Des embryons de souris cultivés sans ovule ni sperme

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La recette de la vie de mammifère est simple : prenez un ovule, ajoutez du sperme et attendez. Mais deux nouveaux articles démontrent qu’il existe un autre moyen. Dans de bonnes conditions, les cellules souches peuvent se diviser et s’auto-organiser en un embryon. Dans des études publiées dans Cell et Nature ce mois-ci, deux groupes rapportent qu’ils ont cultivé des embryons synthétiques de souris pendant 8,5 jours, plus longtemps que jamais auparavant. Les embryons ont développé des organes distincts – un cœur battant, un tube intestinal et même des plis neuraux.

Figure : Embryons de souris naturels et synthétiques cultivés par le groupe de recherche de la biologiste du développement Magdalena Zernicka-Goetz. © Gianluca Amadei, Charlotte Handford.


Le processus est loin d’être parfait. Seule une infime partie des cellules développent ces caractéristiques, et celles qui le font n’imitent pas entièrement un embryon naturel. Mais le travail représente toujours une avancée majeure qui aidera les scientifiques à voir le développement des organes avec des détails sans précédent. “C’est très, très excitant”, déclare Jianping Fu, bioingénieur à l’Université du Michigan à Ann Arbor. “La prochaine étape importante dans ce domaine sera très probablement un embryon humain synthétique à base de cellules souches”, dit-il.

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Les deux équipes de recherche ont réussi l’exploit en utilisant des techniques similaires. Magdalena Zernicka-Goetz, biologiste du développement et des cellules souches dans des laboratoires de l’Université de Cambridge, au Royaume-Uni, et du California Institute of Technology de Pasadena, travaille sur ce problème depuis une décennie. Nous avons commencé avec uniquement des cellules souches embryonnaires”, dit-elle. “Ils peuvent imiter les premières étapes du développement, mais nous ne pouvions pas aller plus loin”. Puis, il y a quelques années, son équipe a découvert que, lorsqu’ils ajoutaient des cellules souches qui donnent naissance au placenta et au sac vitellin, leurs embryons se développaient davantage. L’année dernière, ils ont démontré qu’ils pouvaient utiliser cette technique pour cultiver des embryons jusqu’au jour 7. Dans leur dernier article, publié aujourd’hui dans Nature, l’équipe de Zernicka-Goetz décrit comment ils ont fait pousser des embryons pendant encore 1,5 jour.

Embryons en verre

L’équipe de Zernicka-Goetz a utilisé une technique développée par Jacob Hanna, biologiste des cellules souches à l’Institut Weizmann des sciences à Rehovot, en Israël, qui travaille également sur ce problème depuis des années. L’année dernière, l’équipe d’Hanna a rapporté qu’elle avait développé un dispositif pour cultiver des embryons naturels de souris pendant une durée sans précédent en dehors de l’utérus. Cet incubateur, qui a maintenu les embryons du jour 5 au jour 11, reprend des aspects d’une technologie précédente – dans laquelle les embryons résident dans des flacons en verre qui tournent sur un système semblable à une grande roue – et ajoute une ventilation. Le système de ventilation contrôle la pression et le mélange d’oxygène et de dioxyde de carbone entrant dans les flacons.

Après la publication de l’article d’Hanna, son équipe a partagé une partie de leur incubateur avec d’autres biologistes du développement et des cellules souches. “Le cerveau de cette machine, nous l’avons partagé avec tous ceux qui l’ont demandé”, dit-il, y compris Zernicka-Goetz et ses collègues, qui l’ont légèrement modifié pour leurs expériences. Dans un article publié dans Cell le 1er août, l’équipe d’Hanna décrit comment elle a utilisé le système pour faire pousser des embryons pendant 8,5 jours. La gestation complète chez la souris dure environ 20 jours.

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Cette période est suffisamment longue pour que les régions du cerveau se développent, que le cœur commence à battre et que les tubes neural et intestinal se forment. Ces embryons synthétiques ressemblent beaucoup aux embryons naturels qui se forment lorsque le sperme de souris rencontre l’ovule, mais ils “n’étaient pas identiques à 100%”, dit Hanna. “Vous pouvez voir certains défauts et certains changements dans la taille des organes”.

