Comment les tumeurs provoquent la cachexie ? Une nouvelle étude perce le mystère

Le cancer est souvent associé au développement de la cachexie, un processus de fonte musculaire sévère pour lequel il n’existe pas de thérapies spécifiques. Les mécanismes précis et les acteurs moléculaires impliqués dans la fonte musculaire associée au cancer restent à identifier. Dans une nouvelle étude, Sartori et al. ont montré que la protéine morphogénétique osseuse (BMP) était réduite chez les patients et les modèles de rongeurs. Cette réduction a causé des troubles de la jonction neuromusculaire et une dénervation subséquente qui a entraîné une réduction de la masse musculaire. La restauration de la signalisation BMP a préservé les muscles et augmenté la survie chez les souris porteuses de tumeurs, ce qui suggère que la restauration de la masse musculaire en ciblant les BMP pourrait être efficace pour améliorer la qualité de vie et la durée de vie des patients atteints de cancer.

Les personnes atteintes de certains types de cancer, en particulier de tumeurs gastro-intestinales et pulmonaires, souffrent fréquemment de ce qu’on appelle la cachexie (1) — une perte de poids progressive et souvent sévère, quel que soit le niveau d’alimentation. Cette condition survient lorsque les tumeurs recâblent les systèmes neuronal, immunitaire et métabolique du corps pour déclencher la dégradation (catabolisme) du tissu adipeux et du muscle squelettique (2,3). À mesure que leurs muscles s’affaiblissent et deviennent plus petits, les personnes touchées perdent leur capacité à fonctionner normalement. Ils deviennent vulnérables aux blessures, aux infections et aux toxicités des traitements, puis ne réagissent finalement pas au traitement contre le cancer.

Figure 1| Voies sous-jacentes aux problèmes musculaires associés au cancer. La cachexie est caractérisée par la perte de poids sévère et la fonte musculaire associées à certains types de cancer. Il n’existe aucun traitement pour la cachexie, qui peut être fatale. a, Des travaux antérieurs (8,9) indiquent que la voie médiée par les protéines BMP, agissant par l’intermédiaire du récepteur BMP (BMPR) et des protéines SMAD, favorise la croissance normale des cellules musculaires et leurs connexions fonctionnelles avec les motoneurones pour permettre une santé et une fonction musculaires normales. b, Sartori et al.6 ont étudié des modèles murins et des échantillons cliniques, et rapportent que la faible masse musculaire de la cachexie est associée à l’inhibition de la voie BMP. Cette inhibition peut être médiée par la protéine IL-6, qui est produite lors de l’inflammation associée au cancer. L’IL-6 entraîne l’expression de la protéine Noggin, qui bloque la voie BMP. Les auteurs rapportent que Noggin a causé à la fois une fonte musculaire et des anomalies dans les connexions nerf-muscle, y compris des connexions moins nombreuses et plus faibles que d’habitude entre les motoneurones et les fibres musculaires. Il reste à déterminer si d’autres signaux associés aux tumeurs contribuent également à ces phénomènes.

Même si la cachexie cause plus de 30 % de tous les décès par cancer (4) et est répandue et mortelle dans de nombreuses autres affections, y compris la défaillance d’organes, il n’existe pas de thérapies approuvées efficaces. Des études animales précliniques démontrent que le blocage de l’atrophie musculaire préserve la fonction et prolonge la vie, avec ou sans thérapie antitumorale (5), ce qui suggère qu’il pourrait en être de même pour les personnes atteintes d’un cancer à risque de cachexie. Écrivant dans Science Translational Medicine, Sartori et al. (6) identifient une voie ciblable pour la cachexie associée au cancer (Figure 1), nous rapprochant du développement d’un traitement.

Pour contrer les maladies et les blessures, les animaux ont développé des mécanismes qui incluent des signaux inflammatoires alertant le système nerveux central pour réduire l’appétit et les comportements de recherche de nourriture – une adaptation qui limite la vulnérabilité aux prédateurs. Les mêmes signaux entraînent le processus de catabolisme, qui libère des réserves d’acides gras et d’acides aminés pour réparer les tissus, combattre les infections et protéger le fonctionnement du cerveau et des organes. Une fois les tissus réparés et les infections éliminées, l’inflammation disparaît et l’alimentation normale reprend, permettant de reconstituer les réserves du corps. Cependant, le cancer coopte ces mécanismes de survie, transformant ces adaptations utiles en une source de préjudice. Les tumeurs, qui peuvent être considérées à la fois comme un type de tissu régénérant et comme une plaie non cicatrisante, ne disparaissent pas avec le temps comme le font une blessure ou une infection typique. Ainsi, le catabolisme des graisses et des muscles se poursuit sans relâche, conduisant souvent à l’émaciation et à la mort.

