Une étude de Ludwig Cancer Research a identifié un moyen par lequel les cellules cancéreuses conçoivent la conversion des cellules immunitaires appelées macrophages de destructeurs de tumeurs en soutiens de leur croissance et de leur survie. La nouvelle recherche, dirigée par Ping-Chih Ho de Ludwig Lausanne et le boursier postdoctoral Giusy Di Conza, révèle que dans les modèles murins du mélanome cancéreux de la peau, cette transformation des macrophages dans les tumeurs est provoquée par une molécule de graisse, ou lipide, libérée par les cellules cancéreuses.
L’étude, publiée dans le numéro actuel de Nature Immunology, a également identifié certains des événements clés et des acteurs moléculaires qui entraînent cette «polarisation» des macrophages associés aux tumeurs (TAMs). Ho, Di Conza et ses collègues montrent que le lipide responsable, l’β-glucosylcéramide, se lie à un récepteur sur le TAMs, déclenchant une réponse au stress au sein d’un organite cellulaire tubulaire connu sous le nom de réticulum endoplasmique (RE). Ceci, à son tour, déclenche au moins deux cascades de signalisation au sein de la cellule, qui entraînent l’expression de gènes dans les macrophages qui facilitent leur transformation.
«En plus d’exposer un mécanisme jusqu’alors inconnu par lequel les tumeurs manipulent le système immunitaire à leur propre avantage, notre étude identifie des événements de signalisation qui pourraient être ciblés sur le plan pharmaceutique pour repousser les macrophages vers un phénotype anti-tumoral pour le traitement du cancer», a déclaré Di Conza, qui est le premier auteur de l’article.
Ho, Di Conza et leurs collègues ont commencé ces études en observant que le TAM pro-tumoral présente deux traits curieux: une teneur en lipides plus élevée que d’habitude et un gonflement de leur RE. Le gonflement est généralement un signe de stress du RE, et l’équipe a également détecté des niveaux élevés de protéines de réponse au stress dans le TAM pro-tumoral. L’une de ces protéines, une forme de XBP1 récemment liée à la suppression de la fonction d’autres cellules immunitaires, s’est avérée nécessaire pour orienter la TAM vers un état pro-tumoral, ou phénotype.
Ces observations correspondent à d’autres preuves émergentes selon lesquelles le métabolisme lipidique anormal dans les cellules cancéreuses provoque l’accumulation de lipides dans le microenvironnement tumoral qui inhibent l’immunité anti-tumorale. “Nous savons que les métabolites dans la tumeur sont importants pour façonner non seulement le phénotype de la tumeur, mais aussi les cellules immunitaires résidant dans le microenvironnement tumoral”, a déclaré Di Conza. «Donc, nous nous sommes demandé s’il existe un lien métabolique entre les cellules cancéreuses et les macrophages qui dit à un macrophage de devenir un méchant».
L’équipe a testé cette possibilité en éliminant les lipides du milieu conditionné dans lequel les cellules tumorales de souris ont été cultivées. Faire cela a empêché la conversion de TAM dans le phénotype pro-tumoral. Ensuite, l’équipe a cherché à identifier le lipide particulier déclenchant la polarisation TAM. Ironiquement, ils ont été aidés dans cette tâche difficile par la pandémie de COVID-19. Incapable d’entrer dans le laboratoire pendant le verrouillage pandémique, Di Conza a passé une partie du temps à examiner les données sur les gènes impliqués dans la reconnaissance et la liaison des lipides. Là, elle a trouvé une nouvelle piste. Un récepteur lipidique trouvé à la surface des macrophages, connu sous le nom de Mincle, était visiblement actif lorsqu’il était exposé au milieu dans lequel les cellules cancéreuses de souris se développaient.
Mincle peut induire des réponses au stress du RE et l’accumulation de lipides dans les macrophages, les mêmes traits que Di Conza et son équipe avaient observés dans le TAM pro-tumoral. Lorsque les chercheurs ont bloqué l’activité de Mincle à l’aide d’un anticorps, ils ont observé une réduction marquée de la polarisation TAM vers un état pro-tumoral. L’implication de Mincle a conduit les chercheurs à examiner de plus près la β-glucosylcéramide, un lipide libéré dans le microenvironnement tumoral qui se lie à Mincle. La désactivation de sa production par les cellules cancéreuses a entraîné une diminution de la TAM pro-tumorale et un ralentissement de la croissance tumorale chez la souris.
«Sur la base de cette découverte, notre spéculation est que les cellules cancéreuses régulent à la hausse ce lipide en réponse au stress», a déclaré Ho, membre associé de l’Institut Ludwig Lausanne pour la recherche sur le cancer. «La sécrétion de β-glucosylcéramide informe ensuite les cellules environnantes que ces cellules cancéreuses ont besoin d’aide. Il aide également à faciliter l’inclinaison fonctionnelle des macrophages dans le microenvironnement tumoral pour devenir pro-tumorigène». Des expériences ultérieures ont en outre révélé que XBP1 est activé dans les TAM pro-tumoraux et que la suppression de ce gène ralentissait la croissance tumorale, indiquant que XBP1 est non seulement vital pour la polarisation du TAM, mais soutient également la survie des cellules cancéreuses.
De plus, XPB1 seul n’est pas suffisant pour promouvoir le phénotype pro-tumoral. D’autres expériences ont indiqué qu’une autre cascade de signalisation se coordonnait avec celle impliquant XBP1 pour induire la polarisation TAM. Cela s’est avéré être une voie impliquant une protéine de signalisation et un facteur de transcription nommé STAT3, qui se lie à l’ADN et régule directement l’expression des gènes. Maintenant que certains des événements clés et des acteurs moléculaires de la polarisation TAM ont été identifiés, il peut être possible de les cibler pharmaceutiquement pour ralentir ou même inverser le processus.