutiques qui utilisent un INNTI comme médicament d’ancrage sont disponibles dans la catégorie des schémas thérapeutiques initiaux recommandés dans certaines situations cliniques ; dans cette catégorie, les médicaments d’ancrage INNTI comprennent la doravirine, l’efavirenz et la rilpivirine. La rilpivirine ne doit pas être utilisée chez les personnes atteintes du VIH avec une charge virale au départ supérieure ou égale à 100 000 copies/mL ou un taux de CD4 inférieur ou égal à 200 cellules/mm3. De plus, la rilpivirine est contre-indiquée pour les personnes qui prennent un inhibiteur de la pompe à protons et doit être prise avec un repas d’au moins 500 calories.

Pour une personne souffrant de dépression non contrôlée ou non traitée, la plupart des experts éviteraient l’utilisation de l’efavirenz, qui a un taux élevé de toxicités du système nerveux central et une association avec une tendance suicidaire accrue. La rilpivirine provoque également des effets indésirables sur le système nerveux central chez certains patients, mais à un degré moindre que l’efavirenz. La doravirine est mieux tolérée que l’efavirenz, elle peut être utilisée en association avec des inhibiteurs de la pompe à protons et peut être prise avec ou sans nourriture. L’INNTI étravirine est approuvé uniquement pour une utilisation chez les personnes ayant déjà reçu un traitement antirétroviral.

C.3 Choix d’un inhibiteur nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) comme medicament d’ancrage dans le régime

Les Directives ARV pour adultes et adolescents comprennent quatre combinaisons différentes d’INTI : (1) abacavir + lamivudine, (2) ténofovir alafénamide + emtricitabine, (3) ténofovir DF + emtricitabine, et (4) ténofovir DF + lamivudine. L’abacavir a été associé à un risque cardiovasculaire accru, et bien que les données soient contradictoires sur cette association, de nombreux experts éviteraient l’abacavir dans le cadre de facteurs de risque connus de maladies cardiovasculaires. Le ténofovir DF est lié à un risque accru de dysfonctionnement rénal et de perte de densité minérale osseuse ; par conséquent, le ténofovir DF n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou d’ostéoporose. Le ténofovir alafénamide a un profil lipidique moins favorable que le ténofovir DF.

D. Schéma contre-indiqués 

Les Directives ARV pour adultes et adolescents fournissent une catégorie pour les médicaments antirétroviraux qui, seuls ou en association, ne doivent être proposés à aucun moment. Les schémas thérapeutiques (ou composants de schémas thérapeutiques) qui sont considérés dans la catégorie “Ce qu’il ne faut pas utiliser” comprennent :

⊛ Médicaments antirétroviraux non recommandés : Délavirdine, Didanosine, Indinavir, Nelfinavir, Stavudine.

⊛ Régimes antirétroviraux non recommandés : Monothérapie avec tout médicament antirétroviral, Bithérapie avec deux INTI, Trithérapie avec trois INTI.

⊛  Associations antirétrovirales non recommandées :  (1) Atazanavir + indinavir, (2)  Cobicistat + ritonavir comme potentialisateurs pharmacocinétiques, (3) Didanosine + stavudine, (4) Didanosine + ténofovir DF, (5) Deux INNTI en association, (6) Emtricitabine + lamivudine, (7) Étravirine + un inhibiteur de protéase non boosté, (8) Étravirine + fosamprénavir potentialisé par le ritonavir, (9) Étravirine + tipranavir boosté au ritonavir, (10) Névirapine chez les femmes dont le nombre de CD4 est supérieur à 250 cellules/mm3 ou chez les hommes dont le nombre de CD4 est supérieur à 400 cellules/mm3, (11) Darunavir, saquinavir ou tipranavir non boostés, (12) Stavudine + zidovudine, (13) Ténofovir alafénamide + ténofovir DF.

4. Surveillance et gestion de la prescription antirétrovirale

Après le début du traitement antirétroviral, il est essentiel de surveiller la réponse clinique, virologique (charge virale ou niveau d’ARN du VIH) et immunologique au traitement.  Il existe actuellement des combinaisons de molécules en comprimés uniques permettant d’améliorer la simplicité d’utilisation et donc l’observance qui est indispensable à une efficacité pérenne. En effet, aussi important que soit l’effet de blocage de la réplication, l’insuffisance de concentration sanguine ou l’interruption thérapeutique entraine une perte d’efficacité ou la sélection de souches virales résistantes qui conduit à la reprise de la réplication active et de ses effets délétères sur le contrôle du virus avec, à nouveau, une situation à risque de transmission et d’atteinte virale avec immunosuppression et pathologies associées. Il est donc important d’accompagner les patients sous traitement et d’éviter les ruptures ou l’insuffisance thérapeutiques liées à la mauvaise adhésion, à une mauvaise compréhension, aux ruptures de stock, aux interactions médicamenteuses (rifampicine…), aux intolérances médicamenteuses et à la toxicité des traitements.

