L’aberration dans la progression du cycle cellulaire est l’un des mécanismes fondamentaux sous-jacents à la tumorigenèse, faisant des régulateurs de la machinerie du cycle cellulaire des cibles thérapeutiques anticancéreuses rationnelles. Un nombre croissant de preuves indique que la voie de régulation du cycle cellulaire s’intègre à d’autres caractéristiques du cancer, notamment le remodelage du métabolisme et l’échappement immunitaire. Ainsi, les thérapies contre les composants de la machinerie du cycle cellulaire peuvent non seulement réprimer la division des cellules cancéreuses, mais également inverser le métabolisme du cancer et restaurer la surveillance immunitaire du cancer.
La machinerie du cycle cellulaire régule le métabolisme du cancer principalement au niveau post-traductionnel, soit par phosphorylation d’enzymes métaboliques ou de régulateurs en amont par les CDK, soit par ubiquitination de ces protéines par les ligases APC/C ou SCF E3. Les inhibiteurs de CDK restaurent la surveillance immunitaire du cancer, en partie en déclenchant la présentation de l’antigène tumoral ou en stimulant l’infiltration de cellules immunitaires dans la tumeur, fournissant ainsi des effets synergiques avec le blocage du point de contrôle immunitaire (ICB).
Les chimères ciblant la protéolyse (PROTAC) offrent une nouvelle approche thérapeutique du cancer pour cibler les composants de la machinerie du cycle cellulaire avec des rôles oncogènes pour la dégradation du protéasome, ce qui présente des avantages par rapport aux petits inhibiteurs moléculaires traditionnels (SIM) dans de nombreux aspects, notamment la distinction de la cible protéique des membres de la famille proche, en surmontant la résistance potentielle aux médicaments et la répression de la fonction indépendante de la kinase des cibles protéiques. L’aberration dans la progression du cycle cellulaire est l’un des mécanismes fondamentaux sous-jacents à la tumorigenèse, faisant des régulateurs de la machinerie du cycle cellulaire des cibles thérapeutiques anticancéreuses rationnelles.
Un nombre croissant de preuves indique que la voie de régulation du cycle cellulaire s’intègre à d’autres caractéristiques du cancer, notamment le remodelage du métabolisme et l’échappement immunitaire. Ainsi, les thérapies contre les composants de la machinerie du cycle cellulaire peuvent non seulement réprimer la division des cellules cancéreuses, mais également inverser le métabolisme du cancer et restaurer la surveillance immunitaire du cancer. Outre les effets en cours sur le développement d’inhibiteurs de petites molécules (SMI) de la machinerie du cycle cellulaire, des chimères ciblant la protéolyse (PROTAC) ont récemment été utilisées pour cibler ces protéines oncogènes liées à la progression du cycle cellulaire. Ici, nous discutons de la justification des thérapies de ciblage du cycle cellulaire, en particulier les PROTAC, pour retarder plus efficacement la tumorigenèse.
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Les chimères ciblant la protéolyse (PROTAC) représentent de nouvelles voies pour dégrader les protéines oncogènes dans la machinerie du cycle cellulaire.
Les PROTAC contre les kinases contrôlant le cycle cellulaire, y compris CDK2/4/6, WEE1, et Aurora A ainsi que E2F1 et Cdc20, ont été développés récemment en tant que thérapies puissantes pour lutter contre le cancer. En ciblant les régulateurs en amont du point de contrôle G2/M, WEE1-PROTAC (ZNL-20-096), Aurora A-PROTAC (JB170) et Cdc20-PROTAC (CP5V) bloquent l’entrée et la progression de la mitose. Sur la base des inhibiteurs de CDK4/6, les PROTAC ont été développés pour cibler CDK4/6 (BSJ-03-024, BSJ-02-162 et pal-pom), CDK4 uniquement (BSJ-03-132) ou CDK6 uniquement ( BSJ-03-123, CP-10, YX-2-107 et Degrader 6), qui provoque une puissante efficacité de dégradation et un effet anti-prolifération dans les cellules cancéreuses. Pour le CDK2 lié à la phase S, plusieurs PROTAC (composé A9, composé F3, TMC-2172 et CPS2) ont été développés pour dégrader spécifiquement CDK2, épargnant son proche analogue CDK1 et d’autres CDK. En aval du point de contrôle G1/S, le facteur de transcription effecteur E2F1 peut également être ciblé par dE2F, un PROTAC basé sur l’ADN pour E2F. Par rapport aux inhibiteurs à petites molécules (SMI), les PROTAC présentent plusieurs avantages supérieurs, notamment la capacité de distinguer les membres de la famille proche (p. potentiel de surmonter la résistance aux médicaments aux inhibiteurs. © Jing Liu, Yunhua Peng and Wenyi Wei, Trends in cell Biology.
Questions en suspens
1. Les phénotypes métaboliques observés après manipulation de la machinerie du cycle cellulaire sont-ils un effet direct d’une protéine cible spécifique ou un effet indirect causé par la perturbation de la progression du cycle cellulaire?
2. Un cycle cellulaire aberrant entraîne un remodelage du métabolisme et, inversement, une perturbation du métabolisme cellulaire perturbe la progression du cycle cellulaire. Quel est l’événement causal et comment leur interaction dicte-t-elle le processus de tumorigenèse?
3. L’inhibition d’autres protéines de la machinerie du cycle cellulaire a-t-elle des effets immunomodulateurs comme cela se produit avec les inhibiteurs de CDK4/6?
4. Comment disséquer les effets immunomodulateurs et les effets régulateurs du cycle cellulaire des inhibiteurs de CDK4/6, qui nous guideront pour mieux définir les cibles thérapeutiques pour déclencher efficacement l’immunité anticancéreuse sans effets néfastes sur la prolifération des cellules immunitaires normales?
5. Les PROTAC contre les protéines de la machinerie du cycle cellulaire sont-ils capables de retarder la tumorigenèse in vivo, étant donné que l’efficacité des PROTAC est potentiellement limitée par leur perméabilité cellulaire, leur biodisponibilité orale et leur stabilité?
6. Les PROTAC contre les protéines de la machinerie du cycle cellulaire seront-ils également confrontés à une résistance aux médicaments, qui est susceptible de dériver de l’élévation complémentaire d’un membre de la famille proche de la protéine cible avec une fonction biologique similaire?
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Jing Liu, Yunhua Peng and Wenyi Wei. “Cell cycle on the crossroad of tumorigenesis and cancer therapy”, Trends in cell Biology, Volume 32, ISSUE 1, P30-44, January 01, 2022. DOI: 10.1016/j.tcb.2021.07.001