Pathogénie des infections virales et compréhension de la machinerie cellulaire

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Les virus sont minuscules et ne peuvent coder que pour 5 à 10 protéines. Ils ne peuvent pas se répliquer en dehors de la cellule hôte, car ils dépendent strictement des machineries cellulaires de traduction des protéines, de la biogenèse membranaire, du transport intracellulaire, pour n’en citer que quelques-unes. Lors de l’infection, un virus peut prendre le contrôle des machineries cellulaires, arrêter la traduction cellulaire et modifier les membranes cellulaires et le cytosquelette. En usurpant la signalisation cellulaire, ils bloquent et utilisent à la fois les voies qui conduiraient à leur destruction ou à la cellule infectée. Le but ultime étant la production d’une progéniture infectieuse pour propager l’infection.

Une infection virale typique commence par la fixation à la cellule hôte, suivie par l’entrée et la pénétration dans le cytoplasme cellulaire. Les virus porteurs d’une membrane accèdent au cytoplasme en fusionnant l’enveloppe virale avec des membranes cellulaires, la membrane plasmique ou des endosomes après internalisation. Le décapage et le transport livrent le génome viral, ARN ou ADN, à son site de réplication (Yamauchi & Greber, 2016). Pour les virus à ARN, il peut s’agir des membranes cytoplasmiques, pour les virus à ADN du noyau. La réplication du génome est suivie de l’assemblage de nouvelles particules au sein d’une même cellule infectée. Tous les processus peuvent se produire en association étroite avec des structures cellulaires, le cytosquelette et des membranes cellulaires qui peuvent être considérablement modifiées.

Ce que les virus apprennent sur le fonctionnement cellulaire

En prenant le contrôle de son hôte, les virus mettent en évidence les processus cellulaires et l’étude des étapes de leur cycle réplicatif éclaire également le fonctionnement des cellules. Des exemples sont des études fondamentales dans les années 1980 à 1990 qui ont montré la biosynthèse des glycoprotéines virales. Comme les glycoprotéines cellulaires, elles sont synthétisées sur des ribosomes liés au RE, transloquées dans la lumière du RE, puis transportées à travers le complexe de Golgi jusqu’à la membrane plasmique. Au cours de l’infection, de multiples copies de glycoprotéines virales sont produites, en nombre supérieur aux protéines cellulaires ; cela a permis d’étudier le repliement des protéines, la glycosylation, le taux de transport à travers la voie de sécrétion, y compris les exigences moléculaires pour ces processus (Braakman et al., 1991 ; Green et al., 1981 ; Pepperkok et al., 1993).

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L’étude des protéines membranaires virales jette les bases de la notion de réseau trans-Golgien en tant que centre de tri vers la membrane plasmique apicale ou basolatérale dans les cellules épithéliales polarisées (Matlin & Simons, 1984; Pfeiffer et al., 1985; Rindler et al., 1984 ). La composition lipidique des virus libérés de l’une ou l’autre des deux membranes plasmiques dans les cellules épithéliales polarisées a démontré que la composition lipidique des membranes basolatérale et apicale diffère (van Meer & Simons, 1982). Cela a conduit au concept de radeaux lipidiques; microdomaines lipidiques avec le potentiel de trier les lipides, les protéines vers l’une ou l’autre des deux membranes plasmiques (Simons & Ikonen, 1997). Ce ne sont là que quelques exemples de la façon dont l’infection virale a contribué à la compréhension des cellules.

La libération du virus peut se produire par bourgeonnement à la surface cellulaire, après quoi le nouveau virion acquiert une enveloppe et ses protéines de surface pour initier un nouveau cycle d’infection. Cependant, un nombre considérable de virus acquièrent leur membrane au niveau des membranes intracellulaires, du Réticulum endoplasmique, du complexe de Golgi, du compartiment intermédiaire ER-Golgi (ERGIC) et des endosomes. Ceux-ci incluent, par exemple, les membres des familles des coronavirus, des flavivirus et des bunyavirus, et présentent l’avantage que la nouvelle progéniture n’est pas (directement) exposée aux «dangers» environnementaux tels que les anticorps neutralisants.

