Potentiel thérapeutique des cellules CAR-T dans les tumeurs malignes (Revue)

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Malgré les progrès considérables réalisés dans le traitement du cancer au cours des dernières années, le cancer demeure une maladie complexe à guérir. Les traitements traditionnels du cancer, y compris la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie, ont un effet thérapeutique médiocre, ce qui souligne l’importance d’employer des traitements innovants comme la thérapie cellulaire activée. Les lymphocytes T récepteurs d’antigènes chimériques sont l’un des types les plus répandus de thérapie cellulaire active qui ont été développés pour diriger les lymphocytes T vers les cancers (cellules CAR-T ou CAR-T Cells). La thérapie par les CAR-T Cells a illustré un faible impact par rapport aux tumeurs solides malgré le succès remarquable chez les patients souffrant d’hémopathies malignes. Les cellules CAR-T doivent surmonter divers obstacles pour obtenir des réponses complètes aux tumeurs solides, y compris la croissance, la stabilité, le trafic et le destin à l’intérieur des tumeurs. En conséquence, de nouvelles méthodes de traitement impliqueront de surmonter les défis auxquels les cellules CAR-T Cells sont confrontées dans les tumeurs solides. L’utilisation des CAR-T Cells en combinaison avec d’autres approches thérapeutiques telles que la chimiothérapie, la radiothérapie, les inhibiteurs de point de contrôle immunologique et les virus oncolytiques peut favoriser l’efficacité de la thérapie cellulaire CAR-T pour le traitement des tumeurs solides. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer l’innocuité et l’efficacité de ces thérapies. Les taux de réussite du traitement par les CAR-T Cells varient selon le type de maladie, mais devraient atteindre jusqu’à 90 % chez les patients atteints de leucémie. Cependant, comme ce type d’immunothérapie en est encore à ses balbutiements, il reste encore beaucoup à apprendre sur son efficacité. Cette revue fournit un examen approfondi de la thérapie cellulaire CAR-T et de son succès et de son échec en tant qu’approche de traitement du cancer. Nous discutons également des thérapies combinées avec les CAR-T Cells.


1. Introduction

La malignité est l’une des principales causes de décès dans le monde (A.N. Miliotou, L.C. Papadopoulou 2018), et malgré des progrès significatifs dans le traitement du cancer, le cancer reste une maladie difficile à prendre en charge (C.H. Ruhlmann, et al., 2015).

L’immunoédition du cancer a illustré l’interaction entre le système immunitaire et les cellules cancéreuses (J.S. O’Donnell et al. 2019 et A.J. Smith et al., 2016). Ce processus est connu sous le nom d’immunité adaptative, en particulier les lymphocytes T, engagés dans l’exclusion des cellules cancéreuses dans des situations physiologiques et se compose de trois phases : élimination, équilibre et échappement, respectivement (A.J. Smith et al., 2016 et G.P. Dunn, et al., 2002). Contrairement à la théorie de la surveillance immunitaire, l’étape d’élimination fait référence à la destruction des cellules tumorales en développement par les mécanismes de la réponse immunitaire naturelle et adaptative (A.N. Miliotou, L.C. Papadopoulou 2018 et J.B. Swann, M.J. Smyth, 2007). Au fur et à mesure que la tumeur se développe, elle induit des mécanismes angiogéniques ainsi qu’une inflammation, conduisant à des recrues de cellules immunitaires, notamment des cellules dendritiques, des macrophages, des cellules T γδ, NKT et NK, et à la production de cytokines telles que l’IFN-γ, ce qui conduit finalement à la mort des cellules cancéreuses.

