Vibrio choleræ vole de grandes étendues d’ADN intact d’autres bactéries pour devenir plus efficace

La compétence naturelle pour la transformation est un mode primaire de transfert horizontal de gènes. Les bactéries compétentes sont capables d'absorber l'ADN libre de leur environnement et d'échanger cet ADN contre des morceaux de leur propre génome lorsqu'elles sont suffisamment homologues. Cependant, la prévalence de l'ADN non dégradé avec une capacité de codage suffisante n'est pas bien comprise. Une étude antérieure avait déjà montré que les Vibrio cholerae naturellement compétents utilisent leur système de sécrétion de type VI (T6SS) pour acquérir activement l'ADN de voisins non apparentés. Dans la présente nouvelle étude, les chercheurs de l'EPFL ont exploré les conditions de l'ADN libéré par la mort médiée par le T6SS par rapport à la lyse cellulaire passive et l'étendue des transferts qui se produisent en raison de ces conditions. Les nouvelles données soutiennent l'idée que le mode de vie environnemental de V. cholerae favorise l'échange de matériel génétique avec une capacité de codage suffisante pour accélérer considérablement l'évolution bactérienne.

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L’agent causal du choléra, Vibrio choleræ, est responsable de sept pandémies majeures depuis 1817, dont l’une est toujours en cours. En raison de sa capacité à se propager rapidement dans l’eau contaminée, le choléra représente un grave risque pour la santé mondiale, affectant entre 1 et 4 millions de personnes et causant 21 000 à 143 000 décès par an, en particulier dans les pays pauvres ou sous-développés (WHO, 2019).

Compétence chez Vibrio choleræ

En Biologie, la compétence est la capacité d’une cellule à prélever une molécule d’ADN libre dans son environnement par le phénomène de transformation. On distingue la compétence naturelle de certaines bactéries (se produisant dans la nature), à la compétence artificielle acquise après traitement en laboratoire. L’induction de compétence chez Vibrio choleræ est étroitement réglementée (récemment revue par Metzger et Blokesch, 2016). Lors de la croissance sur les exosquelettes (mués) riches en chitine du zooplancton (Pruzzo et al., 2008), le polysaccharide le plus abondant dans l’environnement aquatique et donc une importante source de carbone pour les bactéries chitinolytiques (Gooday, 1990), le modèle d’expression de Vibrio choleræ est altéré (Meibom et al., 2004) pour le rendre naturellement compétent pour la transformation génétique (Meibom et al., 2005). Initialement, lorsque les produits de dégradation de la chitine sont détectés par Vibrio choleræ, il produit la protéine régulatrice TfoX (Li and Roseman, 2004 ; Meibom et al., 2004 ; Meibom et al., 2005 ; Yamamoto et al., 2011 ; Dalia et al. 2014,  ; Yamamoto et al., 2014).

Cet activateur de compétence régule positivement l’expression de la principale machinerie d’absorption d’ADN dans la cellule (Matthey et Blokesch, 2016), fournissant un lien direct entre la croissance sur la chitine et l’activation de la compétence. Outre TfoX, la compétence naturelle et la transformation dépendent également du régulateur principal du quorum sensing, HapR, de deux manières : i) HapR agit comme un répresseur du dns, qui code une nucléase extracellulaire qui inhibe la transformation (Blokesch et Schoolnik, 2008); et ii) HapR avec TfoX co-active le facteur de transcription QstR, qui réprime davantage le dns et active plusieurs gènes d’absorption d’ADN (Lo Scrudato et Blokesch, 2013Jaskólska et al., 2018).

Alors que le complexe d’absorption d’ADN induit par la chitine de Vibrio choleræ est capable d’absorber l’ADN de l’environnement (Seitz and Blokesch, 2013 ; Seitz and Blokesch, 2014  ; Seitz et al., 2014 ; Ellison et al., 2018 ; Adams et al., 2019), l’ADN environnemental est souvent fortement dégradé et donc de petite taille (Nielsen et al., 2007 ; Overballe-Petersen et al., 2013). De plus, on pense que l’ADN libre provient de bactéries mortes et donc moins aptes, ce qui rend la partie codante de ce matériel génétique défavorable aux bactéries naturellement compétentes (Redfield, 1988).

La question de recherche

En 2015, des chercheurs de l’EPFL dirigés par Melanie Blokesch ont publié un article fondateur dans Science montrant que Vibrio choleræ utilise une lance à ressort pour poignarder littéralement les bactéries voisines et voler leur ADN. Ils ont identifié le mécanisme de la lance comme étant le “Système de sécrétion de type VI” ou T6SS, un système d’injection contractile également utilisé pour la compétition interbactérienne par de nombreuses autres bactéries (Veening et Blokesch, 2017) et qui transporte les protéines effectrices toxiques dans les proies (Ho et al., 2014 ; Cianfanelli et al., 2016 ; Galán et Waksman, 2018 ; Taylor et al., 2018). Vibrio choleræ utilise son T6SS pour concurrencer d’autres bactéries dans son environnement aquatique et acquérir un nouveau matériel génétique, que l’agent pathogène absorbe et échange contre certaines parties de son propre génome. En réponse aux pressions environnementales, ce mode de “transfert horizontal de gènes” ((HGT) est un mouvement direct de l’ADN d’un organisme à un autre et conduit à une évolution rapide et à l’émergence de nouveaux sérogroupes à potentiel pandémique.

