Physiopathologie de l’infection par le VIH

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Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et ses sous-types (VIH-1 et VIH-2) sont des rétrovirus et les agents étiologiques du Syndrome d’Immunodécifience Acquise (SIDA). Le VIH appartient à une grande famille de lentivirus à acide ribonucléique (ARN). Ces virus se caractérisent par une association avec des maladies d’immunosuppression ou d’atteinte du système nerveux central et par de longues périodes d’incubation après l’infection avant que les manifestations de la maladie ne deviennent apparentes. Le VIH peut se transmettre par contact étroit et non protégé avec le sang, le sperme, les sécrétions vaginales ou le lait maternel. 


Figure 1 : Virus du VIH.  Le virus mature consiste en un noyau dense en électrons en forme de barre contenant le génome viral avec deux courts brins d’acide ribonucléique (ARN) de 9200 bases de nucléotides de long chacun, entourés des enzymes transcriptase inverse, protéase, ribonucléase et intégrase dans une enveloppe lipidique externe dérivé d’une cellule hôte. Cette enveloppe a 72 projections de surface, ou pointes, contenant l’antigène gp120 qui aide à la liaison du virus aux cellules cibles avec les récepteurs CD4. Une seconde glycoprotéine gp41 lie gp120 à l’enveloppe lipidique. © Wikimedia Commons.


Cycle de vie du VIH et réponses immunitaires de l’hôte

Le VIH a plusieurs cibles. Au niveau de l’organisme, le virus se réplique intensément après l’infection et se diffuse à l’ensemble de l’organisme, formant en quelques jours voire quelques heures des réservoirs de virus latents, persistant à vie. Il infecte les cellules immunitaires qui présentent à leur surface le marqueur CD4+, principalement les lymphocytes T CD4+, mais aussi les monocytes/macrophages, les cellules dendritiques, les cellules de Langerhans, et les cellules de la microglie cérébrale. La cible principale du VIH est les lymphocytes T CD4 activés (CD4+) ; l’entrée se fait via des interactions avec CD4 et les corécepteurs de chimiokines, CCR5 ou CXCR4. D’autres cellules porteuses de récepteurs CD4 et de chimiokines sont également infectées, notamment les lymphocytes T CD4 au repos, les monocytes et les macrophages et les cellules dendritiques. Une infection des cellules par le VIH indépendante de CD4 peut se produire, notamment dans les astrocytes et les cellules épithéliales rénales, et l’expression subséquente du gène du VIH joue un rôle important dans la pathogenèse des troubles neurocognitifs associés au VIH (liés aux astrocytes) et de la néphropathie (liée aux cellules épithéliales).

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Une gamme de protéines hôtes interagit avec les protéines du VIH ou l’ADN du VIH pour restreindre ou favoriser la réplication du virus dans des types de cellules spécifiques. La transmission du VIH à travers les membranes muqueuses est généralement établie par un virus fondateur, qui possède des propriétés phénotypiques uniques, notamment l’utilisation de CCR5 plutôt que CXR4 pour l’entrée, une interaction accrue avec les cellules dendritiques et une résistance à l’interféron-α.  Il s’en suit une fusion de l’enveloppe du virus avec la membrane de la cellule, une transcription inverse de l’ARN du virus en ADN bicaténaire via la transcriptase inverse virale, une intégration de l’ADN viral dans le génome de la cellule via l’intégrase, une transcription de l’ADN viral entrainant la synthèse de molécules d’ARN viral, une synthèse des protéines virales, une formation de virions via la maturation des protéines virales à l’aide de la protéase virale, un bourgeonnement des virions, puis la libération des nouveaux virus aptes à infecter de nouvelles cellules. La réplication virale est intense puis qu’environ 1 à 10 milliards de virions sont produits chaque jour chez une personne infectée non traitée. Cette réplication virale va induire dans un second temps une réponse immunitaire permettant un relatif contrôle de l’infection virale, auquel le virus va progressivement échapper.