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Un nombre limité de cellules tumorales restent en phase d’élimination, créant une phase d’équilibre dynamique associée à la réponse immunitaire et à la croissance tumorale. La pression sélective exercée par le système immunitaire sur les cellules tumorales n’est pas suffisante pour les éteindre complètement. Par conséquent, en raison de la perte des points de contrôle appropriés des dommages à l’ADN, de leur prolifération rapide et des stratégies pratiques pour échapper au système immunitaire, des cellules malignes se développent. L’équilibre peut persister jusqu’à la manifestation clinique de la tumeur. À la suite des altérations épigénétiques et génétiques de la cellule cancéreuse, les tumeurs développent une résistance à la détection immunitaire, leur permettant de devenir cliniquement reconnaissables.

Une inhibition supplémentaire de la surveillance immunitaire se produira également en formant un microenvironnement tumoral, inhibant la capacité du système immunitaire à effectuer une modification immunitaire. La compréhension de toutes les activités qui guident le rejet immunologique des tumeurs est d’une importance clé dans les parties améliorées du système immunitaire afin de faciliter la défense naturelle contre les tumeurs. La fonction de l’immunothérapie dans la réponse immunitaire est de rendre les cellules cancéreuses “visibles” pour le système immunitaire, d’établir un contrôle tumoral à médiation immunitaire et de diriger la cytolyse des cellules tumorales.

L’immunothérapie est une stratégie thérapeutique qui cible directement le système immunitaire plutôt que les cellules tumorales et, en activant les défenses du patient, elle peut stopper et détruire les cellules tumorales. Ces dernières années, plusieurs techniques ont été employées pour combattre le cancer, telles que les vaccins antitumorales, les anticorps monoclonaux (mAbs), les blocages des points de contrôle immunitaires, les anticorps bispécifiques, les tueurs induits par les cytokines (CIK), les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) et les systèmes immunitaires modifiés. cellules qui expriment le récepteur antigénique chimérique (CAR).

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Les cellules du système immunitaire telles que les cellules T, les cellules NK, les cellules NKT, ainsi que les macrophages, sont modifiées pour exprimer des récepteurs antigéniques chimériques (CAR) afin de mieux reconnaître et éliminer les cellules cancéreuses. Dans cet article, nous nous concentrons sur la cellule CAR-T, mais il convient de noter que l’utilisation de la cellule CAR-NK par rapport à la cellule CAR-T présente des avantages tels qu’une toxicité plus faible, la capacité innée de la cellule NK à tuer la tumeur. cellulaire de manière dépendante du CAR et un risque moindre d’alloréactivité. Malgré ces avantages, la thérapie cellulaire CAR-T est encore beaucoup plus fréquente et les recherches sur cette immunothérapie fonctionnelle sont considérablement plus nombreuses.

Les CAR ont été découverts à l’origine en 1987 et se sont avérés très utiles dans le traitement du cancer. Les lymphocytes T sont prélevés chez le patient pendant le traitement par les cellules CAR-T et modifiés pour fournir une efficacité et une puissance améliorées dans le ciblage des cellules tumorales. Les récepteurs des lymphocytes T modifiés, connus sous le nom de CAR, sont composés de trois parties : un fragment variable extracellulaire à chaîne unique (scFv), qui est redressé contre un antigène reconnaissable, un domaine transmembranaire et le domaine d’activation intracytoplasmique.

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé la thérapie cellulaire anti-CD19 CAR-T pour les tumeurs malignes à cellules B en 2017 en raison de son succès remarquable. Cependant, il existe des limites majeures à l’immunothérapie cellulaire CAR-T qui doivent être abordées, notamment l’échappement antigénique, la toxicité liée aux cellules CAR-T, l’hétérogénéité antigénique, le trafic de cellules CAR-T et l’infiltration tumorale, une faible stabilité, un microenvironnement immunosuppresseur et inefficacité dans les tumeurs malignes associées aux lymphocytes B. De nombreuses approches ont été proposées pour augmenter l’efficacité anti-tumorale, élargir l’efficacité clinique et réduire les toxicités, notamment en combinant la thérapie cellulaire CAR-T avec d’autres approches thérapeutiques. Cette revue vise à donner un aperçu de la thérapie cellulaire CAR T et à aborder ses limites dans l’avancement de la thérapie anticancéreuse. Nous soulignons également les thérapies combinées avec la thérapie cellulaire CAR-T.

