La thérapie pulsatile à la GnRH sauve la cognition dans le syndrome de Down

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Le syndrome de Down, résultat de la trisomie du chromosome 21, s’accompagne d’une suite de symptômes comprenant une déficience intellectuelle et une perte d’olfaction. Dans une nouvelle étude publiée dans Science, Manfredi-Lozano et al. ont reconnu une similitude entre certains des symptômes du DS et ceux observés chez les patients présentant un déficit en hormone de libération des gonadotrophines (GnRH). En effet, l’analyse d’un modèle murin de DS a montré des déficits d’expression de la GnRH. Les interventions qui ont restauré les niveaux physiologiques de GnRH dans le modèle murin de syndrome de Down  ont également amélioré les déficits cognitifs. Dans un essai clinique préliminaire chez des patients atteints de syndrome de Down, la thérapie pulsatile à la GnRH a amélioré la cognition. Bien qu’encore préliminaires, les travaux peuvent représenter une étape vers un objectif qui a échappé aux scientifiques pendant des décennies.


Les patients atteints du syndrome de Down (DS), une affection fréquente (environ 1 pour 600 à 800 naissances vivantes) qui survient lorsqu’une personne naît avec une copie supplémentaire du chromosome 21, entraîne des caractéristiques physiques distinctives, un risque élevé de nombreux problèmes de santé et des déficiences intellectuelles légères à modérées, notamment un déclin cognitif dû à une maladie de type Alzheimer d’apparition précoce ainsi que des anomalies de la myélinisation à l’âge adulte, des troubles de l’olfaction débutant avant la puberté et une hypofertilité. De nombreuses personnes atteintes du syndrome de Down s’épanouissent, en particulier grâce à l’accès à la thérapie, à l’éducation et aux soins de santé. Mais les chercheurs ont néanmoins cherché des médicaments qui pourraient atténuer les différences d’apprentissage et de communication et aider davantage de personnes atteintes du syndrome de Down à vivre seules. Bien que de nombreux médicaments se soient révélés prometteurs chez la souris, aucun des candidats n’a amélioré la cognition dans les essais sur l’homme.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont examiné une protéine appelée hormone de libération des gonadotrophines (GnRH). Connue depuis longtemps pour être un régulateur principal de la reproduction et largement utilisée dans les traitements de fertilité, l’hormone s’est avérée plus récemment jouer un rôle important dans le développement du cerveau. Si les neurones qui sécrètent la GnRH ne se développent pas correctement, ils peuvent provoquer l’infertilité et interférer avec l’odorat, ce qui peut affecter les personnes atteintes du syndrome de Down. La GnRH influence également le développement du langage et d’autres capacités cognitives chez les nourrissons et les tout-petits, et est essentielle à la formation de connexions cérébrales pendant l’adolescence.

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Vincent Prevot, neuroendocrinologue à l’Université de Lille, s’est demandé si de faibles niveaux de GnRH au cours du développement précoce pouvaient jouer un rôle similaire dans le syndrome de Down. Pour le savoir, lui et son équipe ont mené une série d’expériences avec des souris qui avaient été génétiquement modifiées pour fabriquer un chromosome supplémentaire similaire à celui du syndrome de Down. Ils ont testé la mémoire et l’odorat des rongeurs à mesure qu’ils vieillissaient et ont constaté que les deux s’étaient aggravés après la puberté. Les souris présentaient également des anomalies dans leurs neurones sécréteurs de GnRH, causées par une régulation perturbée des gènes situés sur le chromosome 21, a découvert l’équipe. De nombreuses cellules “étaient vides” de GnRH au moment où les rongeurs étaient de jeunes adultes, dit Prevot.

L’équipe a pu restaurer la production de GnRH dans les cellules à l’aide de microARN – des brins d’ARN qui agissent comme des interrupteurs pour l’expression des gènes – et inverser les déficits d’odorat et de mémoire des rongeurs. Lorsqu’ils ont donné du Lutrelef, un médicament couramment utilisé pour remplacer la GnRH chez l’homme, aux souris trisomiques, leur capacité à se souvenir de différents objets et à distinguer les odeurs correspondait à celles des souris saines après 2 semaines de traitement, rapporte l’équipe aujourd’hui dans Science.