Cependant, pour propager l’infection de cellule à cellule, des virus intracellulaires doivent d’une manière ou d’une autre être libérés. Les virus bourgeonnant au niveau des membranes de la voie de sécrétion sont supposés être libérés via le trafic vésiculaire cellulaire, passant du site de bourgeonnement intracellulaire à travers le complexe de Golgi jusqu’à la membrane plasmique. Elle semble étayée par des images de microscopie électronique montrant des virions situés dans les citernes de Golgi ainsi que la glycosylation terminale des glycoprotéines virales, indiquant un passage à travers le complexe de Golgi, y compris le réseau trans-Golgien.

Virus et sécrétion protéique

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La majorité des protéines sécrétées dans l’espace extracellulaire suivent un trajet classique qui implique le réticulum endoplasmique, le complexe de Golgi et des vésicules sécrétoires qui fusionnent avec la membrane plasmique. Les protéines destinées à entrer dans ce système sécrétoire classique contiennent un peptide signal pour la translocation dans le réticulum endoplasmique. Cependant, de nombreuses protéines dépourvues de peptide signal sont néanmoins sécrétées.

Contrairement à la croyance conventionnelle, ces protéines ne sont pas seulement libérées à la suite de lésions membranaires entraînant une fuite cellulaire, mais sont activement conditionnées pour la sécrétion dans des voies alternatives.  De plus en plus de preuves indiquent l’existence de mécanismes de sécrétion cellulaire (Kim et al., 2018) qui ne reposent pas sur le transport classique du réticulum endoplasmique (RE) à l’appareil ou complexe de Golgi et membrane plasmique. Ces voies, communément appelées sécrétion non conventionnelles de protéines (UPS : unconventional protein secretion), n’ont pas été aussi largement explorées que la voie de sécrétion classique et les exigences moléculaires restent à étudier en détail. On sait déjà toutefois que les protéines issues de ces voies ont des fonctions extracellulaires, notamment la signalisation cellulaire, la modulation immunitaire, etc. Parmi les voies de sécrétion non conventionnelles figurent le transfert direct à travers la membrane plasmique, la libération dans des microvésicules dérivées de la membrane plasmique, l’utilisation d’éléments d’autophagie ou la sécrétion à partir de composants endosomaux/multivésiculaires liés au corps (Kim et al., 2018 ; Pallotta et Nickel, 2020).

L’UPS mis mis en évidence chez plusieurs virus

On sait aussi, l’UPS peut être associé à des conditions pathologiques (Kim et al., 2018) et l’étude de la libération virale par l’UPS peut faire la lumière sur ces processus.  Des virus non surprenants peuvent également utiliser ces voies de sortie, les mettant en évidence et fournissant un aperçu des exigences moléculaires de ces processus cellulaires. C’est le cas des coronavirus (Prydz & Saraste, 2022), des virus de l’herpès (Wedemann et al., 2022), du virus de l’hépatite E (Glitscher & Hildt, 2021) et des virus infectant les archées (Baquero et al., 2021).

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Les coronavirus sont connus pour bourgeonner de manière intracellulaire au niveau des membranes situées entre le réticulum endoplasmique et le complexe de Golgi ; plus tard dans l’infection, de grandes structures vacuolaires sont observées qui accueillent le bourgeonnement du virus et collectent les virions bourgeonnés. La façon dont les virions quittent les cellules (les vacuoles) est discutée dans la revue de Jaako Saraste et Kristian Prydz. Les virus de l’herpès acquièrent une membrane à deux étapes de leur cycle de vie ; d’abord par bourgeonnement au niveau de la membrane nucléaire interne et plus tard au niveau des membranes cytoplasmiques probablement d’origine endocytaire.

Le cytomégalovirus humain (HCMV), un herpès virus ubiquitaire, est la principale cause de handicaps congénitaux ainsi qu’une cause importante de maladie chez les patients immunodéprimés. L’enveloppement et la sortie des particules de HCMV est une étape essentielle du cycle de vie viral car il détermine la propagation virale et potentiellement le tropisme. Bosse et al. ont montré que le cytomégalovirus humain utilise des endosomes multivésiculaires pour la deuxième étape de bourgeonnement et est libéré par exocytose endosomale.  Un mécanisme similaire a été proposé pour les virus de l’hépatite tels que le virus de l’hépatite E, examiné dans la contribution de Glitscher et Hildt. Baquero et al. ont mis en évidence la sécrétion non conventionnelle des virus archéens ; en montrant que pour s’échapper de leur hôte, ces virus induisent une structure spécialisée ressemblant à une pyramide à la surface des cellules ; et que celles-ci s’ouvrent ensuite à la pointe pour libérer des virus matures.

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