2. Structure cellulaire CAR-T

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CAR comprend trois composants principaux : un domaine extracellulaire, un domaine transmembranaire et un domaine intracellulaire. Le domaine extracellulaire est constitué d’un peptide signal, d’une région de reconnaissance de l’antigène associé à la tumeur (TAA) et d’un espaceur. Une caractéristique du domaine extracellulaire est la région du fragment variable à chaîne unique (scFv), qui est similaire à la partie variable des chaînes lourdes (VH) et légères (VL) de la région d’un anticorps fusionné via un lieur flexible. L’espaceur est nécessaire pour connecter la région de reconnaissance de l’antigène à la partie transmembranaire, qui est une hélice alpha dans la membrane cellulaire qui relie le domaine de liaison à l’antigène extracellulaire au domaine cytoplasmique intracellulaire.

Le domaine intracellulaire du CAR est son extrémité fonctionnelle, qui consiste généralement en des domaines d’activation et de co-stimulation. Les ITAM (motifs d’activation basés sur la tyrosine des immunorécepteurs) sont le composant de domaine intracellulaire le plus abondant trouvé dans le domaine cytoplasmique de CD3. En particulier, lorsqu’un domaine de reconnaissance d’antigène interagit avec un antigène, un signal d’activation est envoyé à la cellule T. De plus, une activité efficace des lymphocytes T nécessite une signalisation de co-stimulation.

Les cellules CAR T ont été classées en cinquième génération distincte en fonction de la forme du domaine intracellulaire (Fig. 1). Généralement, la majorité des efforts en ingénierie CAR a été dirigée sur la compréhension des effets de la co-stimulation CAR afin d’optimiser le domaine intracellulaire des structures CAR.

Figure 1. La figure illustre la structure de base de cinq générations de cellules CAR-T et leurs cibles communes sur les cellules tumorales. La structure centrale d’un CAR, affichant les principaux composants du domaine extracellulaire, du domaine transmembranaire et du domaine intracellulaire (endodomaine). La première génération de CAR ne contient que le CD3ζ, mais la deuxième génération comprend des domaines de signalisation costimulation supplémentaires (CD28 ou 4–1BB). Les CAR de troisième génération ont été générés en combinant plusieurs domaines de co-stimulation, tels que CD28–41BB ou CD28-OX40, pour améliorer la puissance des cellules CAR-T. La quatrième génération, également appelée cellule T redirigée pour la destruction universelle médiée par les cytokines ou TRUCK, a été générée par une modification génétique supplémentaire, y compris des transgènes supplémentaires pour les cytokines de sécrétion de cytokines (par exemple, IL-2, IL-5, IL-12) ou d’autres ligands co-stimulateurs, à la base des constructions de seconde génération. Les cellules CAR-T de cinquième génération contiennent un domaine intracellulaire supplémentaire par rapport à leurs prédécesseurs. Les CAR comprennent des domaines intracellulaires tronqués de récepteurs de cytokines (par exemple, un fragment de chaîne IL-2R) avec un motif pour lier des facteurs de transcription tels que STAT-3/5.

2.1. Première génération

La version initiale des CAR a été conçue avec uniquement la chaîne CD3 de la chaîne du récepteur CD3 TCR ou Fc (FcR), liée à un scFv externe pour donner un signal d’activation des lymphocytes T. De plus, la simple communication avec ces zones est insuffisante pour produire des réponses efficaces des lymphocytes T ou une production persistante de cytokines. En conséquence, cette génération de CAR a été supprimée en raison d’un manque de capacité de signalisation suffisante, de durabilité et d’efficacité antitumorale in vivo.