«À ce moment-là, j’étais très excitée et j’ai pensé qu’il fallait tenter le saut vers l’humain», explique Nelly Pitteloud, neuroendocrinologue aux Hôpitaux universitaires de Lausanne. Elle et Prevot se sont associés pour une petite étude pilote sur sept hommes trisomiques, tous âgés de 20 à 50 ans. Les participants et leurs tuteurs légaux ont consenti à l’étude, qui impliquait de recevoir Lutrelef à travers une petite aiguille et une pompe collée sur le haut de leurs bras. La pompe a délivré une impulsion du médicament toutes les 2 heures, imitant le schéma de libération naturelle de l’hormone dans le corps.

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Après 6 mois, les hommes ont montré une amélioration de 10% à 30% sur l’évaluation cognitive de Montréal, une mesure standard de la déficience intellectuelle. Le test met à l’épreuve la mémoire spatiale et verbale avec des tâches telles que dessiner un cube 3D ou se souvenir d’une courte chaîne de mots.

Cependant, les discussions sur le traitement peuvent susciter des sentiments mitigés dans la communauté trisomique, en particulier lorsqu’elle est présentée comme une maladie qui doit être «guérie», explique Cathleen Small, directrice des services familiaux et de la sensibilisation médicale pour l’association à but non lucratif Down Syndrome Connection et mère d’un enfant trisomique. Mais Small dit qu’elle apprécierait un traitement qui pourrait faciliter la vie de son fils de 10 ans. Améliorer la mémoire ou les capacités de communication d’une personne ne changera probablement pas sa personnalité, dit-elle, mais améliorera simplement sa qualité de vie. “Là où cela devient problématique, c’est lorsque les gens parlent d’éliminer complètement le syndrome de Down”, dit-elle. Le dépistage prénatal du syndrome de Down a entraîné une forte baisse du nombre d’enfants nés avec la maladie dans de nombreux pays, dont les États-Unis.

Alberto Costa, neuroscientifique à la Case Western Reserve University, pense que certains parents hésitent à propos des traitements pour la déficience intellectuelle car il n’y a aucune preuve qu’ils fonctionnent encore. Costa, dont la fille de 27 ans est atteinte du syndrome de Down, a encore du mal à comprendre pourquoi le vaste essai clinique de son propre groupe sur la mémantine, un médicament contre la maladie d’Alzheimer, a échoué chez les personnes atteintes du syndrome de Down – un coup dur après plus d’une décennie de données précliniques prometteuses. Il dit que les nouvelles découvertes sur la GnRH, bien que préliminaires, sont une contribution importante car elles ouvrent une nouvelle voie de recherche dans un domaine qui “a cruellement besoin de nouvelles idées”.

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Dans le même temps, des niveaux élevés de certaines hormones comme la GnRH pourraient également augmenter le risque de cancer, met en garde Brian Skotko du Massachusetts General Hospital, ce qui pourrait être particulièrement dangereux chez les personnes atteintes du syndrome de Down, qui présentent déjà un risque plus élevé de leucémie.

Pitteloud et Prevot recrutent actuellement 32 hommes et femmes atteints du syndrome de Down pour un essai contrôlé par placebo avec Lutrelef. Bien que les améliorations des scores cognitifs dans leur essai préliminaire aient été faibles, Pitteloud dit que les parents ont déclaré avoir vu des différences significatives – par exemple, certains ont trouvé qu’il était plus facile de parler à leurs fils au téléphone. D’autres ont remarqué des améliorations de la durée d’attention et de la mémoire qui pourraient aider dans les tâches quotidiennes comme la navigation dans une ville, dit Pitteloud. “Le véritable objectif est de voir une amélioration dans la vie de tous les jours”.

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