La charge virale diminue alors jusqu’à un soi-disant point de consigne, dont le niveau est établi en grande partie par des réponses immunitaires innées et adaptatives. La destruction par CD8 spécifique au VIH des cellules infectées de manière productive médiée par les lymphocytes T se produit peu après l’infection, et la puissante réponse immunitaire adaptative au VIH sélectionne l’émergence de mutations dans des épitopes clés, conduisant souvent à une évasion immunitaire. Chez certains types HLA, tels que les individus porteurs de l’allèle HLA-B27 infectés par le clade B, une réponse immunitaire efficace peut survenir, caractérisée par des cellules T spécifiques du VIH avec une avidité élevée, une polyfonctionnalité et une capacité à proliférer contre les peptides immunodominants et échappés. Cependant, chez presque tous les individus, un épuisement progressif des lymphocytes T spécifiques au VIH se produit, caractérisé par une forte expression de la mort programmée 1 (PD-1) sur les lymphocytes T totaux et spécifiques au VIH et une perte de la fonction effectrice.

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Figure 2 : Cycle de vie du VIH montrant les sites d’action des différentes classes de médicaments antirétroviraux. © Gary Maartens, et al., Lancet, Vol 384, July 19, 2014.

Les anticorps neutralisants apparaissent environ 3 mois après la transmission et sélectionnent les mutants d’échappement viraux. Des anticorps largement neutralisants, capables de neutraliser de nombreux sous-types du VIH-1, sont produits par environ 20 % des patients. Ces anticorps se caractérisent par une fréquence élevée de mutations somatiques qui mettent souvent des années à se développer. Les anticorps largement neutralisants n’apportent généralement pas de bénéfice au patient en raison du développement de mutants d’échappement viraux. La production d’anticorps largement neutralisants à l’aide de nouvelles stratégies de conception d’immunogènes est un axe majeur de la recherche sur les vaccins. La réponse immunitaire innée au VIH est largement médiée par les cellules tueuses naturelles et est également cruciale pour le contrôle du virus. Des mutants d’échappement viraux émergent également et restreignent les effets antiviraux des cellules tueuses naturelles.

Dysfonctionnement immunitaire

La caractéristique de l’infection par le VIH est l’épuisement progressif des lymphocytes T CD4 en raison d’une production réduite et d’une destruction accrue. Les lymphocytes T CD4 sont éliminés par infection directe et par les effets secondaires de la formation de syncitia, de l’activation immunitaire, de la prolifération et de la sénescence. Au début de l’infection, une réduction transitoire des cellules T CD4 circulantes est suivie d’une récupération à des concentrations proches de la normale, qui diminuent ensuite lentement d’environ 50 à 100 cellules par μL. L’effet le plus important sur l’homéostasie des lymphocytes T se produit très tôt dans le tractus gastro-intestinal, qui présente une déplétion massive de lymphocytes T CD4 activés avec une récupération minimale après un traitement antirétroviral. En plus de la perte de cellules T CD4 totales, des changements profonds dans les sous-ensembles de cellules T se produisent, y compris la perte préférentielle de cellules T-helper-17 et de cellules T invariantes associées aux muqueuses, qui sont cruciales pour la défense contre les bactéries.

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L’épuisement profond des cellules lymphoïdes dans le tractus gastro-intestinal, associé à l’apoptose des entérocytes et à la perméabilité accrue du tractus gastro-intestinal, conduit à une concentration plasmatique accrue de produits microbiens tels que les lipopolysaccharides. Enfin, la destruction du réseau de cellules réticulaires fibroblastiques, le dépôt de collagène et l’accès restreint au facteur de survie des lymphocytes T interleukine 7 dans le tissu lymphoïde contribuent davantage à l’épuisement des lymphocytes T CD4-naïfs et CD8-naïfs.

En somme, du fait de sa réplication dans les lymphocytes CD4+, d’une inflammation chronique et d’une activation immunitaire chronique, le virus va entrainer une destruction progressive du système immunitaire et entrainer la déplétion des lymphocytes T CD4+, à une vitesse d’environ 50 à 100/mm3 par an. Suit alors une immunodépression principalement cellulaire entrainant une sensibilité aux infections (principalement la toxoplasmose cérébrale, la pneumocystose, la cryptococcose, la tuberculose etc.) mais aussi à certains cancers tels que les lymphomes Hodgkiniens, les sarcomes de Kaposi, ou le cancer du col utérin. Le risque infectieux est majeur en dessous de 200 CD4+/mm3. Lorsqu’une de ces pathologies survient, c’est le Syndrome d’Immunodéficience Acquise (SIDA).