2.2. Deuxième génération

Au début des années 2000, avec la compréhension de l’importance de la co-stimulation pour une thérapie cellulaire CAR-T durable, les CAR de deuxième génération avec un domaine co-stimulateur tel que CD28 ou 4–1BB (CD137) en série avec le CD3ζ intracellulaire domaine ont été générés. La présence de ces domaines de signalisation intracellulaire améliore la persistance des lymphocytes T, la sécrétion de cytokines, l’efficacité antitumorale dans les modèles précliniques, et il a été confirmé qu’ils induisent une forte efficacité antitumorale chez les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B et non hodgkinien. lymphome dans les essais cliniques.

2.3. Troisième génération

Les CAR de troisième génération ont été générés en combinant plusieurs domaines de co-stimulation, tels que CD28-41BB ou CD28-OX40, pour améliorer la puissance des cellules CAR-T avec une production de cytokines plus importante, une capacité antitumorale et une augmentation de la prolifération des cellules T. De plus, il a été rapporté que certaines études précliniques sur les CAR de troisième génération améliorent l’efficacité, la prolifération et la production de cytokines en clinique par rapport aux CAR de deuxième génération. Cependant, il existe des preuves contradictoires quant à savoir si les cellules CAR T de deuxième ou de troisième génération génèrent des réponses plus fortes chez les patients.

2.4. Quatrième génération

Une quatrième génération (également connue sous le nom de TRUCK), une sorte d’immunothérapie à base de lymphocytes T, a été créée en utilisant des modifications génétiques plus récentes, plus transgéniques, comprenant des transgènes pour la libération de cytokines et d’autres ligands co-stimulateurs. En conséquence, les cytokines immunostimulatrices telles que l’IL-2 améliorent la résistance des cellules CAR-T au microenvironnement tumoral immunosuppresseur, ainsi que leur fonction et leur croissance. De plus, ces cytokines activent et recrutent le système immunitaire inné à l’emplacement de la tumeur.

2.5. Cinquième génération

Les cellules CAR-T de cinquième génération contiennent un domaine intracellulaire supplémentaire par rapport à leurs prédécesseurs. Les CAR comprennent des domaines intracellulaires tronqués de récepteurs de cytokines (par exemple, un fragment de chaîne IL-2R) avec un motif pour lier des facteurs de transcription tels que STAT-3/5. Ainsi, le signal sécrété pousse non seulement les cellules CAR-T à rester actives et à générer des cellules T mémoire, mais il réactive et stimule également le système immunitaire.

3. Thérapie cellulaire CAR-T

Ce traitement consiste à modifier génétiquement les cellules T autologues pour exprimer la reconstruction du récepteur CAR pour les antigènes spécifiques de la tumeur. Les CAR sont des protéines de fusion comprenant le composant de reconnaissance d’antigène d’un anticorps monoclonal avec les domaines de signalisation intracellulaires d’un ou plusieurs récepteurs de cellules T. Généralement, la thérapie cellulaire CAR-T peut prendre plusieurs semaines. La leucaphérèse est utilisée pour séparer les lymphocytes T autologues du sang, qui sont ensuite génétiquement manipulés ex vivo par des méthodes de transfection virales et non virales (Fig. 2). Les cellules CAR-T sont multipliées en laboratoire après avoir été générées pour produire un grand nombre de cellules CAR-T pour ce traitement. Le patient reçoit une courte chimiothérapie lymphodéplétive, qui crée un milieu immunologique favorable pour les cellules CAR-T transplantées. Enfin, les cellules CAR-T sont réinjectées dans la circulation du patient. Ils peuvent aider à capturer un antigène particulier sur les cellules tumorales et à les détruire une fois qu’ils commencent à se lier aux cellules cancéreuses. Ces cellules tuent les cellules cibles par cytotoxicité, prolifération cellulaire généralisée et production accrue de cytokines, d’interleukines et de facteurs de croissance.

