Une équipe découvre comment les protéines «chaperons» gèrent les molécules surproduites

Les scientifiques ont découvert comment des protéines spéciales dans le sang empêchent notre système immunitaire de nuire à nos propres cellules avec des molécules surproduites. La recherche, publiée dans Nature Communications, donne un aperçu de la façon dont notre corps contrôle le système immunitaire. Les chercheurs ont constaté que sMAC est un complexe hétérogène dans lequel le domaine MACPF formant des pores de C9 est pris dans un état de transition. Ils fournissent également une base moléculaire sur la façon dont C7 peut activer C5b pour propager l'assemblage MAC. Enfin, ils ont découvert que la clustérine peut relier les protéines MAC par des interactions électrostatiques et obstruer la face polymérisante de C9. Prises ensemble, ces données fournissent un cadre structurel pour comprendre la formation des pores et les détails moléculaires d'un mécanisme de contrôle du complément. Cela pourrait également montrer comment des protéines chaperons spéciales peuvent empêcher l'accumulation d'autres molécules nocives, telles que celles associées à la maladie d'Alzheimer.

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Le complexe d’attaque membranaire du complément (MAC) est un pore immunitaire qui tue directement les agents pathogènes et provoque des maladies humaines s’il n’est pas contrôlé. L’une des premières lignes de défense contre les bactéries Gram-négatives, le MAC est une arme puissante du système immunitaire inné qui peut rompre les bicouches lipidiques de n’importe quelle composition. Par conséquent, le MAC est hautement régulé sur les cellules humaines pour prévenir les dommages. Une protéine inhibitrice bloque l’assemblage du MAC et la formation de pores qui se produisent directement sur la membrane plasmique des cellules humaines. Cependant, en l’absence de protéines plasmatiques inhibitrices, les complexes du complément qui ne se sont pas assemblés sur les membranes cibles peuvent lyser les globules rouges. Lorsqu’ils sont libérés par des agents pathogènes opsonisés par le complément, ces complexes peuvent également se déposer sur les macrophages voisins et initier une cascade de réponses inflammatoires causant des dommages aux spectateurs. Par conséquent, comprendre comment le MAC est contrôlé est essentiel pour notre capacité à régler l’activité d’un puissant effecteur immunitaire inné et à prévenir les maladies humaines.

Le MAC soluble (sMAC) est un complexe d’activation immunitaire formé à partir de précurseurs d’assemblage de MAC libérés dans le plasma et récupérés par des chaperons sanguins. Alors que chez les individus en bonne santé, le sMAC existe en quantités infimes, ces niveaux sont considérablement élevés lors d’une réponse immunitaire, fournissant un biomarqueur pour les maladies infectieuses et auto-immunes, les greffes et les traumatismes. sMAC, également connu sous le nom de sC5b9, est composé des protéines du complément C5b, C6, C7, C8 et C9 ainsi que des protéines régulatrices extracellulaires, la clustérine et la vitronectine . Dérivé des précurseurs MAC, sMAC est un système modèle pour comprendre les transitions structurelles qui sous-tendent l’assemblage MAC. Dans sMAC et MAC, les protéines du complément s’associent par l’intermédiaire de leur domaine de perforine complexe d’attaque membranaire formant des pores (MACPF). Les structures de MAC et de C9 soluble montrent que les protéines du complément subissent des réarrangements conformationnels substantiels pour permettre la formation de pores. Bien que ces études aient contribué à notre compréhension du pore final, on sait peu de choses sur la façon dont les régulateurs piègent les états de transition et éliminent les sous-produits d’activation.

La clustérine (également appelée apolipoprotéine J) est un chaperon qui protège largement contre l’agrégation pathogène des protéines. Régulée à la hausse en réponse au stress cellulaire, la clusterine reconnaît une variété de cibles cellulaires et de trafics de marchandises pour élimination. Au sein du sMAC, la clustérine se lie aux complexes du complément oligomère en phase fluide générés lors d’une réponse immunitaire se lie aux complexes du complément oligomère en phase fluide générés lors d’une réponse immunitaire et inhibe la polymérisation de C9. Le chaperon s’associe également directement aux fibrilles amyloïdes-bêta formées à partir du peptide Aβ polymérisé et empêche l’agrégation des peptides. En effet, la mutation du gène qui code pour la clusterine humaine, CLU, est l’un des plus grands facteurs de risque génétiques de la maladie d’Alzheimer tardive. Bien que les rôles de la clustérine dans le contrôle de la qualité des protéines et les voies de clairance soient bien établis, le mécanisme moléculaire par lequel la clustérine reconnaît et transporte la cargaison pour la dégradation reste incertain.

