La Valine, acide aminé, joue un rôle clé dans la croissance cancéreuse observée dans la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T, selon une nouvelle étude. Dirigée par des chercheurs de NYU Langone Health, de son département de pathologie et du Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center, l’étude a montré que les gènes impliqués dans l’utilisation de la valine dans les cellules étaient plus actifs dans les cellules T cancéreuses que dans les cellules T normales. Le blocage de ces gènes liés à la valine a non seulement entraîné une diminution de la valine dans les cellules T sanguines de la leucémie, mais a également bloqué la croissance de ces cellules tumorales en laboratoire. Seulement 2% des cellules T cancéreuses sont restées en vie. De plus, des expériences ont suggéré que des changements, ou des mutations, dans le code ADN du gène NOTCH1, le plus courant chez les patients qui développent une leucémie, encouragent la croissance du cancer en partie en augmentant les niveaux de valine.
Bien que la dérégulation de la biogenèse de l’ARN de transfert (ARNt) favorise la traduction des ARNm pro-tumorigènes dans les cancers, les mécanismes et les conséquences de la dérégulation de l’ARNt dans la tumorigenèse sont mal compris. Publiée en ligne le 22 décembre dans la revue Nature, la recherche impliquait des expériences sur des cellules leucémiques humaines cultivées en laboratoire et également transplantées chez des souris qui développent ensuite ce cancer, qui trouve ses origines dans les globules blancs de la moelle osseuse.
Les résultats
L’expression de l’aminoacyl ARNt synthétase de la valine est régulée à la hausse par NOTCH1, un oncogène clé des cellules T-ALL, soulignant le rôle des programmes transcriptionnels oncogènes dans la coordination de l’offre et de la demande d’ARNt. La limitation de la biodisponibilité de la valine par la restriction de l’apport alimentaire en valine a perturbé cet équilibre chez la souris, entraînant une diminution de la charge leucémique et une augmentation de la survie in vivo. Mécaniquement, la restriction de la valine a réduit les taux de traduction des ARNm qui codent pour les sous-unités du complexe mitochondrial I, conduisant à un assemblage défectueux du complexe I et à une altération de la phosphorylation oxydative. Enfin, un criblage de perte de fonction CRISPR-Cas9 à l’échelle du génome dans des conditions de valine différentielles a identifié plusieurs gènes, notamment SLC7A5 et BCL2, dont l’ablation génétique ou l’inhibition pharmacologique s’est associée à une restriction de la valine pour réduire la croissance des cellules T-ALL.
L’alimentation des souris leucémiques avec des régimes pauvres en valine pendant trois semaines interrompait la croissance tumorale. Le régime a également réduit d’au moins la moitié les cellules cancéreuses dans le sang circulant et, dans certains cas, à des niveaux indétectables. En revanche, la réintroduction de la valine dans les régimes alimentaires a conduit à la progression du cancer. “Notre étude confirme que la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T dépend absolument d’un approvisionnement en valine et qu’une carence en valine peut ralentir la progression de ce cancer”, a déclaré Palaniraja Thandapani, PhD, chercheur en chef de l’étude, chercheur postdoctoral à la NYU Grossman School of Medicine et son Perlmutter Cancer Center.
Ces résultats identifient la dérégulation de l’ARNt comme une adaptation critique dans la pathogenèse de la LAL-T et fournissent une base moléculaire pour l’utilisation d’approches diététiques pour cibler la biogenèse de l’ARNt dans les tumeurs malignes du sang.
Impact et perspectives
L’équipe de recherche prévoit l’année prochaine de tester si les régimes pauvres en aliments riches en valine, tels que la viande, le poisson et les haricots, constituent un traitement efficace chez les personnes atteintes du cancer. Les “régimes à faible teneur en valine sont facilement disponibles”, explique le Dr Thandapani, car ils sont déjà utilisés pour traiter les déséquilibres acides dans le corps liés à des troubles génétiques qui affectent le métabolisme intestinal. Le chercheur principal de l’étude, Iannis Aifantis, PhD, a déclaré que la conception de l’essai combinerait probablement une thérapie diététique avec le vénétoclax, un médicament déjà approuvé pour une utilisation aux États-Unis pour la plupart des autres types de leucémie.
“La combinaison de médicaments est importante”, dit-il, car de telles restrictions alimentaires ne sont probablement pas durables à long terme. Cela est dû au potentiel connu de fonte musculaire et de lésions cérébrales dues à une carence prolongée en valine. “Notre approche clinique impliquerait l’utilisation de régimes pauvres en valine pour réduire le nombre de cellules T atteintes de leucémie lymphoblastique aiguë à un niveau si bas que les médicaments pourraient alors bloquer efficacement la progression du cancer”, explique le Dr Aifantis. du département de pathologie de la NYU Grossman School of Medicine et du Perlmutter Cancer Center.
Le Dr Aifantis dit que de nombreux éléments constitutifs des cellules de base, y compris les protéines, les nucléotides et les acides gras, sont nécessaires à la croissance et à la propagation du cancer. Au moins une demi-douzaine d’autres acides aminés, en particulier des niveaux élevés de lysine, ont été impliqués dans les cancers, mais leurs rôles précis restent inconnus. Il avertit que les stratégies diététiques seules pour traiter le cancer ont été essayées pendant des décennies avec peu de preuves scientifiques d’un quelconque bénéfice. Il dit que davantage de recherches sont nécessaires, y compris l’essai clinique prévu par l’équipe, avant que des directives de traitement puissent être recommandées.
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Thandapani, P., Kloetgen, A., Witkowski, M.T. et al. Valine tRNA levels and availability regulate complex I assembly in leukaemia. Nature (2021).