Figure 2. Les cellules T autologues sont extraites du sang et génétiquement modifiées par leucaphérèse. Ils sont génétiquement manipulés par des méthodes de transfection virales et non virales. Après avoir été générées, les cellules CAR-T sont multipliées en laboratoire pour générer un grand nombre de cellules CAR-T. Une courte chimiothérapie lymphodéplétive est administrée au patient, ce qui génère un environnement immunologique favorable pour les cellules CAR-T greffées. Enfin, les cellules CAR-T sont injectées dans le sang du patient.

4. Limites de la thérapie des cellules CAR-T et les défis auxquels il est confronté dans la tumeur solide

La perfusion de cellules CAR-T n’est pas entièrement sûre et cette stratégie a des limites importantes qui doivent être traitées. Malgré tous les efforts qui ont été faits à ce jour, les résultats de la thérapie cellulaire de la tumeur solide n’étaient pas satisfaisants par rapport aux tumeurs hématologiques, car le taux de mortalité n’a pas diminué de manière significative, et la plupart des effets thérapeutiques étaient temporaires, ces cas sont dus aux défis auxquels la thérapie par cellule CAR-T est confrontée dans les tumeurs solides. L’évasion de l’antigène, la toxicité liée aux cellules CAR-T, l’hétérogénéité de l’antigène, le trafic de cellules CAR-T et l’infiltration tumorale, la mauvaise stabilité, le microenvironnement immunosuppresseur et l’inefficacité dans les tumeurs malignes associées aux cellules B sont parmi les limites que nous en discuterons plusieurs dans Cette section (Fig. 3).

La figure 3. illustre les limites de la thérapie des cellules CAR-T et les défis auxquels il est confronté dans la tumeur solide. Les limites comprennent l’évasion de l’antigène, la toxicité des cellules CAR-T, l’hétérogénéité de l’antigène, le trafic de cellules CAR-T et l’infiltration tumorale, la mauvaise stabilité, le microenvironnement immunosuppresseur et l’inefficacité dans les tumeurs malignes associées aux cellules B.

4.1. Évasion de l’antigène

L’évasion et la régulation négative de l’antigène sont devenues des préoccupations critiques pour la viabilité à long terme de la thérapie des cellules CAR-T. Bien que les cellules CAR-T, qui ciblent un seul antigène, puissent fournir des taux de réponse substantiels au début, les cellules cancéreuses chez un nombre considérable de patients qui ont subi une thérapie CAR-T ont montré une perte partielle ou complète de l’expression de l’antigène cible. Lorsque suffisamment d’antigène spécifique à la tumeur est présenté sur les cellules cancéreuses, les cellules CAR-T deviennent activées et détruisent les cellules cancéreuses. Les cellules tumorales peuvent échapper à la mort en produisant des antigènes qui n’ont pas les épitopes extracellulaires reconnus par les cellules CAR-T. Les patients atteints de myélome multiple (MM) qui ont reçu un traitement CAR-T qui ciblait l’antigène de maturation des cellules B (BCMA) avait moins ou pas d’antigène de maturation des cellules B (BCM).

De plus, les tumeurs solides présentent des schémas similaires de résistance à l’évasion de l’antigène. Le ciblage de plusieurs antigènes devient une technique populaire pour réduire le taux de récidive chez les patients cancéreux traités aux cellules CAR-T. Des constructions à double voiture ou des voitures en tandem sont utilisées, et des constructions à une seule voiture contenant deux SCFV sont utilisées pour cibler simultanément plusieurs antigènes tumoraux.

4.2. Toxicités des cellules CAR-T

Malgré les réalisations énormes de la thérapie des cellules CAR-T, plusieurs limitations doivent être mises en évidence, y compris la survenue de toxicités attendues et inattendues, par exemple le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices (ICANS), qui est un syndrome neuropsychiatrique, et le syndrome de libération des cytokines (CRS).