A. Surveillance de la réponse au traitement antirétroviral

⊛ Réponse virologique : Toutes les personnes qui commencent un traitement antirétroviral doivent avoir un taux de charge virale de base. Après le début du traitement antirétroviral, un taux d’ARN du VIH doit être obtenu de préférence dans les 2 à 4 semaines et au plus tard dans les 8 semaines. Par la suite, les taux d’ARN du VIH doivent être répétés toutes les 4 à 8 semaines jusqu’à ce que l’ARN du VIH soit supprimé.  Au cours des 6 premiers mois suivant le début du traitement antirétroviral, la plupart des individus obtiendront une réduction de la charge virale à moins de 50 copies/mL. Chez certaines personnes, en particulier celles dont les niveaux de base de la charge virale sont extrêmement élevés, le délai de suppression virologique peut s’étendre au-delà de 6 mois. Le paramètre important est de savoir si les niveaux de la charge virale continuent de baisser. En général, les schémas thérapeutiques à base d’inhibiteurs de l’intégrase entraînent une réduction plus rapide des taux d’ARN du VIH qu’avec les schémas thérapeutiques à base d’INNTI ou d’IP.

Une fois les niveaux d’ARN du VIH supprimés, la fréquence de la surveillance de l’ARN du VIH doit s’étendre à tous les 3 à 4 mois. Pour les personnes adhérentes au traitement qui ont constamment supprimé l’ARN du VIH pendant au moins 2 ans (et un statut immunologique stable), la surveillance de l’ARN du VIH peut être étendue à des intervalles de 6 mois. Chez les personnes sous traitement antirétroviral qui présentent une percée virologique, la surveillance des taux d’ARN du VIH doit être ajustée au besoin. Et si un individu a un changement d’état clinique ou doit commencer un traitement chronique avec des corticostéroïdes ou une chimiothérapie, les niveaux d’ARN du VIH doivent être vérifiés tous les 3 mois.

⊛ Réponse immunologique: Après le début d’un traitement antirétroviral, la réponse immunologique est le facteur le plus important pour prédire le succès global du traitement. Ainsi, toutes les personnes qui commencent un traitement antirétroviral doivent avoir une numération des cellules CD4 de base.  Une nouvelle valeur de numération des cellules CD4 doit être obtenue 3 mois après le début du traitement. Au cours des 2 premières années de traitement antirétroviral, la numération des CD4 doit être contrôlée tous les 3 à 6 mois. Les personnes qui suppriment les niveaux d’ARN du VIH sous traitement antirétroviral ont généralement une augmentation du nombre de CD4 d’environ 50 à 150 cellules/mm3 après la première année, avec des augmentations annuelles moyennes ultérieures d’environ 50 à 100 cellules/mm3 jusqu’à ce qu’un état d’équilibre soit atteint.

Après 2 ans de traitement antirétroviral, la fréquence de la surveillance du nombre de cellules CD4 chez les patients adhérents dont les taux d’ARN du VIH sont constamment supprimés doit être déterminée par le statut immunitaire : (1) Si le nombre de CD4 est inférieur à 300 cellules/mm3, la surveillance doit se poursuivre tous les 3 à 6 mois, (2) Si le nombre de CD4 se situe constamment entre 300 et 500 cellules/mm3, la surveillance peut être étendue à des intervalles de 12 mois, (3) Si le nombre de CD4 est constamment supérieur à 500 cellules/mm3, la surveillance doit alors être considérée comme facultative, (4) Si une personne sous traitement antirétroviral présente un changement d’état clinique ou doit commencer un traitement chronique par des corticostéroïdes ou une chimiothérapie, la numération des cellules CD4 doit être vérifiée selon les indications cliniques. En règle générale, les adultes séropositifs ont une augmentation rapide des cellules CD4 au cours des 3 à 6 premiers mois suivant le début du traitement antirétroviral, principalement en raison d’une libération de cellules CD4 mémoire piégées dans les tissus lymphoïdes. Dans la deuxième phase de récupération des CD4, il y a une augmentation progressive du nombre de CD4 qui se poursuit pendant 3 à 6 ans ; cette phase implique à la fois des cellules CD4 naïves (du thymus) et des cellules CD4 mémoire.