Un mode majeur de HGT est la compétence naturelle pour la transformation dans laquelle les bactéries sont capables d’absorber l’ADN libre de leur environnement en utilisant leur complexe d’absorption d’ADN induit par la compétence (Chen et Dubnau, 2004 ; Johnston et al., 2014 ; Matthey et Blokesch, 2016). Lorsqu’une homologie suffisante est présente entre l’ADN entrant et le génome bactérien, le matériel génétique absorbé peut être intégré dans le génome via une double recombinaison homologue aux dépens de la région d’ADN initiale. Tandis que l’expérience de Griffith en 1928 a prouvé sans ambiguïté que la transformation contribue à l’évolution et à l’émergence d’agents pathogènes, la prévalence générale de l’ADN non dégradé avec une capacité de codage suffisante a été remise en question (Nielsen et al., 2007 ; Overballe-Petersen et al. 2013 ; Croucher et al., 2016), interrogeant si ce mode de HGT pourrait être responsable des changements majeurs provoquant l’émergence de souches pandémiques.

Curieusement, le T6SS de la pandémie de Vibrio choleræ est extrêmement co-régulé avec sa machinerie d’absorption d’ADN de manière dépendante de TfoX, HapR et QstR lorsque la bactérie se développe sur la chitine (Borgeaud et al., 2015 ; Watve et al., 2015 ; Metzger et al., 2016 ; Jaskólska et al., 2018), ce qui augmente les chances de la bactérie compétente d’absorber l’ADN fraîchement libéré par rapport à l’ADN “inapte” flottant librement. Notamment, ce couplage de compétence et de sécrétion de type VI est également conservé dans plusieurs vibrions non cholériques (Metzger et al., 2019).

L’étude et ses résultats

Des études antérieures avaient noté des événements de transformation chez d’autres bactéries Gram-négatives naturellement compétentes telles que Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori et Neisseria meningitidis (Mell et al., 2014; Bubendorfer et al., 2016 ; Alfsnes et al., 2018). Ces anciennes études reposaient cependant sur la supplémentation de grandes quantités d’ADN purifié (avec jusqu’à 50 équivalents de génome donneur par cellule ; Bubendorfer et al., 2016) au plus fort du programme de compétence de l’organisme (Mell et al., 2014). Une telle approche ne récapitule pas le début naturel de la compétence ni ne divulgue le sort de l’ADN qui est libéré par les cellules mourantes.

D’autres études antérieures ont tenté d’établir la quantité d’ADN que les bactéries compétentes peuvent absorber et intégrer dans leur génome en les nourrissant de grandes quantités d’ADN purifié. Cependant, cela ne reflète pas les conditions naturelles dans lesquelles les bactéries vivent et opèrent, car de longues étendues d’ADN libre sont rares dans l’environnement.  En effet, le vol d’ADN médié par le T6SS de Vibrio choleræ permet à la bactérie d’acquérir de longs fragments d’ADN fraîchement libérés, et ce comportement bactérien est étroitement lié aux surfaces chitineuses (par exemple les coquillages) sur lesquelles la bactérie vit habituellement dans les océans et les estuaires.

Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont déterminé l’étendue de l’ADN dérivé de proie absorbé et intégré dans le chromosome.  Pour dépasser les limites des études précédentes et imiter les paramètres naturels, les chercheurs ont déterminé la fréquence et l’étendue des échanges d’ADN dans des conditions de co-culture chitine-dépendante de deux souches non apparentées (“non clonales”) de Vibrio choleræ. Cela leur a permis de déterminer la fréquence et l’étendue des échanges d’ADN entre les deux souches, dans des conditions plus naturelles. Ils ont trouvé que la fréquence de transfert d’ADN est significativement améliorée chez les souches T6SS-positives par rapport aux souches T6SS-négatives et que de grandes régions génomiques sont transférées de la proie tuée à la bactérie acceptrice compétente. La nouvelle étude du groupe de Blokesch a découvert l’étendue de l’ADN que Vibrio choleræ peut voler en une seule attaque : plus de 150 000 paires de bases d’acide nucléique, soit environ 150 gènes en une seule fois (la bactérie du choléra porte environ 4 000 gènes au total). Les chercheurs ont calculé ce nombre en séquençant le génome entier de près de 400 souches de Vibrio choleræ avant et après avoir volé l’ADN de leurs bactéries voisines.

L’étude, dirigée par la doctorante Noémie Matthey, a révélé que les souches de Vibrio choleræ qui portent un système T6SS fonctionnel et inductible par la chitine sont beaucoup plus efficaces pour transférer l’ADN que les bactéries qui ne le font pas. La bactérie prédatrice a acquis de grandes régions génomiques de sa proie tuée – jusqu’aux 150 000 paires de bases mentionnées ci-dessus. Les auteurs ont conclu que le “mode de vie” environnemental de Vibrio choleræ permet l’échange de matériel génétique avec une capacité de codage suffisante pour accélérer considérablement l’évolution de la bactérie. “Cette découverte est très pertinente dans le contexte de l’évolution bactérienne”, déclare Blokesch. “Cela suggère que les bactéries environnementales pourraient partager un pool génétique commun, ce qui pourrait rendre leurs génomes très flexibles et les microbes sujets à une adaptation rapide”.

Voir la publication

Noémie Matthey, Sandrine Stutzmann, Candice Stoudmann, Nicolas Guex, Christian Iseli, Melanie Blokesch. Neighbor predation linked to natural competence fosters the transfer of large genomic regions in Vibrio cholerae. eLife 2019;8:e48212. DOI: 10.7554/eLife.48212

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