4.3. Hétérogénéité de l’antigène

La première étape pour une thérapie cellulaire réussie consiste à sélectionner un antigène cible approprié, mais parce que les cellules tumorales ont une hétérogénéité antigénique élevée, la reconnaissance de la cellule cible par les cellules T est altérée. De plus, l’expression de TAAS est réduite par les cellules tumorales après la thérapie par cellules CAR-T. La production de cellules CAR-T qui expriment deux ou plusieurs voitures spécifiques à leur surface qui peuvent reconnaître plus d’un TAA, ou en utilisant des cellules CAR-T ciblant les cellules souches cancéreuses, peuvent être des méthodes appropriées pour surmonter ce défi.

4.4. Trafic des cellules CAR-T en tumeurs solides

Même si les défis de l’hétérogénéité de l’antigène sont résolus dans des tumeurs solides, l’infiltration de ces cellules dans le site tumoral est nécessaire pour provoquer une réponse efficace. Malheureusement, dans les tumeurs solides, en raison de l’expression insuffisante des molécules d’adhésion dans les cellules endothéliales et les cellules CAR-T, l’inadéquation de l’expression des chimiokines au niveau du site tumoral et des récepteurs de chimiokine à la surface des cellules CAR-T, et la présence de tumeurs denses Les fibroblastes associés, l’infiltration des cellules T sont difficiles, et ce défi réduit les risques de thérapie de cellules CAR-T réussie. Ce défi peut être surmonté en produisant des cellules CAR-T exprimant les récepteurs de chimiokines appariés, l’injection intratumorale de cellules CAR-T et la production de cellules T qui produisent des enzymes dégradant la matrice extracellulaire.

4.5. Microenvironnement tumoral immunosuppresseur (TME)

Si les défis associés à l’infiltration des cellules CAR-T dans le microenvironnement tumoral sont résolus, cette cellule sera exposée à un microenvironnement immunosuppresseur après être entré dans le site tumoral. Il existe plusieurs facteurs impliqués dans la création de cet environnement immunosuppresseur, qui se transforme en quatre groupes: (1) des facteurs solubles immunosuppresseurs tels que la prostaglandine E2, l’adénosine et les cytokines inhibiteurs telles que le TGF-β, l’IL10 et l’IL-4, (2) l’immunosuppresseur Des cellules telles que les Treg, les macrophages M2, les cellules suppresseurs dérivées de myéloïdes et les neutrophiles N2, (3) l’expression de molécules inhibiteurs à la surface des cellules CAR-T, telles que PD-1, CTLA-4, LAG3 et Tim3 et (4) Profils métaboliques immunosuppresseurs dus à l’hypoxie, à la famine nutritive et à la présence de l’indoléamine 2,3-dioxygénase.

5. Thérapie combinée des cellules CAR-T

Les cellules CAR-T doivent surmonter de nombreux obstacles afin de produire des réponses maximales et soutenues chez les patients atteints de tumeurs malignes solides. Par conséquent, à l’exception des ajustements des cellules CAR-T, de nombreuses études ont prêté attention à la thérapie combinée afin d’augmenter l’utilité des cellules CAR-T dans le traitement des tumeurs solides.

5.1. Combinaison avec des virus oncolytiques

Les virus oncolytiques (OVS) sont des agents anti-tumoraux qui sont lytiques et immunogènes, infectant sélectivement et tuant les cellules tumorales. La virothérapie oncolytique a suscité un intérêt accru pour le traitement du cancer après l’approbation de la FDA du talimogène laherparepvec (T-Vec). Le T-VEC est le seul virus oncolytique approuvé par la FDA américaine produits à partir du virus de l’herpès simplex de type 1 (HSV-1) pour les métastases cutanées, sous-cutanées et nodales non respectables chez les patients atteints de mélanome.