En général, les personnes dont le nadir du nombre de cellules CD4 est inférieurs à 200 cellules/mm3 ont une probabilité plus faible d’avoir un nombre de CD4 élevé ou proche de la normale lors de leur rétablissement après des années de traitement antirétroviral. Environ 15 % des personnes vivant avec le VIH et une immunosuppression avancée ne parviennent pas à récupérer leur taux de CD4 à un niveau supérieur à 200 cellules/mm3 malgré la suppression virologique. Ces réponses virologiques et immunologiques «discordantes» peuvent susciter des inquiétudes, d’autant plus qu’un CD4 bas persistant est associé à une augmentation de la morbidité et de la mortalité liées et non liées au SIDA. Les facteurs associés à une mauvaise récupération des CD4 sont : l’âge avancé, le nombre de CD4 avant le traitement inférieur à 200 cellules/mm3, la co-infection par l’hépatite C, la co-infection par le VIH-2, la coexistence d’autres affections médicales chroniques et l’utilisation des régimes d’antirétroviraux qui contiennent certains médicaments, comme la zidovudine ou la combinaison de ténofovir DF et de didanosine.

Les schémas thérapeutiques à base d’inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir produisaient de meilleures réponses des cellules CD4 que les schémas thérapeutiques avec inhibiteurs de protéase non boostés ou les schémas thérapeutiques à base d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. De plus, des études ont montré des augmentations plus importantes du nombre de CD4 dans les schémas thérapeutiques à base de raltégravir et de dolutégravir qu’avec les schémas thérapeutiques à base d’éfavirenz. Certains médicaments, tels que l’interféron-α, le peginterféron-α ou les agents chimiothérapeutiques, peuvent réduire considérablement le nombre de CD4, avec un retour progressif à la normale après l’arrêt du médicament ; ces types de médicaments n’ont généralement pas autant d’impact sur le pourcentage de CD4 que sur le nombre absolu de cellules CD4.

Pour les personnes vivant avec le VIH qui ont une mauvaise récupération du nombre de CD4 (le nombre de CD4 reste inférieur à 200 cellules/mm3 malgré la suppression des niveaux d’ARN du VIH pendant au moins 2 ans), les directives ARV pour adultes et adolescents ne recommandent pas d’intensifier ou de changer le traitement antirétroviral. Il est important d’évaluer si la personne prend des médicaments (non utilisés pour traiter le VIH) qui inhibent la moelle osseuse ou s’ils présentent des manifestations cliniques (pancytopénie, symptômes systémiques) pouvant suggérer un processus d’infiltration de la moelle osseuse. De plus, les personnes dont le taux de CD4 est constamment bas devraient recevoir une prophylaxie appropriée contre les infections opportunistes, si cela est indiqué. Deux grands essais randomisés (ESPRIT et SILCATT) ont montré que l’interleukine-2 administrée à des patients présentant des réponses sous-optimales au nombre de cellules CD4 provoque une augmentation significative du nombre de cellules CD4, mais cette augmentation n’a été associée à aucun bénéfice clinique. Ainsi, l’utilisation de l’interleukine-2 pour augmenter le nombre de cellules CD4 n’est pas recommandée.

B. Arrêt ou interruption du traitement

L’arrêt du traitement antirétroviral peut être nécessaire à certains moments en raison d’effets secondaires aigus, d’une maladie, d’une intervention chirurgicale interdisant la prise orale ou de l’indisponibilité des médicaments ; mis à part ces facteurs, les personnes vivant avec le VIH ne doivent pas interrompre le traitement antirétroviral. Les interruptions de traitement planifiées, souvent appelées interruptions stratégiques de traitement, ont été considérées à un moment donné comme potentiellement bénéfiques pour limiter la toxicité à long terme du traitement antirétroviral. Par la suite, l’arrêt du traitement s’est avéré préjudiciable aux résultats globaux, car il permet une virémie, qui peut provoquer des symptômes aigus et une maladie, et un déclin immunitaire. Plusieurs études ont montré que l’interruption du traitement antirétroviral entraîne généralement un rebond viral, une diminution du nombre de cellules CD4 et éventuellement une progression clinique. Les interruptions stratégiques du traitement ne sont donc pas recommandées.

Pour les patients qui nécessitent une interruption temporaire à court terme en raison d’une intervention chirurgicale ou d’une maladie aiguë, ou qui effectuent une interruption planifiée malgré les conseils contre l’interruption, les directives ARV pour adultes et adolescents fournissent des recommandations spécifiques sur la manière d’arrêter les médicaments en toute sécurité, en particulier pour les patients qui prennent des médicaments avec des demi-vies significativement différentes.

Sources

Brandon Dionne, Key Principles of Antiretroviral Pharmacology, Infectious Disease Clinics of North America, Volume 33, Issue 3, 2019, Pages 787-805.

David H. Spach, Antiretroviral Medications and Initial Therapy, National HIV Curriculum, University of Washington, 2021.

Gandhi M, Gandhi RT. Single-pill combination regimens for treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med. 2014 Jul 17;371(3):248-59. doi: 10.1056/NEJMct1215532.

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