Un complexe enzymatique capable d’inhiber le vieillissement cellulaire a été découvert

Des chercheurs de l’Université de Montréal et de l’Université McGill ont découvert un nouveau complexe enzymatique qui reprogramme le métabolisme et permet de maîtriser la «sénescence cellulaire», un état atteint lorsque les cellules vieillissantes cessent de se diviser. Ce travail fournit des informations importantes sur la façon dont les cellules tumorales peuvent initier la prolifération et contourner la sénescence. De manière critique, ce groupe spécialisé d'enzymes fournit une cible thérapeutique potentielle pour le traitement du cancer humain.

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Le recâblage métabolique et l’équilibre redox jouent un rôle central dans le cancer. La sénescence cellulaire est une barrière à la tumorigenèse contournée dans les cellules cancéreuses par des mécanismes mal compris. Dans leur étude publiée aujourd’hui dans la revue Molecular Cell, Gerardo Ferbeyre et ses collaborateurs montrent que ce complexe enzymatique, nommé HTC (pour hydride transfer complex), peut inhiber le vieillissement cellulaire. «L’HTC protège les cellules de l’hypoxie, un manque d’oxygène qui entraîne normalement leur mort», dit l’auteur principal de l’étude, Gerardo Ferbeyre, professeur de biochimie à l’UdeM et chercheur au Centre de recherche du CHUM.

L’étude et ses résultats

La plupart des principaux cycles métaboliques ont été mis au jour il y a plus de 50 ans, mais l’HTC demeurait inconnu des chercheurs. «Nous l’avons découvert en effectuant une analyse métabolomique de pointe, c’est-à-dire en étudiant des processus chimiques du métabolisme cellulaire», indique l’un des coauteurs de l’étude, Ivan Topisirovic, chercheur et professeur de médecine à l’Université McGill. Dans une nouvelle étude, des chercheurs rapportent que le complexe multi-enzymatique HTC (pour hydride transfer complex) reprogramme le métabolisme du NAD en transférant des équivalents réducteurs du NADH au NADP+.

Selon les résultats des chercheurs, ce complexe est assemblé par la malate déshydrogénase 1, l’enzyme malique 1 et la pyruvate carboxylase cytosolique. La HTC se trouve dans des corps à phases séparées dans le cytosol des cellules cancéreuses ou hypoxiques et peut être assemblée in vitro avec des protéines recombinantes.  HTC est réprimé dans les cellules sénescentes mais induit par l’inactivation de p53. Les enzymes HTC sont fortement exprimées dans les modèles murins et humains de cancer de la prostate, et leur inactivation déclenche la sénescence. L’expression exogène de HTC est suffisante pour contourner la sénescence, sauver les cellules des inhibiteurs du complexe I et coopérer avec le RAS oncogène pour transformer les cellules primaires. Au total, les chercheurs ont découverts la preuve que ce complexe multi-enzymatique reprogramme le métabolisme et surmonte la sénescence cellulaire.

«Fait important, l’HTC peut être détourné par certaines cellules cancéreuses qui alors améliorent leur métabolisme, résistent à un environnement hypoxique et prolifèrent», explique le professeur-chercheur, qui a fait cette découverte avec Sebastian Igelmann, doctorant dans son laboratoire et premier auteur de l’étude. L’HTC se compose de trois enzymes : la pyruvate carboxylase, la malate déshydrogénase 1 et l’enzyme malique 1. Toutes les trois étaient fortement exprimées dans des échantillons provenant d’un modèle de souris atteint du cancer de la prostate – créé par les collaborateurs de l’équipe québécoise à l’Université de médecine vétérinaire de Vienne – et dans des échantillons de tissus de patients atteints du cancer de la prostate. Les enzymes HTC sont fortement exprimées dans les modèles de cancer de la prostate murin et humain, et leur inactivation déclenche la sénescence.

La portée de l’étude

La sénescence cellulaire est le processus par lequel les cellules vieillissent et cessent définitivement de se diviser mais ne meurent pas. Bien que le processus de sénescence crée une barrière à la formation de tumeurs, il peut toujours être surmonté par les cellules cancéreuses.  «Le plus intéressant est que l’inhibition de ces enzymes a stoppé la croissance des cellules cancéreuses de la prostate. Cela sous-entend que l’HTC pourrait être une cible privilégiée pour mettre au point de nouvelles thérapies contre une multitude de cancers, dont le cancer prostatique», précise Gerardo Ferbeyre. Les scientifiques ont pu assembler le complexe enzymatique à partir de protéines purifiées et ont obtenu des données biophysiques sur sa composition. La prochaine étape consistera à produire une structure détaillée et de haute résolution du complexe enzymatique afin de concevoir des médicaments capables de moduler ses fonctions.

Voir la publication

Sebastian Igelmann, Frédéric Lessard, Oro Uchenunu, Jacob Bouchard, Ana Fernandez-Ruiz, Marie-Camille Rowelland et al. “A hydride transfer complex reprograms NAD metabolism and bypasses senescence”. Molecular Cell, Volume 81, ISSUE 18, P3848-3865.e19, September 16, 2021.

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