Dans l’ensemble, les virus oncolytiques exercent leur impact antitumoral à travers deux mécanismes distincts: la lyse directe des cellules cancéreuses infectées (oncolyse) et le développement de l’immunité adaptative antitumorale. De plus, les virus oncolytiques peuvent être génétiquement modifiés pour exprimer de nombreux transgènes dans le microenvironnement tumoral, améliorant les activités effectrices des cellules T spécifiques de la tumeur. En conséquence, les virus oncolytiques ont le potentiel de synergie avec une variété de méthodes d’immunothérapie combinatoire. Les virus oncolytiques ont une capacité exceptionnelle à synergie avec les cellules CAR-T, les aidant à surmonter des tumeurs malignes solides.

Pour commencer, les virus émettent des signaux de danger qui peuvent activer l’immunité anti-tumorale et l’immunosuppression inverse, favorisant le trafic des cellules CAR-T et l’invasion tumorale. Deuxièmement, le processus oncolytique produit des TAA, qui peuvent déclencher une réponse immunitaire adaptative, réduisant ainsi une évasion immunitaire tumorale par la perte d’antigène. Troisièmement, la combinaison des cellules OVS et CAR-T peut améliorer les activités effectrices des cellules T pour la suppression de la tumeur et la prolongation de la vie. De plus, la flexibilité d’ingénierie des virus oncolytiques et des cellules CAR-T permet aux combinaisons les plus appropriées de nombreux transgènes et de co-stimulation des cellules CAR-T des caractéristiques particulières de la tumeur ciblée et du microenvironnement tumoral. De nombreuses expériences précliniques ont été menées pour déterminer l’efficacité de différents virus oncolytiques armés par transgène en conjonction avec les cellules CAR-T. Les résultats de ces études mettent en lumière les propriétés anticancéreuses des cellules CAR-T lorsqu’elles sont combinées avec la livraison transgène des virus oncolytiques. Malgré les résultats précliniques encourageants, une seule étude clinique autorisée (NCT03740256) a examiné la combinaison du traitement CAR-T et OV pour les tumeurs malignes HER2 positives.

La traduction des résultats expérimentaux précliniques aux essais cliniques est souvent difficile en raison de l’utilisation de souris immunodéficientes NOD SCID gamma (NSG) comme modèles précliniques. Les résultats de ce système expérimental ne peuvent pas illustrer les interactions réelles entre les virus oncolytiques et les cellules CAR-T dans le système immunitaire humain. De plus, la prédiction de la sécurité de la combinaison de deux immunothérapies pro-inflammatoires puissantes est difficile. Bien que la valeur générale de TVEC soit largement acceptée, les virus oncolytiques armés conçus pour améliorer la fonction des cellules T pourraient augmenter la gravité des effets secondaires des cellules CAR-T. Par conséquent, il est essentiel d’établir des doses sûres de ces agents thérapeutiques en combinaison les uns avec les autres.

5.2. Combinaison avec la chimiothérapie et la radiothérapie

Il a été démontré que des agents chimiothérapeutiques tels que le cyclophosphamide, la doxorubicine, le fluorouracile, etc., peuvent améliorer l’efficacité de la thérapie par cellules CAR-T par divers mécanismes. L’un de ces mécanismes consiste à augmenter l’infiltration de ces cellules en tumeurs solides, éventuellement en augmentant la production de chimiokines au site tumoral qui correspondent aux récepteurs de chimiokines sur les cellules CAR-T. L’autre moyen est de sensibiliser les cellules tumorales au granzyme B, c’est-à-dire que le granzyme B libéré par les cellules CAR-T peut plus facilement entrer dans la couche des cellules tumorales. La délivrance des antigènes est augmentée par la chimiothérapie. Cela facilite également les cellules CAR-T de les identifier.

De nombreuses recherches ont prêté attention aux effets synergiques de la radiothérapie avec la thérapie des cellules CAR-T. Parce que la radiothérapie peut augmenter la libération d’antigènes ou même augmenter l’existence d’antigènes tumoraux par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH I) qui sont exprimées à la surface des cellules tumorales après la radiation. La radiothérapie peut également augmenter la libération de modèles moléculaires associés aux dommages (DUMP) au site tumoral, ce qui peut à son tour améliorer l’expression des chimiokines et faciliter l’infiltration des cellules CAR-T. D’un autre côté, après la libération de DIMP, les cellules immunitaires innées sont activées et peuvent jouer un rôle dans l’activation des cellules CAR-T.