On commence à comprendre comment les tumeurs déclenchent ces changements. Les signaux, encore à identifier, qui émanent de la tumeur (ou proviennent de la réponse de l’hôte à la tumeur) sont reçus par les cellules musculaires. Dans le muscle, ces signaux activent le catabolisme des protéines. Cela se produit en partie par le biais d’un processus de destruction connu sous le nom de système ubiquitine-protéasome, qui dépend d’enzymes spécifiques qui marquent les protéines pour la dégradation. Cela conduit au rétrécissement caractéristique des fibres musculaires et à la fonte musculaire dans tout le corps observée dans la cachexie.

Une diminution de la taille des muscles et des fibres musculaires (atrophie) peut également être déclenchée pour d’autres raisons. Ils comprennent une qualité, une activité ou un nombre réduits de neurones qui innervent le muscle pour contrôler le mouvement moteur volontaire (une condition appelée dénervation), comme cela se produit dans les maladies des motoneurones telles que la sclérose latérale amyotrophique. Chacun de ces mécanismes est également proposé pour contribuer à la fonte musculaire dans le cancer (7).

L’étude de Sartori et ses collègues est une collaboration entre des groupes de recherche qui ont précédemment identifié (8,9) une série d’interactions moléculaires connues sous le nom de voie BMP en tant que régulateur positif de la fonction et de la masse musculaires. Les BMP sont des protéines sécrétées qui signalent entre les cellules et entre les tissus (10). Au cours du développement, ces protéines spécifient la configuration et le devenir des tissus de l’embryon. Chez l’adulte, les BMP jouent un rôle essentiel dans la santé musculo-squelettique. Ils agissent sur les cellules en se liant à des récepteurs appelés BMPR. Cela conduit à l’activation des protéines SMAD, qui se déplacent vers le noyau pour modifier l’expression des gènes et, finalement, les caractéristiques cellulaires.

Il a été précédemment montré qu’une augmentation de l’activité BMP7 ou BMPR favorise une augmentation de la taille musculaire (hypertrophie) via les protéines SMAD1/5/8, et que la signalisation BMP protège la taille musculaire dans des conditions d’innervation réduite8. Des travaux antérieurs ont également établi que la signalisation BMP via SMAD4 favorise la croissance musculaire et que la protéine inhibitrice de BMP, Noggin, qui bloque l’activation de BMPR, induit une fonte musculaire (9). Ces études ont établi que la signalisation BMP est une voie importante de promotion de la croissance dans le muscle. Sartori et ses collègues ont maintenant étudié cette voie dans le contexte de la cachexie associée au cancer.

En étudiant un modèle murin couramment utilisé dans lequel des tumeurs du côlon insérées dans le flanc d’un animal entraînent une fonte musculaire rapide et mortelle, Sartori et al. documentent l’activation du système ubiquitine-protéasome et une diminution de l’activité BMP par rapport aux systèmes chez les souris sans telles tumeurs. L’utilisation d’approches génétiques pour augmenter l’activité BMP ou pour bloquer Noggin a émoussé l’activation du système ubiquitine-protéasome et a épargné le muscle chez les souris atteintes de tumeurs. Cette preuve indique donc que le Noggin induit par la tumeur altère la signalisation BMP, entraînant un catabolisme des protéines et une fonte musculaire.

Au-delà des effets sur la taille musculaire, les chercheurs identifient une innervation musculaire défectueuse comme précédant la perte de masse musculaire, suggérant un rôle causal de la dénervation dans la cachexie. En utilisant une combinaison d’approches expérimentales, les auteurs démontrent que ce défaut était une perte d’interaction fonctionnelle entre les motoneurones et les cellules musculaires (myofibres). Ce désalignement et cette dégénérescence de la connexion neurone-myofibre pourraient être imités par une exposition à un excès de Noggin. La fourniture de BMP ou le blocage de Noggin étaient protecteurs dans ce contexte.

Qu’est-ce qui déclenche cette expression Noggin dans le muscle? Sartori et al. proposent qu’il s’agisse de la molécule pro-inflammatoire IL-6. Cette protéine aide à orchestrer la réponse immunitaire et est étroitement liée à la cachexie cancéreuse. L’excès d’IL-6 induit la cachexie, tandis que l’inhibition de l’IL-6 bloque l’atrophie musculaire chez les souris atteintes de cancer (11), bien que les essais cliniques définitifs pour évaluer cet effet chez l’homme fassent défaut. Dans le modèle murin de cachexie des auteurs, l’IL-6 a déclenché l’expression de Noggin par l’activation de la protéine STAT3. De cette façon, les auteurs établissent l’existence d’une voie qui relie l’inflammation induite par la tumeur à la dégradation musculaire par le processus d’inhibition de la BMP.