Chaque équipe a développé ses embryons en combinant trois types de cellules, et l’équipe de Hanna a également réussi à créer les trois types à partir de cellules souches embryonnaires naïves. “Cela offre un moyen de simplifier le processus”, déclare Hanna. “Vous pouvez tout commencer à partir d’une seule population”. L’équipe de Zernicka-Goetz a rapporté une réalisation similaire dans une préimpression publiée sur bioRxiv (Dans leur article dans Nature, les chercheurs se sont appuyés sur des cellules précurseurs placentaires d’une lignée cellulaire pour créer les embryons).

Le développement du cerveau

L’équipe de Zernicka-Goetz a également mené une expérience dans laquelle ils ont éliminé un gène appelé Pax6, qui joue un rôle clé dans le développement du cerveau. Lorsqu’ils ont éliminé ce gène, les têtes de souris ne se sont pas développées correctement, imitant ce qui se passe dans les embryons naturels dépourvus de ce gène. Le résultat démontre “que le système est réellement fonctionnel”, dit Zernicka-Goetz. “Ces deux articles se renforcent mutuellement”, déclare Martin Pera, biologiste des cellules souches au Jackson Laboratory Center for Precision Genetics à Bar Harbor, Maine. “Deux groupes très compétents peuvent vraiment produire des résultats assez similaires indépendamment”.

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Pour les chercheurs, ces modèles synthétiques présentent de nombreux avantages par rapport aux embryons naturels créés à partir d’ovules et de sperme. Parce qu’ils poussent en dehors de l’utérus, ils sont beaucoup plus faciles à observer. Ils sont également plus faciles à manipuler à l’aide d’outils d’édition du génome. “Nous pouvons perturber, nous pouvons manipuler, nous pouvons assommer tous les gènes de souris ou d’humains possibles”, déclare Fu. Cela pourrait les rendre utiles pour découvrir le rôle de différents gènes dans les malformations congénitales ou les troubles du développement. Zernicka-Goetz envisage d’utiliser ce modèle pour comprendre pourquoi certaines grossesses échouent.

Hanna espère utiliser la technique pour développer des embryons humains synthétiques qui peuvent être une source d’organes et de tissus pour les personnes qui en ont besoin.

 

Embryons synthétiques de souris cultivés dans des flacons par le groupe de recherche du biologiste des cellules souches Jacob Hanna. © S. Tarazi et al. Cell.

Qu’en est-il des humains?

Traduire ce travail chez l’homme ne sera pas facile. Les chercheurs ont persuadé les cellules souches humaines de devenir des blastocystes (une boule de cellules creuse et à division rapide) et même d’imiter certains aspects de la gastrulation (lorsque l’embryon précoce s’organise en couches distinctes composées de différents types de cellules). Mais atteindre le stade de la formation d’organes dans les cellules humaines, qui se produit environ un mois après la fécondation, présente un défi technique important. Pourtant, Ali Brivanlou, biologiste du développement à l’Université Rockefeller de New York, est optimiste. “Le terrain n’est pas trop loin”.

Et plus ces embryons sont avancés, plus les préoccupations éthiques sont importantes. Une question clé est de savoir si ces structures synthétiques doivent être considérées comme des embryons. La Société internationale pour la recherche sur les cellules souches (International Society for Stem Cell Research), basée à Skokie, dans l’Illinois, a longtemps déconseillé de cultiver des embryons humains au-delà du 14e jour (équivalent au 6e jour chez une souris) – à peu près au moment où la “série primitive” apparaît, la structure qui marque le début de gastrulation. En 2021, la société a supprimé la limite et publié des directives indiquant que de telles recherches doivent avoir une justification scientifique convaincante et doivent utiliser le nombre minimum d’embryons nécessaires pour atteindre l’objectif scientifique.

Pourtant, Pera voit la nécessité d’une conversation continue sur l’éthique de ces modèles. Les chercheurs travaillent sur des modèles d’embryons humains depuis des années sans trop d’opposition. Mais il s’inquiète d’un retour de bâton alors que les chercheurs commencent à développer des modèles d’embryons humains qui commencent à développer des organes. “La réaction à cela pourrait mettre en péril tout ce domaine de recherche”, dit-il. “Il est important que les gens sachent ce qui est proposé et que cela soit fait avec une sorte de consensus éthique”, ajoute Pera. “Il faut y aller prudemment”.

Journal de référence : Nature, doi : 10.1038/d41586-022-02334-2

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