5.3. Combinaison avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire

Comme mentionné précédemment, l’un des problèmes de thérapie par les lymphocytes TO dans les tumeurs solides est la présence d’un TME immunosuppresseur. Divers facteurs sont impliqués dans le développement de ce microenvironnement immunosuppresseur, y compris des molécules inhibiteurs telles que PD-1, CTLA-4, LAG-3, etc. D’une part, l’utilisation d’anticorps monoclonaux contre ces molécules (blocage du point de contrôle immunitaire) comme monoimmunothérapie a montré de forts effets anti-tumoraux et a été approuvé par la FDA. D’un autre côté, des rapports récents ont montré que la combinaison de ces ICB avec des cellules CAR-T peut augmenter considérablement l’efficacité de la thérapie par des cellules CAR-T. Ces anticorps peuvent empêcher l’épuisement des cellules CAR-T et maintenir leurs fonctions effectrices. Dans des investigations récentes, les cellules de NEW CAR T ont également été conçues pour produire ces anticorps sur le site tumoral (NCT01454596, NCT03030001, NCT02873390, NCT03179007, NCT02862028, NCT03182803, ClinicalTrails.Gov).

6. Conclusions

Les cellules CAR-T sont des cellules autoréplicatives qui ont fait des progrès significatifs dans le traitement des tumeurs malignes. L’avancement du traitement des cellules CAR T est un exemple de traduction de la recherche fondamentale en pratique clinique. Ces dernières années, les nouvelles générations de cellules CAR-T ont suscité beaucoup d’engouement dans le domaine du traitement du cancer. Bien que le traitement par CAR T-cell semble avoir le potentiel de remplacer à terme la majorité des greffes, il n’est désormais approuvé que pour traiter les patients qui ne réagissent pas aux greffes ou qui présentent une récidive post-greffe. Généralement, l’utilité des cellules CAR-T pour le traitement du cancer dépend de la capacité de la cellule à être fabriquée efficacement et administrée en toute sécurité. Malgré le succès récent de nombreuses études cliniques, le traitement par les cellules CAR-T a entraîné une morbidité et des décès importants dus à des toxicités associées. Le syndrome de libération de cytokines et la neurotoxicité sont les principales raisons de l’utilisation limitée par la clinique du traitement cellulaire CAR-T. Avec une meilleure connaissance du mécanisme de la toxicité, des progrès substantiels dans le contrôle de la toxicité de la thérapie cellulaire CAR-T peuvent être réalisés. Alors que le traitement CAR a montré une efficacité significative dans les hémopathies malignes, son objectif principal est d’étudier son potentiel dans les tumeurs non hématologiques.

Il semble que de nouvelles méthodes d’immunothérapie seront nécessaires pour surmonter les nombreux obstacles auxquels le traitement des cellules CAR-T est confronté dans les tumeurs solides. La chimiothérapie, la radiothérapie, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et les virus oncolytiques sont des médicaments anti-tumoraux qui ont le potentiel de fonctionner en conjonction avec la thérapie cellulaire CAR-T dans le traitement des tumeurs solides. Néanmoins, avec une telle variété de virus oncolytiques disponibles, il ne semble pas simple de déterminer lesquels sont appropriés pour une utilisation en conjonction avec le traitement CAR. Généralement, les taux de réussite des CAR varient selon le type de cancer. Cependant, ce type d’immunothérapie est encore très nouveau, il reste donc beaucoup à apprendre sur son efficacité.

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Référence : Biomedicine & PharmacotherapyVolume 146, February 2022, 112512. DOI : 10.1016/j.biopha.2021.112512

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