L’étude, ses résultats et sa portée

Les scientifiques savaient que des protéines chaperons spéciales – appelées clusterine et vitronectine – aidaient à empêcher ces MAC de provoquer des attaques indésirables, mais ne savaient pas comment. Aujourd’hui, l’équipe de l’Imperial et des institutions néerlandaises ont réussi à capturer et à étudier avec des détails sans précédent les molécules précurseurs MAC liées aux protéines chaperons, révélant comment les chaperons empêchent les MAC de devenir pleinement fonctionnels.

En effet, pour comprendre comment les chaperons en phase fluide piègent et éliminent les intermédiaires d’assemblage MAC, une recherche dirigée par des scientifiques de l’Imperial College London, a combiné la cryomicroscopie électronique (cryoEM) et la spectrométrie de masse réticulée (XL-MS) pour résoudre la structure du sMAC.  L’équipe a étudié les complexes d’attaque membranaire (MAC) – des composants de notre système immunitaire qui perforent de minuscules trous dans la membrane des bactéries envahissantes. Si suffisamment de trous sont percés, les bactéries éclateront et mourront.  Le système immunitaire crée donc des charges de MAC lorsqu’un envahisseur est détecté, mais tous n’atteignent pas leurs cibles, ce qui signifie que beaucoup se retrouvent dans la circulation sanguine, où ils pourraient potentiellement endommager les propres cellules du corps.

Le chercheur principal, le Dr Doryen Bubeck, du département des sciences de la vie de l’Imperial, a déclaré : “Lorsqu’un agent pathogène est détecté, notre système immunitaire se met en marche pour faire des MAC et tous n’atteignent pas leurs cibles bactériennes. Ici, nous avons découvert comment les chaperons dans le sang capturent les molécules indésirables et les empêchent d’endommager les cellules humaines”. “Voir comment ces protéines arrêtent MAC fournit les premiers indices sur la façon dont cette branche du système immunitaire peut être contrôlée et nous montre comment ces chaperons pourraient capturer d’autres protéines nocives dans le sang”, a-t-il confié.

À partir de leur enquête détaillée, l’équipe a montré que la clustérine se fixe à une version précurseur des MAC qui est dissoute dans la circulation sanguine. Cela empêche ensuite le MAC de créer davantage de composants dont il a besoin pour assembler complètement et mener à bien son attaque de perforation. C’est cette prévention de l’accumulation d’autres matériaux qui, selon les chercheurs, pourrait fournir des informations intéressantes sur d’autres accumulations de matériaux. Par exemple, les fibres bêta-amyloïdes, si on les laisse s’accumuler, peuvent conduire aux plaques qui caractérisent la maladie d’Alzheimer. La première auteure, Anaïs Menny, également du département des sciences de la vie de l’Impériale, a déclaré : “Si la clusterine utilise la même méthode pour reconnaître et empêcher l’accumulation de bêta-amyloïde que pour les MAC, nous pourrions alors obtenir des informations vraiment intéressantes sur la façon dont les premiers des précurseurs de la maladie d’Alzheimer apparaissent”.

En somme, la recherche, publiée dans Nature Communications, donne un aperçu de la façon dont notre corps contrôle le système immunitaire. Les chercheurs ont constaté que sMAC est un complexe hétérogène dans lequel le domaine MACPF formant des pores de C9 est pris dans un état de transition. Ils fournissent également une base moléculaire sur la façon dont C7 peut activer C5b pour propager l’assemblage MAC. Enfin, ils ont découvert que la clustérine peut relier les protéines MAC par des interactions électrostatiques et obstruer la face polymérisante de C9. Prises ensemble, ces données fournissent un cadre structurel pour comprendre la formation des pores et les détails moléculaires d’un mécanisme de contrôle du complément. Cela pourrait également montrer comment des protéines chaperons spéciales peuvent empêcher l’accumulation d’autres molécules nocives, telles que celles associées à la maladie d’Alzheimer.

Voir la publication

Menny, A., Lukassen, M.V., Couves, E.C. et al. Structural basis of soluble membrane attack complex packaging for clearance. Nat Commun 12, 6086 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-26366-w

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