Ensuite, l’équipe a cherché à déterminer la pertinence clinique de certains résultats. En utilisant des muscles prélevés sur des personnes subissant une intervention chirurgicale pour un cancer colorectal ou pancréatique, les chercheurs démontrent que les personnes atteintes de cachexie associée au cancer présentent certaines caractéristiques similaires à celles observées chez les souris modèles. Ces caractéristiques comprenaient des niveaux moyens plus élevés de Noggin et une activité accrue du système ubiquitine-protéasome; taille réduite des myofibres; et des preuves moléculaires, cellulaires et sanguines de dénervation. Bien que l’IL-6 n’ait pas été évaluée, dans l’ensemble, ces résultats soutiennent un rôle de Noggin dans la dénervation et l’atrophie musculaire induites par le cancer chez au moins certaines des personnes dont les échantillons ont été analysés dans l’étude.

Enfin, les chercheurs ont examiné les effets d’une petite molécule, la tilorone, dont il a déjà été démontré qu’elle augmentait la signalisation BMP dans les cellules pulmonaires (12). Chez les souris modèles de cachexie, la signalisation BMP dans le muscle a été préservée chez les animaux qui ont reçu de la tilorone. Ce traitement a également bloqué le dysfonctionnement des motoneurones, empêché la perte de poids et l’atrophie musculaire et considérablement allongé la survie, bien qu’il n’ait aucun effet sur la croissance tumorale. Curieusement, la tilorone aurait de nombreux effets au-delà de l’activation des BMP. Il s’agit notamment des fonctions antivirales et anti-inflammatoires, ainsi que des fonctions anti-fibrosantes (ciblant la maladie appelée fibrose, qui est associée au dépôt de matériel extracellulaire et au raidissement des tissus); activation de voies associées à de faibles niveaux d’oxygène (voies inductibles par l’hypoxie) (13) ; et une inhibition puissante et sélective de l’enzyme acétylcholinestérase (14), qui agit pour mettre fin aux événements de signalisation neuronale dans les muscles.

Compte tenu de ces divers effets de la tilorone, il est difficile de démêler tous ses mécanismes d’action potentiels dans ce contexte, qui pourraient aller de l’inhibition de l’IL-6 (et par conséquent une réduction de l’expression de Noggin) à la préservation directe de la jonction neuromusculaire ou à l’amélioration de la la prise de nourriture. Cependant, ce résultat frappant devrait être suivi pour une exploration plus approfondie dans les efforts visant à développer une thérapie potentielle.

Sartori et ses collègues présentent des données stimulantes reliant Noggin, la dénervation et l’émaciation. Néanmoins, étant donné la petite quantité de données publiées sur les motoneurones dans la cachexie, et avec certaines preuves contradictoires (15,16), un effort coordonné sera nécessaire pour déterminer la fréquence, l’ampleur et les conséquences fonctionnelles du dysfonctionnement neuromusculaire dans la cachexie. Les différences de type de tumeur, de stade et de réponse de l’hôte ou d’état corporel (y compris l’âge, le sexe, la forme physique et la génétique) pourraient dicter des différences à la fois dans l’activité de la voie BMP et dans l’étendue de la dégénérescence et de l’atrophie des motoneurones dans le cancer. L’interrogation d’autres modèles et l’analyse minutieuse d’un plus grand nombre d’échantillons provenant de personnes atteintes de différents types de tumeurs devraient aider à déterminer l’universalité de ces observations.

Enfin, les approches envisagées pour moduler cette voie doivent également aborder les effets sur d’autres organes, sur la tumeur et sur les réponses aux thérapies anticancéreuses. Trouver des thérapies anti-cachexie qui complètent les thérapies anti-tumorales offre sûrement le meilleur espoir aux personnes atteintes de cette maladie mortelle.

Références:

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Voir la publication

Sartori R, Hagg A, Zampieri S, Armani A, Winbanks CE, Viana LR, Haidar M, Watt KI, Qian H, Pezzini C, Zanganeh P, Turner BJ, Larsson A, Zanchettin G, Pierobon ES, Moletta L, Valmasoni M, Ponzoni A, Attar S, Da Dalt G, Sperti C, Kustermann M, Thomson RE, Larsson L, Loveland KL, Costelli P, Megighian A, Merigliano S, Penna F, Gregorevic P, Sandri M. Perturbed BMP signaling and denervation promote muscle wasting in cancer cachexia. Sci Transl Med. 2021 Aug 4;13(605):eaay9592. doi : 10.1126/scitranslmed.aay9592.