Activation immunitaire

L’infection par le VIH se caractérise également par une augmentation marquée de l’activation immunitaire, qui comprend à la fois les systèmes immunitaires adaptatif et inné, et des anomalies de la coagulation. Les moteurs de l’activation immunitaire comprennent les effets directs du VIH en tant que ligand du récepteur de type Toll (TLR7 et TLR8) exprimé sur les cellules dendritiques plasmacytoïdes, conduisant à la production d’interféron-α ; la translocation microbienne, avec le lipopolysaccharide comme activateur puissant ou TLR4 conduisant à la production de cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine 6 et le facteur de nécrose tumorale α (TNFα) ; la co-infection avec des virus tels que le cytomégalovirus qui induisent une expansion profonde des cellules T activées spécifiques du cytomégalovirus ; et un rapport réduit de T-helper-17 et de cellules T régulatrices, en particulier dans le tractus gastro-intestinal.

Il existe des preuves d’inflammation résiduelle ou d’activation immunitaire accrue, même chez les patients séropositifs avec une restauration adéquate des lymphocytes T CD4 sous traitement antirétroviral. Les marqueurs d’inflammation résiduelle chez les patients séropositifs sous traitement antirétroviral ont été significativement associés à la mortalité, aux maladies cardiovasculaires, au cancer, aux maladies neurologiques et aux maladies du foie. L’intensification du traitement antirétroviral chez les participants présentant une suppression virologique avec l’ajout de l’inhibiteur de l’intégrase raltégravir a réduit l’activation des lymphocytes T chez environ un tiers des participants. Ces données suggèrent qu’une faible réplication du VIH pourrait contribuer à une inflammation persistante. Le traitement des co-infections, telles que le cytomégalovirus et l’hépatite C, réduit également l’activation des lymphocytes T. Plusieurs médicaments disponibles pour d’autres indications (p. ex., les statines, l’aspirine, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et l‘hydroxychloroquine) ont le potentiel de réduire l’inflammation associée au VIH.

Par ailleurs, la maladie de reconstitution immunitaire, également appelée syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire ou immune (IRIS), est une réponse immunopathologique résultant de la restauration rapide de réponses immunitaires spécifiques à un agent pathogène contre des antigènes préexistants, associée à une dérégulation immunitaire, qui survient peu de temps après le début du traitement antirétroviral. Le plus souvent, les antigènes déclenchant la maladie de reconstitution immunitaire proviennent d’infections opportunistes, notamment la tuberculose, la méningite cryptococcique et la rétinite à cytomégalovirus. L’IRIS survient plus fréquemment lorsqu’un traitement antirétroviral est instauré chez des patients ayant un faible nombre de CD4 ou peu de temps après le début d’un traitement contre l’infection opportuniste. Les stratégies visant à réduire l’IRIS comprennent l’initiation d’un traitement antirétroviral à des taux de CD4 élevés, l’initiation différée du traitement antirétroviral chez les patients infectés (surtout si l’infection inclut le SNC) et le dépistage et la prévention des infections opportunistes avant l’initiation du traitement antirétroviral.

Références

Maartens G, Celum C, Lewin SR. HIV infection: epidemiology, pathogenesis, treatment, and prevention. Lancet. 2014 Jul 19;384(9939):258-71. Epub 2014 Jun 5. Erratum in : Lancet. 2014 Sep 20;384(9948):1098. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60164-1.

Pilly E, Épaulard O, Le Berre R, Tattevin P, Collège des universitaires de maladies infectieuses et tropicales (France). ECN Pilly : maladies infectieuses et tropicales : préparation ECN, tous les items d’infectiologie. 2017.

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Olivier, I.S.; Cacabelos, R.; Naidoo, V. Risk Factors and Pathogenesis of HIV-Associated Neurocognitive Disorder: The Role of Host Genetics. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3594.

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